Semaglutid (GLP-1) 5mg

▎ Istraktura ng GLP-1

▎ Pananaliksik sa GLP-1

Ano ang background ng pananaliksik ng GLP-1?

Ang GLP-1 ay isang human glucagon-like peptide-1 (GLP-1) analogue, na kabilang sa klase ng GLP-1 receptor agonist na gamot. Ang GLP-1 ay isang natural na nagaganap na hormone na itinago ng mga selula ng bituka pagkatapos kumain, na nagtataguyod ng pagtatago ng insulin at pinipigilan ang pagtatago ng glucagon upang i-regulate ang mga antas ng glucose sa dugo. Ang pagbuo ng GLP-1 ay nagmula sa malalim na pananaliksik sa physiological function ng GLP-1. Ang GLP-1 ay may maikling kalahating buhay sa katawan, mga 1-2 minuto, dahil madali itong masira ng dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) enzymes sa katawan. Upang mapagtagumpayan ang limitasyong ito, binago ng mga siyentipiko ang istraktura ng GLP-1, na nagpapakilala ng mga tiyak na pagpapalit ng amino acid at pagdaragdag ng mga grupo ng proteksiyon upang mapahusay ang paglaban nito sa mga enzyme ng DPP-4, at sa gayon ay pinahaba ang tagal ng pagkilos nito sa katawan ^[1] . Sa istruktura ng GLP-1, ang alanine sa posisyon 8 ay pinalitan ng α-aminoisobutyric acid (Aib), na hindi lamang nagpapabuti sa katatagan ng gamot ngunit pinahuhusay din ang puwersang nagbubuklod nito sa mga receptor ng GLP-1 ^[2] . Ang isang natatanging fatty acid side chain ay idinagdag sa C-terminus ng GLP-1, na konektado sa isang lysine residue sa pamamagitan ng γ-glutamine, na higit pang nagpapahaba ng kalahating buhay ng gamot at pinapayagan itong ma-inject nang isang beses sa isang linggo o inumin minsan sa isang araw ^[1] . Ang GLP-1 ay unang binuo batay sa pananaliksik at pagbabago ng natural na GLP-1, na naglalayong magbigay ng mas epektibong paggamot para sa mga pasyenteng may type 2 diabetes ^{[1, 2]} . Sa pamamagitan ng mga structural optimization na ito, hindi lamang pinapanatili ng GLP-1 ang physiological activity ng GLP-1 ngunit makabuluhang pinahuhusay din nito ang mga pharmacokinetic properties nito, na nagiging isang long-acting GLP-1 receptor agonist na may mahalagang klinikal na halaga. Ang pagbuo ng GLP-1 ay isang makabuluhang tagumpay, na nagdadala ng mga bagong opsyon sa paggamot para sa mga pasyenteng may type 2 diabetes. Sa pamamagitan ng pag-optimize sa istruktura ng natural na GLP-1, nalalampasan nito ang limitasyon ng maikling kalahating buhay nito at pinapabuti ang katatagan at tagal ng pagkilos ng gamot.

Ano ang mekanismo ng pagkilos ng GLP-1?

Ang GLP-1 ay isang long-acting glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonist, at ang mekanismo ng pagkilos nito ay pangunahing nakakamit sa pamamagitan ng mga sumusunod na aspeto:

Regulasyon ng glucose sa dugo:

