Semaglutid (GLP-1) 5 mg

▎ Estructura GLP-1

▎ Recerca GLP-1

Quins són els antecedents de recerca de GLP-1?

El GLP-1 és un anàleg del pèptid-1 semblant al glucagó humà (GLP-1), pertanyent a la classe de fàrmacs agonistes del receptor GLP-1. El GLP-1 és una hormona natural secretada per les cèl·lules intestinals després de menjar, que promou la secreció d'insulina i inhibeix la secreció de glucagó per regular els nivells de glucosa en sang. El desenvolupament del GLP-1 es va originar a partir d'una investigació en profunditat sobre les funcions fisiològiques del GLP-1. El GLP-1 té una vida mitjana curta al cos, uns 1-2 minuts, ja que es degrada fàcilment pels enzims dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) del cos. Per superar aquesta limitació, els científics van modificar l'estructura del GLP-1, introduint substitucions específiques d'aminoàcids i afegint grups protectors per millorar la seva resistència als enzims DPP-4, allargant així la seva durada d'acció al cos ^[1] . A l'estructura del GLP-1, l'alanina a la posició 8 es substitueix per l'àcid α-aminoisobutíric (Aib), que no només millora l'estabilitat del fàrmac sinó que també augmenta la seva força d'unió amb els receptors GLP-1 ^[2] . S'afegeix una cadena lateral d'àcids grassos única a l'extrem C-terminal de GLP-1, que està connectat a un residu de lisina mitjançant γ-glutamina, allargant encara més la vida mitjana del fàrmac i permetent-lo injectar una vegada a la setmana o prendre per via oral una vegada al dia ^[1] . El GLP-1 es va desenvolupar inicialment a partir de la investigació i la modificació del GLP-1 natural, amb l'objectiu de proporcionar un tractament més eficaç als pacients amb diabetis tipus 2 ^{[1, 2]} . Mitjançant aquestes optimitzacions estructurals, el GLP-1 no només conserva l'activitat fisiològica del GLP-1 sinó que també millora significativament les seves propietats farmacocinètiques, convertint-se en un agonista del receptor GLP-1 d'acció prolongada d'important valor clínic. El desenvolupament de GLP-1 és un assoliment important, que aporta noves opcions de tractament per als pacients amb diabetis tipus 2. En optimitzar l'estructura del GLP-1 natural, supera la limitació de la seva curta vida mitjana i millora l'estabilitat i la durada d'acció del fàrmac.

Quin és el mecanisme d'acció del GLP-1?

El GLP-1 és un agonista del receptor del pèptid-1 semblant al glucagó d'acció llarga (GLP-1), i el seu mecanisme d'acció s'aconsegueix principalment mitjançant els aspectes següents:

Regulació de la glucosa en sang:

GLP-1 és un nou agonista del receptor GLP-1 (GLP-1RA). El seu mecanisme principal és frenar els desitjos d'aliments inhibint la gana, reduint la preferència pels aliments rics en greixos i modulant el centre d'alimentació hipotalàmic per disminuir la ingesta d'aliments. També augmenta la sacietat, retarda el buidatge gàstric i redueix la motilitat gastrointestinal, aconseguint així la pèrdua de pes. Aquesta reducció de pes millora la sensibilitat a la insulina i ajuda a regular els nivells de glucosa en sang ^[3] . GLP-1 indueix la pèrdua de pes en rosegadors a través de vies neuronals distribuïdes. Els estudis mostren que actua sobre el tronc cerebral, el nucli septal i l'hipotàlem, però no travessa la barrera hematoencefàlica. En canvi, interactua amb el cervell mitjançant òrgans circumventriculars i àrees ventricular-proximals. El GLP-1 activa c-Fos en deu regions cerebrals, incloses les zones del cervell posterior directament dirigides i regions secundàries com el nucli parabraquial lateral sense interacció directa GLP-1R. Les anàlisis automàtiques suggereixen que l'activació implica les neurones del nucli parabraquial lateral que controlen la terminació dels àpats, regulant així la glucosa en sang ^[4] .

