Семаглутид (ГЛП-1) 5 мг

▎ ГЛП-1 структура

▎ ГЛП-1 истраживање

Која је позадина истраживања ГЛП-1?

ГЛП-1 је аналог хуманог глукагону сличан пептиду-1 (ГЛП-1), који припада класи лекова агониста ГЛП-1 рецептора. ГЛП-1 је хормон који се природно појављује у цревним ћелијама након јела, који подстиче лучење инсулина и инхибира лучење глукагона да би регулисао ниво глукозе у крви. Развој ГЛП-1 је настао из дубинских истраживања физиолошких функција ГЛП-1. ГЛП-1 има кратак полуживот у телу, око 1-2 минута, пошто се лако разграђује ензимима дипептидил пептидазе-4 (ДПП-4) у телу. Да би превазишли ово ограничење, научници су модификовали структуру ГЛП-1, уводећи специфичне аминокиселинске супституције и додајући заштитне групе како би побољшали његову отпорност на ДПП-4 ензиме, чиме су продужили његово трајање деловања у телу ^[1] . У структури ГЛП-1, аланин на позицији 8 је замењен α-аминоизобутерном киселином (Аиб), која не само да побољшава стабилност лека већ и повећава снагу његовог везивања са ГЛП-1 рецепторима ^[2] . Јединствени бочни ланац масних киселина је додат на Ц-терминус ГЛП-1, који је повезан са остатком лизина преко γ-глутамина, додатно продужавајући полувреме лека и омогућавајући му да се убризгава једном недељно или узима орално једном дневно ^[1] . ГЛП-1 је првобитно развијен на основу истраживања и модификације природног ГЛП-1, са циљем да се обезбеди ефикаснији третман за пацијенте са дијабетесом типа 2 ^{[1, 2]} . Кроз ове структурне оптимизације, ГЛП-1 не само да задржава физиолошку активност ГЛП-1, већ и значајно побољшава његове фармакокинетичке особине, постајући дугоделујући агонист ГЛП-1 рецептора од важне клиничке вредности. Развој ГЛП-1 је значајно достигнуће, које доноси нове могућности лечења пацијената са дијабетесом типа 2. Оптимизујући структуру природног ГЛП-1, он превазилази ограничење његовог кратког полуживота и побољшава стабилност лека и трајање деловања.

Који је механизам деловања ГЛП-1?

ГЛП-1 је агонист рецептора глукагону сличан пептид-1 (ГЛП-1) дугог дејства, а његов механизам деловања се углавном постиже кроз следеће аспекте:

Регулација глукозе у крви:

ГЛП-1 је нови агонист ГЛП-1 рецептора (ГЛП-1РА). Његов примарни механизам је обуздавање жудње за храном инхибицијом апетита, смањењем склоности према храни са високим садржајем масти и модулацијом хипоталамуса центра за храњење како би се смањио унос хране. Такође повећава ситост, одлаже пражњење желуца и смањује покретљивост гастроинтестиналног тракта, чиме се постиже губитак тежине. Ово смањење телесне тежине повећава осетљивост на инсулин и помаже у регулисању нивоа глукозе у крви ^[3] . ГЛП-1 индукује губитак тежине код глодара преко дистрибуираних неуронских путева. Студије показују да делује на мождано стабло, септално језгро и хипоталамус, али не прелази крвно-мождану баријеру. Уместо тога, он ступа у интеракцију са мозгом кроз циркумвентрикуларне органе и вентрикуларно-проксималне области. ГЛП-1 активира ц-Фос у десет региона мозга, укључујући директно циљане области задњег мозга и секундарне регионе као што је латерално парабрахијално језгро без директне интеракције ГЛП-1Р. Аутоматске анализе сугеришу да активација укључује неуроне латералног парабрахијалног језгра који контролишу прекид оброка, чиме се регулише ниво глукозе у крви ^[4] .