Ang GLP-1 ay isang nobelang GLP-1 receptor agonist (GLP-1RA). Ang pangunahing mekanismo nito ay upang pigilan ang pagnanasa sa pagkain sa pamamagitan ng pagpigil sa ganang kumain, pagbabawas ng kagustuhan sa mga pagkaing mataas ang taba, at pagmodulate sa hypothalamic feeding center upang bawasan ang paggamit ng pagkain. Pinatataas din nito ang pagkabusog, inaantala ang pag-alis ng tiyan, at binabawasan ang motility ng gastrointestinal, at sa gayon ay nakakamit ang pagbaba ng timbang. Ang pagbabawas ng timbang na ito ay nagpapataas ng sensitivity ng insulin at tumutulong sa pag-regulate ng mga antas ng glucose sa dugo ^[3] . Ang GLP-1 ay nag-uudyok sa pagbaba ng timbang sa mga daga sa pamamagitan ng mga distributed neural pathway. Ipinapakita ng mga pag-aaral na gumagana ito sa brainstem, septal nucleus, at hypothalamus ngunit hindi lumalampas sa blood-brain barrier. Sa halip, nakikipag-ugnayan ito sa utak sa pamamagitan ng mga circumventricular organ at ventricular-proximal na lugar. Ina-activate ng GLP-1 ang c-Fos sa sampung rehiyon ng utak, kabilang ang mga hindbrain na lugar na direktang naka-target at pangalawang rehiyon tulad ng lateral parabrachial nucleus na walang direktang pakikipag-ugnayan ng GLP-1R. Iminumungkahi ng mga awtomatikong pagsusuri na ang pag-activate ay nagsasangkot ng mga lateral parabrachial nucleus neuron na kumokontrol sa pagwawakas ng pagkain, kaya kinokontrol ang glucose sa dugo ^[4] .

Regulasyon ng gastrointestinal:

Ang GLP-1 ay kumikilos sa mga GLP-1 na receptor sa bituka, gamit ang vagus nerve pathway upang baguhin ang gastrointestinal motility. Pinipigilan nito ang mga antral contraction, pinapalakas ang tensyon ng pyloric sphincter, at pinapatagal ang pagpapanatili ng pagkain sa tiyan, naantala ang pagpasok ng duodenal at pinipigilan ang postprandial blood glucose spike, na humahantong sa mas matatag na antas ^[5] . Bilang karagdagan, ang GLP-1 ay nakakaapekto sa gitnang mga receptor ng GLP-1, lalo na sa hypothalamic arcuate at paraventricular nuclei. Pinipigilan nito ang appetite-stimulating factors tulad ng neuropeptide Y (NPY) at agouti-related protein (AgRP), habang ina-activate ang proopiomelanocortin (POMC) neurons upang palakasin ang alpha-melanocyte-stimulating hormone (α-MSH) secretion ^[5] . Ang mga pagkilos na ito ay nagdudulot ng pagkabusog, pagbabawas ng gutom, at pagbabawas ng paggamit ng pagkain, pagtulong sa pamamahala ng timbang at hindi direktang pagpapabuti ng kontrol ng glucose sa dugo.

Proteksyon sa cardiovascular:

Itinataguyod ng GLP-1 ang pagpapakawala ng nitric oxide (NO) at iba pang mga vasodilator mula sa mga vascular endothelial cells, na nagpapahusay ng vasodilation at daloy ng dugo. Pinipigilan din nito ang pamamaga at oxidative stress, binabawasan ang pinsala sa endothelial at panganib ng atherosclerosis. Sa pamamagitan ng pagpigil sa gana sa pagkain at pag-inom ng pagkain, nakakatulong ito sa pagbaba ng timbang, nagpapabuti ng lipid diabetes, nagpapababa ng triglycerides at low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C), at nagpapataas ng high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C). Bukod dito, maaari itong makinabang sa presyon ng dugo sa pamamagitan ng pag-modulate ng renal hemodynamics at neuroendocrine function, pagpapababa ng panganib sa hypertension at pagbabawas ng cardiovascular disease risk factors ^[6] .

GLP-1 at transcriptional regulation ng WAT hanggang BAT conversion at BAT activation.

Pinagmulan: PubMed ^[13]

Mga pangunahing eksperimento at pananaliksik

Sa mga tuntunin ng disenyo at pag-optimize ng istraktura ng kemikal, sa panahon ng disenyo ng GLP-1, isang paraan ng nababaligtad na pagbubuklod sa albumin ay pinagtibay upang pahabain ang tagal ng pagkilos ng gamot. Sa pamamagitan ng pagtukoy sa pinakamainam na kumbinasyon ng mga fatty acid at linker, ang kapasidad ng pagbubuklod sa albumin ay na-maximize habang pinapanatili ang pagiging epektibo sa GLP-1 receptor (GLP-1R) (Knudsen LB, 2019).