Regulació gastrointestinal:

El GLP-1 actua sobre els receptors GLP-1 de l'intestí, utilitzant la via del nervi vag per modular la motilitat gastrointestinal. Suprimeix les contraccions antrals, reforça la tensió de l'esfínter pilòric i perllonga la retenció d'aliments gàstrics, retardant l'entrada duodenal i evitant pics de glucosa en sang postprandials, donant lloc a nivells més estables ^[5] . A més, el GLP-1 afecta els receptors centrals de GLP-1, especialment en els nuclis arcuats hipotalàmics i paraventriculars. Inhibeix factors estimulants de la gana com el neuropèptid Y (NPY) i la proteïna relacionada amb l'agouti (AgRP), alhora que activa les neurones proopiomelanocortina (POMC) per augmentar la secreció de l'hormona estimulant dels melanòcits alfa (α-MSH) ^[5] . Aquestes accions indueixen la sacietat, redueixen la gana i disminueixen la ingesta d'aliments, ajuden a controlar el pes i milloren indirectament el control de la glucosa en sang.

Protecció cardiovascular:

El GLP-1 promou l'alliberament d'òxid nítric (NO) i altres vasodilatadors de les cèl·lules endotelials vasculars, millorant la vasodilatació i el flux sanguini. També inhibeix la inflamació i l'estrès oxidatiu, reduint el dany endotelial i el risc d'aterosclerosi. En frenar la gana i la ingesta d'aliments, ajuda a la pèrdua de pes, millora la diabetis lipídica, redueix els triglicèrids i el colesterol de lipoproteïnes de baixa densitat (LDL-C) i augmenta el colesterol de lipoproteïnes d'alta densitat (HDL-C). A més, pot beneficiar la pressió arterial modulant l'hemodinàmica renal i la funció neuroendocrina, reduint el risc d'hipertensió i reduint els factors de risc de malalties cardiovasculars ^[6] .

GLP-1 i regulació transcripcional de conversió de WAT a BAT i activació de BAT.

Font: PubMed ^[13]

Experiments i investigacions clau

Pel que fa al disseny i optimització de l'estructura química, durant el disseny de GLP-1, es va adoptar un mètode d'unió reversible a l'albúmina per allargar la durada d'acció del fàrmac. En determinar la combinació òptima d'àcids grassos i enllaços, es va maximitzar la capacitat d'unió a l'albúmina mantenint l'eficàcia sobre el receptor GLP-1 (GLP-1R) (Knudsen LB, 2019).

Pel que fa a l'aplicació de fàrmacs, el GLP-1 té efectes de pèrdua de pes superiors. GLP-1 és un agonista del receptor del pèptid-1 semblant al glucagó (GLP-1 RA) amb una llarga vida mitjana d'eliminació, que permet una injecció subcutània setmanal. El seu efecte de pèrdua de pes és notable. En pacients amb diabetis tipus 2 (DM2), la injecció subcutània setmanal de GLP-1 sembla més eficaç per a la pèrdua de pes que altres GLP-1RA setmanals. En un assaig de fase II de recerca de dosis per a pacients obesos sense DM2, la injecció subcutània de GLP-1 una vegada al dia va ser més eficaç per a la pèrdua de pes que el placebo i 3,0 mg de liraglutida una vegada al dia. La pèrdua de pes causada per GLP-1 en aquest estudi va superar l'estàndard de fàrmacs contra l'obesitat establert per l'Agència Europea de Medicaments (EMA) i la Food and Drug Administration (FDA) dels Estats Units, sense problemes de seguretat, cosa que indica que la injecció subcutània de GLP-1 una vegada al dia té el potencial de ser un futur medicament per a la pèrdua de pes ^[7] .

El GLP-1 pot millorar la funció cardíaca i s'utilitza per al tractament de malalties cardiovasculars. Es van anunciar els resultats de l'assaig STEP-HFpEF, en què l'agonista GLP-1 del pèptid 1 semblant al glucagó antidiabètic a dosis altes va millorar significativament els símptomes de la insuficiència cardíaca amb fracció d'ejecció conservada (HFpEF) i va reduir els nivells de pèptid natriurètic de tipus pro-B (NT-proBNP) N-terminal. L'estudi va provar l'efecte del tractament agut de GLP-1 en trabècules auriculars dretes humanes aïllades i va trobar que el GLP-1 augmentava la tensió de les trabècules auriculars humanes més de tres vegades de manera dependent de la dosi, sense augmentar la tendència a les arítmies. Aquest efecte és probablement degut a l'augment de la captació de Ca2+ del reticle sarcoplasmàtic. El tractament amb dosis altes de GLP-1 en pacients amb insuficiència cardíaca pot millorar la funció auricular i, per tant, alleujar els símptomes ^[8] .