Гастроинтестинална регулација:

ГЛП-1 делује на ГЛП-1 рецепторе у цревима, користећи пут вагусног нерва за модулацију гастроинтестиналног мотилитета. Он потискује антралне контракције, појачава напетост пилоричног сфинктера и продужава задржавање хране у желуцу, одлажући улазак у дуоденал и спречавајући скокове глукозе у крви након оброка, што доводи до стабилнијих нивоа ^[5] . Поред тога, ГЛП-1 утиче на централне ГЛП-1 рецепторе, посебно у хипоталамичним лучним и паравентрикуларним једрима. Он инхибира факторе који стимулишу апетит као што су неуропептид И (НПИ) и протеин повезан са агоути (АгРП), док активира проопиомеланокортин (ПОМЦ) неуроне да појача лучење алфа-меланоцит-стимулирајућег хормона (α-МСХ) ^[5] . Ове акције изазивају ситост, смањују глад и смањују унос хране, помажући у контроли тежине и индиректно побољшавајући контролу глукозе у крви.

Кардиоваскуларна заштита:

ГЛП-1 промовише ослобађање азотног оксида (НО) и других вазодилататора из васкуларних ендотелних ћелија, побољшавајући вазодилатацију и проток крви. Такође инхибира упалу и оксидативни стрес, смањујући оштећење ендотела и ризик од атеросклерозе. Обуздавањем апетита и уноса хране, помаже у губитку тежине, побољшава липидни дијабетес, снижава триглицериде и холестерол липопротеина ниске густине (ЛДЛ-Ц) и подиже холестерол липопротеина високе густине (ХДЛ-Ц). Штавише, може имати користи од крвног притиска модулацијом хемодинамике бубрега и неуроендокриних функција, смањењем ризика од хипертензије и смањењем фактора ризика од кардиоваскуларних болести ^[6] .

ГЛП-1 и транскрипциона регулација конверзије ВАТ у БАТ и активације БАТ.

Извор: ПубМед ^[13]

Кључни експерименти и истраживања

У погледу пројектовања и оптимизације хемијске структуре, током пројектовања ГЛП-1, усвојена је метода реверзибилног везивања за албумин како би се продужило трајање деловања лека. Одређивањем оптималне комбинације масних киселина и линкера, капацитет везивања за албумин је максимизиран уз одржавање ефикасности на ГЛП-1 рецептор (ГЛП-1Р) (Кнудсен ЛБ, 2019).

У погледу примене лека, ГЛП-1 има супериорне ефекте губитка тежине. ГЛП-1 је агонист рецептора пептида-1 налик глукагону (ГЛП-1 РА) са дугим полуживотом елиминације, омогућавајући недељно субкутано убризгавање. Његов ефекат губитка тежине је изузетан. Код пацијената са дијабетесом типа 2 (Т2ДМ), недељна поткожна ињекција ГЛП-1 делује ефикасније за губитак тежине од других недељних ГЛП-1РА. У испитивању за утврђивање дозе фазе ИИ за гојазне пацијенте без Т2ДМ, супкутана ињекција ГЛП-1 једном дневно била је ефикаснија за губитак тежине од плацеба и 3,0 мг лираглутида једном дневно. Губитак тежине изазван ГЛП-1 у овој студији премашио је стандард за лекове против гојазности који су поставили Европска агенција за лекове (ЕМА) и Америчка администрација за храну и лекове (ФДА), без безбедносних проблема, што указује да поткожна ињекција ГЛП-1 једном дневно има потенцијал да буде будући лек за мршављење ^[7] .

ГЛП-1 може побољшати срчану функцију и користи се за лечење кардиоваскуларних болести. Објављени су резултати испитивања СТЕП-ХФпЕФ, у коме је висока доза антидијабетичког глукагону сличног пептида 1 агониста ГЛП-1 значајно побољшала симптоме срчане инсуфицијенције са очуваном ејекционом фракцијом (ХФпЕФ) и смањеним нивоом Н-терминалног про-Б-типа натриуретичког пептида (НТ-проБНП). Студија је тестирала ефекат акутног третмана ГЛП-1 на изоловане људске трабекуле десне преткомора и открила да је ГЛП-1 повећао напетост људских атријалних трабекула за више од три пута у зависности од дозе, без повећања склоности ка аритмијама. Овај ефекат је највероватније последица повећаног уноса Ца2+ у саркоплазматски ретикулум. Лечење високим дозама ГЛП-1 код пацијената са срчаном инсуфицијенцијом може побољшати атријалну функцију и тиме ублажити симптоме ^[8] .