Sa mga tuntunin ng aplikasyon ng gamot, ang GLP-1 ay may higit na mahusay na mga epekto sa pagbaba ng timbang. Ang GLP-1 ay isang glucagon-like peptide-1 receptor agonist (GLP-1 RA) na may mahabang elimination half-life, na nagpapahintulot sa lingguhang subcutaneous injection. Ang epekto nito sa pagbaba ng timbang ay kapansin-pansin. Sa mga pasyenteng may type 2 diabetes (T2DM), ang lingguhang subcutaneous injection ng GLP-1 ay tila mas epektibo para sa pagbaba ng timbang kaysa sa iba pang lingguhang GLP-1RA. Sa isang pagsubok sa paghahanap ng dosis ng phase II para sa mga napakataba na pasyente na walang T2DM, isang beses araw-araw na subcutaneous injection ng GLP-1 ay mas epektibo para sa pagbaba ng timbang kaysa sa placebo at isang beses araw-araw na 3.0mg liraglutide. Ang pagbaba ng timbang na dulot ng GLP-1 sa pag-aaral na ito ay lumampas sa pamantayan para sa mga anti-obesity na gamot na itinakda ng European Medicines Agency (EMA) at ng US Food and Drug Administration (FDA), na walang mga isyu sa kaligtasan, na nagpapahiwatig na isang beses araw-araw na subcutaneous injection ng GLP-1 ay may potensyal na maging isang hinaharap na gamot sa pagbaba ng timbang ^[7] .

Maaaring mapabuti ng GLP-1 ang paggana ng puso at ginagamit para sa paggamot ng mga sakit sa cardiovascular. Ang mga resulta ng pagsubok sa STEP-HFpEF ay inihayag, kung saan ang mataas na dosis na antidiabetic glucagon-like peptide 1 agonist GLP-1 ay makabuluhang nagpabuti ng mga sintomas ng heart failure na may napanatili na ejection fraction (HFpEF) at nabawasan ang N-terminal pro-B-type na natriuretic peptide (NT-proBNP) na antas. Sinubukan ng pag-aaral ang epekto ng acute GLP-1 na paggamot sa nakahiwalay na human right atrial trabeculae at nalaman na ang GLP-1 ay nagpapataas ng tensyon ng human atrial trabeculae ng higit sa tatlong beses sa isang paraan na umaasa sa dosis, nang hindi tumataas ang tendensya para sa mga arrhythmias. Ang epektong ito ay malamang dahil sa tumaas na sarcoplasmic reticulum Ca2+ uptake. Ang mataas na dosis ng GLP-1 na paggamot sa mga pasyente ng pagkabigo sa puso ay maaaring mapabuti ang atrial function at sa gayon ay mapawi ang mga sintomas ^[8] .

Ang GLP-1 ay pinag-aaralan para sa paggamot ng non-alcoholic steatohepatitis (NASH). Ang makatuwirang disenyo nito ay gumawa ng malaking kontribusyon sa pagpapabuti ng kontrol sa glucose ng dugo, timbang, presyon ng dugo, lipid, β-cell function, at cardiovascular system sa mga pasyenteng may type 2 diabetes. Bukod dito, ang pagbuo ng isang oral formulation ng GLP-1 ay maaaring mag-alok ng mga karagdagang benepisyo sa mga pasyente sa mga tuntunin ng pagsunod sa paggamot ^[9] .

Mga Pagkakaiba sa Mga Epekto ng Pagbaba ng Timbang ng GLP-1 sa Mga Populasyon

Mga Epekto sa Pagbaba ng Timbang sa Mga Matanda na may Umiiral na Sakit sa Cardiovascular, Sobra sa timbang o Obesity na walang diabetes: 