El GLP-1 s'està estudiant per al tractament de l'esteatohepatitis no alcohòlica (NASH). El seu disseny racional ha fet grans contribucions a la millora del control de la glucosa en sang, el pes, la pressió arterial, els lípids, la funció de les cèl·lules β i el sistema cardiovascular en pacients amb diabetis tipus 2. A més, el desenvolupament d'una formulació oral de GLP-1 pot oferir beneficis addicionals als pacients pel que fa al compliment del tractament ^[9] .

Diferències en els efectes de la pèrdua de pes del GLP-1 entre les poblacions

Efectes de pèrdua de pes en adults amb malaltia cardiovascular existent, sobrepès o obesitat sense diabetis: 

En l'assaig de resultats cardiovasculars SELECT, el GLP-1 va reduir els esdeveniments cardiovasculars adversos importants (MACE) en un 20% en 17.604 adults amb malaltia cardiovascular existent, sobrepès o obesitat i sense diabetis ^[10] . En aquesta anàlisi prèviament especificada, els investigadors van examinar els efectes del GLP-1 sobre el pes, els resultats antropomètrics, la seguretat i la tolerabilitat segons l'índex de massa corporal (IMC) inicial. Els pacients que van rebre GLP-1 van experimentar una pèrdua de pes sostinguda durant 65 setmanes, que va persistir fins a 4 anys. A les 208 setmanes, el GLP-1 va provocar reduccions mitjanes significativament més grans de pes (-10,2%), circumferència de cintura (-7,7 cm) i relació cintura-alçada (-6,9%) en comparació amb el placebo (-1,5%, -1,3 cm i -1,0%, respectivament; totes les comparacions van ser estadísticament significatives entre les clíniques masculines i les pèrdues de pes femenines significatives. ètnies, tipus corporals i regions. El GLP-1 es va associar amb menys esdeveniments adversos greus per a cada categoria d'IMC (<30, 30 a <35, 35 a <40 i ≥40 kg/m²), el GLP-1 va tenir taxes d'esdeveniments adversos greus més baixes (esdeveniments per 100, 4, 3, 3, 3, 4, 3, 3, 3, 3, 3, 3, 3, 3, 3, 3, 3, 3, 3, 3, 3, 3, 3, 3, 3, 3, 3, 3, 3, 3, 3, 3, 3, 3, 3, 3, 3, 3, 3, 4, 3, 3, 3, 3, 3, 3, 4, 3, 3, 3, 3, 3, 3, 3, 4, 3, 2). 47,06 vs. 50,48, 49,66, 52,73 i 60,85 per al placebo). anys.

Efectes de pèrdua de pes en persones obeses o amb sobrepès sense diabetis:  

Una revisió sistemàtica va avaluar l'eficàcia i la seguretat del GLP-1 en persones obeses o amb sobrepès sense diabetis ^[11] . Aquesta revisió va sintetitzar els resultats de múltiples assaigs clínics, destacant l'impacte del GLP-1 en la pèrdua de pes, els paràmetres metabòlics i els resultats generals de salut. Els resultats van indicar que el GLP-1 es va associar amb una pèrdua de pes significativa i millores en les mètriques de salut relacionades amb l'obesitat, cosa que suggereix el seu potencial com a opció de tractament valuosa per als pacients obesos. 