ГЛП-1 се проучава за лечење неалкохолног стеатохепатитиса (НАСХ). Његов рационални дизајн је дао велики допринос побољшању контроле глукозе у крви, тежине, крвног притиска, липида, функције β-ћелија и кардиоваскуларног система код пацијената са дијабетесом типа 2. Штавише, развој оралне формулације ГЛП-1 може понудити додатне користи пацијентима у погледу усклађености са лечењем ^[9] .

Разлике у ефектима губитка тежине ГЛП-1 међу популацијама

Ефекти губитка тежине код одраслих са постојећом кардиоваскуларном болешћу, прекомерном тежином или гојазношћу без дијабетеса: 

У испитивању СЕЛЕЦТ кардиоваскуларних исхода, ГЛП-1 је смањио главне нежељене кардиоваскуларне догађаје (МАЦЕ) за 20% код 17.604 одрасле особе са постојећим кардиоваскуларним обољењем, прекомерном тежином или гојазношћу и без дијабетеса ^[10] . У овој унапред одређеној анализи, истраживачи су испитивали ефекте ГЛП-1 на тежину, антропометријске резултате, безбедност и подношљивост према основном индексу телесне масе (БМИ). Пацијенти који су примали ГЛП-1 имали су трајни губитак тежине током 65 недеља, који је трајао до 4 године. У 208. седмици, ГЛП-1 је довео до значајно веће просјечне редукције тежине (-10,2%), обима струка (-7,7 цм) и односа струка и висине (-6,9%) у поређењу са плацебом (-1,5%, -1,3 цм и -1,0%, респективно; сва поређења су била статистички значајна код мушкараца, губитак тежине код жена. Цлин. типови тела и региони ГЛП-1 је био повезан са мање озбиљних нежељених догађаја За сваку категорију БМИ (<30, 30 до <35, 35 до <40 и ≥40 кг/м⊃2;), ГЛП-1 је имао ниже стопе озбиљних нежељених догађаја (догађаји на 100 особа-година: 443,17, 43,47). у односу на 50,48, 49,66, 52,73 и 60,85 за плацебо).

Ефекти губитка тежине код гојазних или гојазних особа без дијабетеса:  

Систематски преглед је проценио ефикасност и безбедност ГЛП-1 код гојазних или гојазних особа без дијабетеса ^[11] . Овај преглед је синтетизовао резултате вишеструких клиничких испитивања, наглашавајући утицај ГЛП-1 на губитак тежине, метаболичке параметре и опште здравствене резултате. Налази су показали да је ГЛП-1 повезан са значајним губитком тежине и побољшањима здравствених метрика повезаних са гојазношћу, што сугерише његов потенцијал као драгоцену опцију лечења за гојазне пацијенте. 

Ефекти губитка тежине код пацијената без дијабетеса (докази из више РЦТ-ова): 