Sa SELECT cardiovascular outcomes trial, binawasan ng GLP-1 ang mga major adverse cardiovascular events (MACE) ng 20% ​​sa 17,604 na nasa hustong gulang na may umiiral na cardiovascular disease, sobra sa timbang o obesity, at walang diabetes ^[10] . Sa paunang tinukoy na pagsusuri na ito, sinuri ng mga mananaliksik ang mga epekto ng GLP-1 sa timbang, mga resulta ng anthropometric, kaligtasan, at pagpapaubaya sa pamamagitan ng baseline body mass index (BMI). Ang mga pasyente na tumatanggap ng GLP-1 ay nakaranas ng matagal na pagbaba ng timbang sa loob ng 65 linggo, na nagpapatuloy hanggang 4 na taon. Sa 208 na linggo, ang GLP-1 ay humantong sa makabuluhang mas malaking pagbabawas ng timbang (-10.2%), circumference ng baywang (-7.7 cm), at baywang-sa-taas na ratio (-6.9%) kumpara sa placebo (-1.5%, -1.3 cm, at -1.0%, ayon sa pagkakabanggit; lahat ng paghahambing ay may makabuluhang pagbabawas ng timbang sa mga babae, lahat ng mga paghahambing ay makabuluhang pagbabawas ng timbang at babae. Ang mga uri ng katawan, at mga rehiyon. kumpara. 50.48, 49.66, 52.73, at 60.85 para sa placebo).

Mga Epekto sa Pagbaba ng Timbang sa mga Obese o Overweight na mga Indibidwal na walang diabetes:  

Sinuri ng isang sistematikong pagsusuri ang bisa at kaligtasan ng GLP-1 sa mga taong napakataba o sobra sa timbang na walang diabetes ^[11] . Ang pagsusuring ito ay nag-synthesize ng mga resulta mula sa maraming klinikal na pagsubok, na nagha-highlight sa epekto ng GLP-1 sa pagbaba ng timbang, metabolic parameter, at pangkalahatang resulta sa kalusugan. Ang mga natuklasan ay nagpapahiwatig na ang GLP-1 ay nauugnay sa makabuluhang pagbaba ng timbang at mga pagpapabuti sa mga sukatan ng kalusugan na nauugnay sa labis na katabaan, na nagmumungkahi ng potensyal nito bilang isang mahalagang opsyon sa paggamot para sa mga pasyenteng napakataba. 

Mga Epekto sa Pagbaba ng Timbang sa Mga Pasyenteng Hindi Diabetic (Ebidensya mula sa Maramihang RCT): 

Apat na randomized controlled trials (RCTs) na kinasasangkutan ng mga pasyente na may baseline weights na 96-105 kg ang sinusuri lingguhang 2.4 mg subcutaneous GLP-1 kasama ang mga interbensyon sa pamumuhay (pagpapayo, diyeta, pisikal na aktibidad) para sa pagbaba ng timbang ^[12] . Isang RCT sa mga non-diabetic na pasyente (N = 1,961) ang nag-ulat ng average na pagbaba ng timbang na 15% (15 kg) kumpara sa 2% (3 kg) na may placebo pagkatapos ng 68 na linggo (statistikong makabuluhan). Ang proporsyon ng mga pasyenteng nakakamit ng ≥5% pagbaba ng timbang ay 86% kumpara sa 32% (bilang na kailangan upang gamutin ang [NNT] = 2), at ≥10% pagbaba ng timbang ay 69% kumpara sa 12% (NNT = 2). Ang pagbaba ng timbang ay tumaas sa ~60 linggo. Gastrointestinal adverse event (AEs) ay naganap sa 74% kumpara sa 48% (bilang na kailangan upang makapinsala [NNH] = 3). Ang paghinto dahil sa mga AE ay 7% kumpara sa 3% (NNH = 25). Ang mga katulad na resulta ay naobserbahan sa isa pang RCT na may intensive lifestyle intervention (N = 611): GLP-1 induced 16% (17 kg) vs. 6% (6 kg) weight loss. Sa isang dose-exploration RCT sa mga non-diabetic na pasyente (N = 1,210), lingguhang 2.4 mg GLP-1, 1.0 mg GLP-1, o placebo ay nagbunga ng ibig sabihin ng pagbaba ng timbang na 10%, 7%, at 3% pagkatapos ng 68 linggo. Ang mga proporsyon na nakakamit ng ≥5% pagbaba ng timbang ay 69% (2.4 mg), 57% (1.0 mg), at 29% (placebo). Para sa 2.4 mg kumpara sa 1.0 mg, NNT = 9. Ang mga profile ng AE ay magkapareho sa mga dosis. Sa isang weight maintenance RCT (N = 803), ang mga non-diabetic na kalahok ay nakatanggap ng 2.4 mg GLP-1 linggu-linggo sa loob ng 20 linggo, pagkatapos ay randomized upang ipagpatuloy ang GLP-1 o lumipat sa placebo. Pagkalipas ng 48 linggo, ang mga patuloy na gumagamit ng GLP-1 ay nawalan ng 8% kumpara sa mga user ng placebo na nakakuha ng 7%. 