Efectes de pèrdua de pes en pacients no diabètics (evidència de diversos ECA): 

Quatre assaigs controlats aleatoris (ECA) amb pacients amb un pes inicial de 96-105 kg van avaluar setmanalment 2,4 mg de GLP-1 subcutani més intervencions d'estil de vida (assessorament, dieta, activitat física) per a la pèrdua de pes ^[12] . Un ECA en pacients no diabètics (N = 1.961) va informar una pèrdua de pes mitjana del 15% (15 kg) enfront del 2% (3 kg) amb placebo després de 68 setmanes (estadísticament significativa). La proporció de pacients que van aconseguir una pèrdua de pes ≥5% va ser del 86% enfront del 32% (nombre necessari per tractar [NNT] = 2), i una pèrdua de pes ≥10% va ser del 69% enfront del 12% (NNT = 2). La pèrdua de pes es va reduir a les 60 setmanes aproximadament. Els esdeveniments adversos gastrointestinals (EA) es van produir en un 74% enfront del 48% (nombre necessari per fer mal [NNH] = 3). La suspensió per EA va ser del 7% enfront del 3% (NNH = 25). Es van observar resultats similars en un altre ECA amb intervenció intensiva en estil de vida (N = 611): el GLP-1 va induir una pèrdua de pes del 16% (17 kg) enfront del 6% (6 kg). En un ECA d'exploració de dosis en pacients no diabètics (N = 1.210), 2,4 mg de GLP-1, 1,0 mg de GLP-1 o placebo setmanals van produir pèrdues mitjanes de pes del 10%, 7% i 3% després de 68 setmanes. Les proporcions que van aconseguir una pèrdua de pes ≥5% van ser del 69% (2,4 mg), del 57% (1,0 mg) i del 29% (placebo). Per a 2,4 mg enfront d'1,0 mg, NNT = 9. Els perfils d'AE eren similars a les dosis. En un ECA de manteniment del pes (N = 803), els participants no diabètics van rebre 2,4 mg de GLP-1 setmanals durant 20 setmanes, després van ser aleatoritzats per continuar amb GLP-1 o canviar a placebo. Després de 48 setmanes, els usuaris continuats de GLP-1 van perdre un 8% enfront dels usuaris de placebo que van guanyar un 7%. 

En resum, GLP-1 és un agonista del receptor GLP-1 amb valor d'aplicació multidomini. En el tractament de la diabetis, s'uneix als receptors GLP-1 per promoure la secreció d'insulina i inhibir l'alliberament de glucagó, controlant eficaçment els nivells de glucosa en sang i proporcionant una opció de tractament important per als pacients amb diabetis tipus 2. En el camp del tractament de l'obesitat, el GLP-1 pot reduir significativament la ingesta d'energia mitjançant mecanismes com la supressió central de la gana i el retard del buidatge gàstric, ajudant als pacients obesos a perdre pes i millorar el seu estat metabòlic. A més, GLP-1 mostra potencials perspectives d'aplicació en la prevenció i tractament de malalties cardiovasculars, i la seva millora dels factors de risc cardiovascular ofereix un nou enfocament per reduir la incidència d'esdeveniments cardiovasculars. L'aparició de GLP-1 no només enriqueix els mètodes de tractament de malalties relacionades, sinó que també aporta noves esperances per millorar la qualitat de vida i la salut dels pacients.

Sobre l'autor

Tots els materials esmentats són investigats, editats i compilats per Cocer Peptides.

Autor de la revista científica

Hegner P és investigador de la Universitat de Regensburg. El seu treball abasta Química, Sistema Cardiovascular i Cardiologia. En Química, explora les reaccions lligades a la salut cardiovascular. En els estudis del sistema cardiovascular, sondeja les funcions del cor i dels vasos, buscant coneixements terapèutics. La seva investigació en Cardiologia se centra en la prevenció, el diagnòstic i el tractament de les malalties del cor.

Les aportacions de Hegner són significatives. Els seus coneixements químics han estimulat el desenvolupament de nous fàrmacs cardiovasculars. El seu treball sobre els mecanismes del cor i dels vasos ha millorat la comprensió de les malalties cardiovasculars. Clínicament, la seva investigació ha millorat la gestió de les malalties del cor, augmentant els estàndards d'atenció al pacient. En general, l'enfocament multidisciplinari de Hegner enriqueix la medicina cardiovascular, oferint esperança per reduir la càrrega de malaltia i millors resultats per als pacients. Hegner P apareix a la referència de la citació [8].