Четири рандомизована контролисана испитивања (РЦТ) која су укључивала пацијенте са основном тежином од 96–105 кг процењивала су недељно 2,4 мг субкутане ГЛП-1 плус интервенције у начину живота (саветовање, исхрана, физичка активност) за губитак тежине ^[12] . Један РЦТ код пацијената без дијабетеса (Н = 1,961) пријавио је средњи губитак тежине од 15% (15 кг) наспрам 2% (3 кг) са плацебом након 68 недеља (статистички значајно). Проценат пацијената који су постигли губитак тежине ≥5% био је 86% према 32% (број потребан за лечење [ННТ] = 2), а губитак тежине ≥10% био је 69% наспрам 12% (ННТ = 2). Губитак тежине је на платоу око 60 недеља. Гастроинтестинални нежељени догађаји (АЕ) су се јавили у 74% наспрам 48% (број потребан за наношење штете [ННХ] = 3). Прекид због нежељених ефеката био је 7% наспрам 3% (ННХ = 25). Слични резултати су примећени у другом РЦТ са интензивном интервенцијом у начину живота (Н = 611): ГЛП-1 је изазвао губитак тежине од 16% (17 кг) наспрам 6% (6 кг). У РЦТ истраживања дозе код пацијената без дијабетеса (Н = 1.210), недељно 2,4 мг ГЛП-1, 1,0 мг ГЛП-1 или плацеба дали су просечни губитак тежине од 10%, 7% и 3% после 68 недеља. Пропорције које су постигле губитак тежине ≥5% биле су 69% (2,4 мг), 57% (1,0 мг) и 29% (плацебо). За 2,4 мг наспрам 1,0 мг, ННТ = 9. Профили АЕ су били слични у свим дозама. У РЦТ за одржавање телесне тежине (Н = 803), учесници без дијабетеса су примали 2,4 мг ГЛП-1 недељно током 20 недеља, а затим су рандомизовани да наставе са ГЛП-1 или пређу на плацебо. После 48 недеља, континуирани корисници ГЛП-1 изгубили су 8% у односу на кориснике плацеба који су добили 7%. 

Укратко, ГЛП-1 је агонист ГЛП-1 рецептора са вредношћу примене на више домена. У лечењу дијабетеса, он се везује за ГЛП-1 рецепторе како би промовисао секрецију инсулина и инхибирао ослобађање глукагона, ефикасно контролишући ниво глукозе у крви и пружајући значајну опцију лечења за пацијенте са дијабетесом типа 2. У области лечења гојазности, ГЛП-1 може значајно да смањи унос енергије кроз механизме као што су централна супресија апетита и одложено пражњење желуца, помажући гојазним пацијентима да изгубе тежину и побољшају свој метаболички статус. Поред тога, ГЛП-1 показује потенцијалне изгледе за примену у превенцији и лечењу кардиоваскуларних болести, а његово побољшање кардиоваскуларних фактора ризика нуди нови приступ смањењу инциденције кардиоваскуларних догађаја. Појава ГЛП-1 не само да обогаћује методе лечења сродних болести већ и доноси нову наду за побољшање квалитета живота и здравља пацијената.

Абоут Тхе Аутхор

Све горе поменуте материјале је истраживао, уређивао и састављао Цоцер Пептидес.

Аутор научног часописа

Хегнер П је истраживач на Универзитету у Регенсбургу. Његов рад обухвата хемију, кардиоваскуларни систем и кардиологију. У хемији истражује реакције везане за кардиоваскуларно здравље. У студијама кардиоваскуларног система, он испитује функције срца и крвних судова, тражећи терапеутске увиде. Његово кардиолошко истраживање се фокусира на превенцију, дијагнозу и лечење срчаних болести.

Хегнеров допринос је значајан. Његови хемијски увиди су подстакли развој нових кардиоваскуларних лекова. Његов рад на механизмима срца и крвних судова побољшао је разумевање кардиоваскуларних болести. Клинички, његово истраживање је побољшало управљање срчаним обољењима, подижући стандарде неге пацијената. Све у свему, Хегнеров мултидисциплинарни приступ обогаћује кардиоваскуларну медицину, нудећи наду за смањење оптерећења болести и боље исходе пацијената. Хегнер П је наведен у цитату [8].

▎ Релевантни цитати

[1] Мемон А, Техрим М, Кумари Б. ГЛП-1: нова зора за дијабетичаре[Ј]. Часопис Пакистанског медицинског удружења, 2023,73(3):721.ДОИ:10.47391/ЈПМА.7558.

[2] Ма Х, Хуанг В, Ванг Кс, ет ал. Структурни увид у активацију ГЛП-1Р од стране агониста малог молекула [Ј]. Целл Ресеарцх, 2020, 30(12):1140-1142.ДОИ:10.1038/с41422-020-0384-8.