Sa buod, ang GLP-1 ay isang GLP-1 receptor agonist na may multi-domain application value. Sa paggamot sa diabetes, nagbubuklod ito sa mga receptor ng GLP-1 upang i-promote ang pagtatago ng insulin at pigilan ang paglabas ng glucagon, na epektibong kinokontrol ang mga antas ng glucose sa dugo at nagbibigay ng makabuluhang opsyon sa paggamot para sa mga pasyenteng may type 2 diabetes. Sa larangan ng paggamot sa labis na katabaan, ang GLP-1 ay maaaring makabuluhang bawasan ang paggamit ng enerhiya sa pamamagitan ng mga mekanismo tulad ng central appetite suppression at delayed gastric emptying, na tumutulong sa mga pasyenteng napakataba na mawalan ng timbang at mapabuti ang kanilang metabolic status. Bilang karagdagan, ang GLP-1 ay nagpapakita ng mga potensyal na prospect ng aplikasyon sa pag-iwas at paggamot ng mga sakit sa cardiovascular, at ang pagpapabuti nito sa mga kadahilanan ng panganib sa cardiovascular ay nag-aalok ng isang bagong diskarte sa pagbabawas ng saklaw ng mga kaganapan sa cardiovascular. Ang paglitaw ng GLP-1 ay hindi lamang nagpapayaman sa mga pamamaraan ng paggamot para sa mga kaugnay na sakit ngunit nagdudulot din ng bagong pag-asa para sa pagpapabuti ng kalidad ng buhay at kalusugan ng mga pasyente.

Tungkol sa May-akda

Ang mga nabanggit na materyales ay lahat ay sinaliksik, na-edit at pinagsama-sama ng Cocer Peptides.

May-akda ng Scientific Journal

Si Hegner P ay isang mananaliksik sa Unibersidad ng Regensburg. Ang kanyang trabaho ay sumasaklaw sa Chemistry, Cardiovascular System, at Cardiology. Sa Chemistry, tinutuklasan niya ang mga reaksyong nauugnay sa kalusugan ng cardiovascular. Sa mga pag-aaral ng Cardiovascular System, sinusuri niya ang mga function ng puso at daluyan, naghahanap ng mga panterapeutika na insight. Ang kanyang pananaliksik sa Cardiology ay nakatuon sa pag-iwas, pagsusuri, at paggamot sa sakit sa puso.

Malaki ang kontribusyon ni Hegner. Ang kanyang mga insight sa kemikal ay nag-udyok ng bagong pagbuo ng cardiovascular na gamot. Ang kanyang trabaho sa mga mekanismo ng puso at daluyan ay nagpahusay ng pag-unawa sa mga sakit sa cardiovascular. Sa klinikal na paraan, napabuti ng kanyang pananaliksik ang pamamahala sa sakit sa puso, na nagpapataas ng mga pamantayan ng pangangalaga sa pasyente. Sa pangkalahatan, ang multidisciplinary na diskarte ni Hegner ay nagpapayaman sa cardiovascular na gamot, na nag-aalok ng pag-asa para sa mga pinababang pasanin ng sakit at mas mahusay na mga resulta ng pasyente. Nakalista si Hegner P sa sanggunian ng pagsipi [8].

▎ Mga Kaugnay na Sipi

[1] Memon A, Tehrim M, Kumari B. GLP-1: bagong bukang-liwayway para sa mga diabetic[J]. Journal ng Pakistan Medical Association, 2023,73(3):721.DOI:10.47391/JPMA.7558.