▎ Cites rellevants

[1] Memon A, Tehrim M, Kumari B. GLP-1: nou alba per a diabètics[J]. Journal of the Pakistan Medical Association, 2023,73(3):721.DOI:10.47391/JPMA.7558.

[2] Ma H, Huang W, Wang X, et al. Coneixements estructurals sobre l'activació de GLP-1R per un agonista de molècules petites [J]. Cell Research, 2020,30(12):1140-1142.DOI:10.1038/s41422-020-0384-8.

[3] Kim HS, Jung C H. Oral GLP-1, el primer agonista del receptor del pèptid-1 com el glucagó ingerible: podria ser una bala màgica per a la diabetis tipus 2?[J]. Revista Internacional de Ciències Moleculars, 2021,22(18).DOI:10.3390/ijms22189936.

[4] Gabery S, Salinas CG, Paulsen SJ, et al. El GLP-1 redueix el pes corporal dels rosegadors mitjançant vies neuronals distribuïdes [J]. Jci Insight, 2020,5(6).DOI:10.1172/jci.insight.133429.

[5] Katsurada K, Yada T. Efectes neuronals del pèptid-1 similar al glucagó derivat de l'intestí i del cervell i el seu agonista del receptor[J]. Journal of diabetes Investigation, 2016,7:64-69.DOI:10.1111/jdi.12464.

[6] Ryan DH, Lingvay I, Colhoun HM, et al. Efectes del GLP-1 sobre els resultats cardiovasculars en persones amb sobrepès o obesitat (SELECT) racional i disseny [J]. American Heart Journal, 2020,229:61-69.DOI:10.1016/j.ahj.2020.07.008.

[7] Christou GA, Katsiki N, Blundell J, et al. GLP-1 com a fàrmac prometedor contra l'obesitat [J]. Revisions de l'obesitat, 2019,20(6):805-815.DOI:10.1111/obr.12839.

[8] Hegner P, Seitz S, Schopka S, et al. GLP-1 millora la funció contràctil a l'aurícula humana aïllada [J]. European Heart Journal, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.3729.

[9] Knudsen LB, Lau J. The Discovery and Development of Liraglutide and GLP-1[J]. Fronteres en Endocrinologia, 2019,10.DOI:10.3389/fendo.2019.00155.

[10] Ryan DH, Lingvay I, Deanfield J, et al. Efectes de pèrdua de pes a llarg termini del GLP-1 en l'obesitat sense diabetis a l'assaig SELECT [J]. Nature Medicine, 2024,30(7):2049-2057.DOI:10.1038/s41591-024-02996-7.

[11] Alanazi M, Alshahrani JA, Aljaberi AS, et al. Efecte del GLP-1 en individus amb obesitat o sobrepès sense diabetis [J]. Cureus Journal of Medical Science, 2024,16(8).DOI:10.7759/cureus.67889.

[12] Ojeniran M, Dube B, Paige A, et al. GLP-1 per a la pèrdua de pes [J]. Canadian Family Physician, 2021,67(11):842.DOI:10.46747/cfp.6711842.

[13] Papakonstantinou I, Tsioufis K, Katsi V. Spotlight on the Mechanism of Action of GLP-1[J]. Problemes actuals en biologia molecular, 2024,46(12):14514-14541.DOI:10.3390/cimb46120872.

TOTS ELS ARTICLES I LA INFORMACIÓ DELS PRODUCTES PROPORCIONATS EN AQUEST LLOC WEB SÓN ÚNICAMENT PER A LA DIFUSIÓ D'INFORMACIÓ I FINS EDUCATIUS.  

Els productes proporcionats en aquest lloc web estan destinats exclusivament a la investigació in vitro. La investigació in vitro (llatí: *in glass*, que significa en cristalleria) es realitza fora del cos humà. Aquests productes no són farmacèutics, no han estat aprovats per la Food and Drug Administration (FDA) dels EUA i no s'han d'utilitzar per prevenir, tractar o curar cap afecció, malaltia o dolència mèdica. Està estrictament prohibit per llei introduir aquests productes en el cos humà o animal de qualsevol forma.