[3] Ким ХС, Јунг Ц Х. Орални ГЛП-1, први прогутави агонист рецептора пептида-1 налик глукагону: Може ли то бити магични метак за дијабетес типа 2?[Ј]. Међународни часопис за молекуларне науке, 2021,22(18).ДОИ:10.3390/ијмс22189936.

[4] Габери С, Салинас ЦГ, Паулсен СЈ, ет ал. ГЛП-1 смањује телесну тежину код глодара преко дистрибуираних неуронских путева[Ј]. Јци Инсигхт, 2020, 5(6).ДОИ:10.1172/јци.инсигхт.133429.

[5] Катсурада К, Иада Т. Неурални ефекти глукагону сличног пептида-1 из црева и мозга и његовог агониста рецептора [Ј]. Часопис за истраживање дијабетеса, 2016, 7:64-69.ДОИ:10.1111/јди.12464.

[6] Риан ДХ, Лингваи И, Цолхоун ХМ, ет ал. ГЛП-1 Ефекти на кардиоваскуларне исходе код људи са прекомерном тежином или гојазношћу (СЕЛЕЦТ) образложење и дизајн[Ј]. Америцан Хеарт Јоурнал, 2020, 229:61-69.ДОИ:10.1016/ј.ахј.2020.07.008.

[7] Цхристоу ГА, Катсики Н, Блунделл Ј, ет ал. ГЛП-1 као обећавајући лек против гојазности [Ј]. Прегледи гојазности, 2019, 20(6):805-815.ДОИ:10.1111/обр.12839.

[8] Хегнер П, Сеитз С, Сцхопка С, ет ал. ГЛП-1 побољшава контрактилну функцију у изолованом хуманом атријуму[Ј]. Еуропеан Хеарт Јоурнал, 2024,45.ДОИ:10.1093/еурхеартј/ехае666.3729.

[9] Кнудсен ЛБ, Лау Ј. Откриће и развој лираглутида и ГЛП-1[Ј]. Границе у ендокринологији, 2019,10.ДОИ:10.3389/фендо.2019.00155.

[10] Риан ДХ, Лингваи И, Деанфиелд Ј, ет ал. Дугорочни ефекти губитка тежине ГЛП-1 код гојазности без дијабетеса у СЕЛЕЦТ испитивању[Ј]. Медицина природе, 2024,30(7):2049-2057.ДОИ:10.1038/с41591-024-02996-7.

[11] Аланази М, Алсхахрани ЈА, Аљабери АС, ет ал. Ефекат ГЛП-1 код особа са гојазношћу или прекомерном тежином без дијабетеса[Ј]. Цуреус Јоурнал оф Медицал Сциенце, 2024,16(8).ДОИ:10.7759/цуреус.67889.

[12] Ојениран М, Дубе Б, Пејџ А, ет ал. ГЛП-1 за губитак тежине [Ј]. Цанадиан Фамили Пхисициан, 2021,67(11):842.ДОИ:10.46747/цфп.6711842.

[13] Папаконстантиноу И, Тсиоуфис К, Катси В. Спотлигхт он тхе Мецханисм оф Ацтион оф ГЛП-1[Ј]. Актуелна питања у молекуларној биологији, 2024,46(12):14514-14541.ДОИ:10.3390/цимб46120872.

СВИ ЧЛАНЦИ И ИНФОРМАЦИЈЕ О ПРОИЗВОДУ ДАНЕ НА ОВОМ ВЕБ САЈТУ СУ ИСКЉУЧИВО ЗА ДИСЕМИНАЦИЈУ ИНФОРМАЦИЈА И ЕДУКАТИВНЕ СВРХЕ.  

Производи који се налазе на овој веб страници намењени су искључиво за ин витро истраживања. Ин витро истраживања (латински: *у стаклу*, што значи у стакленом посуђу) се спроводе ван људског тела. Ови производи нису фармацеутски производи, нису одобрени од стране америчке Управе за храну и лекове (ФДА) и не смеју се користити за превенцију, лечење или лечење било ког медицинског стања, болести или болести. Законом је строго забрањено уношење ових производа у људско или животињско тело у било ком облику.