[2] Ma H, Huang W, Wang X, et al. Mga istrukturang insight sa pag-activate ng GLP-1R ng isang maliit na molekulang agonist[J]. Pananaliksik sa Cell, 2020,30(12):1140-1142.DOI:10.1038/s41422-020-0384-8.

[3] Kim HS, Jung C H. Oral GLP-1, ang Unang Ingestible Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonist: Ito ba ay Isang Magic Bullet para sa Type 2 diabetes?[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2021,22(18).DOI:10.3390/ijms22189936.

[4] Gabery S, Salinas CG, Paulsen SJ, et al. Ang GLP-1 ay nagpapababa ng timbang ng katawan sa mga daga sa pamamagitan ng distributed neural pathways[J]. Jci Insight, 2020,5(6).DOI:10.1172/jci.insight.133429.

[5] Katsurada K, Yada T. Neural effects ng gut- at brain-derived glucagon-like peptide-1 at ang receptor agonist nito [J]. Journal of Diabetes Investigation, 2016,7:64-69.DOI:10.1111/jdi.12464.

[6] Ryan DH, Lingvay I, Colhoun HM, et al. Mga Epekto ng GLP-1 sa Mga Resulta ng Cardiovascular sa Mga Taong May Sobra sa Timbang o Obesity (SELECT) na katwiran at disenyo[J]. American Heart Journal, 2020,229:61-69.DOI:10.1016/j.ahj.2020.07.008.

[7] Christou GA, Katsiki N, Blundell J, et al. GLP-1 bilang isang promising antiobesity na gamot [J]. Mga Review sa Obesity, 2019,20(6):805-815.DOI:10.1111/obr.12839.

[8] Hegner P, Seitz S, Schopka S, et al. Pinapabuti ng GLP-1 ang contractile function sa nakahiwalay na atrium ng tao[J]. European Heart Journal, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.3729.

[9] Knudsen LB, Lau J. Ang Pagtuklas at Pag-unlad ng Liraglutide at GLP-1[J]. Mga Hangganan sa Endocrinology, 2019,10.DOI:10.3389/fendo.2019.00155.

[10] Ryan DH, Lingvay I, Deanfield J, et al. Pangmatagalang epekto ng pagbaba ng timbang ng GLP-1 sa obesity na walang diabetes sa SELECT trial[J]. Gamot sa Kalikasan, 2024,30(7):2049-2057.DOI:10.1038/s41591-024-02996-7.

[11] Alanazi M, Alshahrani JA, Aljaberi AS, et al. Epekto ng GLP-1 sa Mga Indibidwal na May Obesity o Sobra sa Timbang Walang diabetes[J]. Cureus Journal of Medical Science, 2024,16(8).DOI:10.7759/cureus.67889.

[12] Ojeniran M, Dube B, Paige A, et al. GLP-1 para sa pagbaba ng timbang[J]. Canadian Family Physician, 2021,67(11):842.DOI:10.46747/cfp.6711842.

[13] Papakonstantinou I, Tsioufis K, Katsi V. Spotlight sa Mekanismo ng Pagkilos ng GLP-1[J]. Mga Kasalukuyang Isyu sa Molecular Biology, 2024,46(12):14514-14541.DOI:10.3390/cimb46120872.

LAHAT NG ARTIKULO AT IMPORMASYON NG PRODUKTO NA IBINIGAY SA WEBSITE NA ITO AY PARA LAMANG SA PAGPAPALALAG NG IMPORMASYON AT MGA LAYUNIN NG EDUKASYON.  

Ang mga produktong ibinigay sa website na ito ay inilaan lamang para sa in vitro na pananaliksik. Ang in vitro research (Latin: *in glass*, meaning in glassware) ay isinasagawa sa labas ng katawan ng tao. Ang mga produktong ito ay hindi mga pharmaceutical, hindi inaprubahan ng US Food and Drug Administration (FDA), at hindi dapat gamitin para maiwasan, gamutin, o pagalingin ang anumang kondisyong medikal, sakit, o karamdaman. Mahigpit na ipinagbabawal ng batas na ipasok ang mga produktong ito sa katawan ng tao o hayop sa anumang anyo.