Semaglutid (GLP-1) 5 mg

▎ Structure GLP-1

▎ Lêkolîna GLP-1

Paşxaneya lêkolînê ya GLP-1 çi ye?

GLP-1 analogek peptîde-1 (GLP-1) ya mîna glukagonê ya mirovî ye, ku ji çîna dermanên agonîstê receptorên GLP-1 ve girêdayî ye. GLP-1 hormonek xwezayî ye ku piştî xwarinê ji hêla hucreyên rûvî ve tê derxistin, ku hilberîna însulînê pêşve dike û hilberîna glukagonê asteng dike da ku asta glukozê ya xwînê sererast bike. Pêşveçûna GLP-1 ji lêkolîna kûr a li ser fonksiyonên fîzyolojîk ên GLP-1 derket holê. GLP-1 di laş de xwedan nîv-jiyanek kurt e, bi qasî 1-2 hûrdem, ji ber ku ew bi hêsanî ji hêla enzîmên dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) di laş de tê hilweşandin. Ji bo derbaskirina vê sînorkirinê, zanyar strukturên GLP-1 guheztin, veguheztinên amino asîdên taybetî destnîşan kirin û komên parastinê lê zêde kirin da ku berxwedana wê li hember enzîmên DPP-4 zêde bikin, bi vî rengî dirêjkirina çalakiya wê di laş de ^[1] . Di avahiya GLP-1 de, alanîn li cîhê 8 bi asîda α-aminoisobutyric (Aib) tê guheztin, ku ne tenê aramiya derman çêtir dike lê di heman demê de hêza girêdana wê bi receptorên GLP-1 re jî zêde dike ^[2] . Zencîreyek alîkî ya asîda rûnê ya bêhempa li C-termînala GLP-1 tê zêdekirin, ku bi riya γ-glutamine bi bermahiyek lîzînê ve girêdayî ye, nîv-jiyana dermanê bêtir dirêj dike û dihêle ku ew heftê carekê were derzî kirin an jî rojê carekê bi devkî were girtin ^[1] . GLP-1 di destpêkê de li ser bingeha lêkolîn û guheztina GLP-1 ya xwezayî hate pêşve xistin, ku armanc ew e ku ji bo nexweşên bi şekirê şekir 2 re dermankirinek bi bandortir peyda bike ^{[1, 2]} . Bi van xweşbîniyên avahîsaziyê, GLP-1 ne tenê çalakiya fîzyolojîk a GLP-1 diparêze, lê di heman demê de taybetmendiyên wê yên pharmacokinetîkî jî bi girîngî baştir dike, û dibe agonîstek receptorê GLP-1-ê ya dirêj-çalak a nirxa klînîkî ya girîng. Pêşkeftina GLP-1 serkeftinek girîng e, ku ji bo nexweşên bi şekirê şekir 2 vebijarkên dermankirinê yên nû tîne. Bi xweşbînkirina strukturên GLP-1-a xwezayî, ew sînorê nîv-jiyana xwe ya kurt derbas dike û aramiya derman û dirêjahiya çalakiyê baştir dike.

Mekanîzmaya çalakiya GLP-1 çi ye?

GLP-1 agonîstek receptorê peptide-1 (GLP-1)-mîna glukagon-ê dirêj-çalak e, û mekanîzmaya çalakiya wê bi piranî ji hêla aliyên jêrîn ve tête peyda kirin:

Rêzkirina glukoza xwînê:

GLP-1 agonîstek nûjen a receptorê GLP-1 (GLP-1RA) ye. Mekanîzmaya wê ya bingehîn ev e ku bi astengkirina îskê, kêmkirina tercîha xwarinên rûn-zêde, û modulkirina navenda xwarina hîpotalamîsê ji bo kêmkirina xwarina xwarinê, xwestekên xwarinê kêm bike. Di heman demê de têrbûnê zêde dike, valabûna mîdeyê dereng dixe, û tevgera gastrointestinal kêm dike, bi vî rengî giraniya xwe bi dest dixe. Ev kêmkirina kîloyê hestiyariya însulînê zêde dike û dibe alîkar ku asta glukoza xwînê birêkûpêk bike ^[3] . GLP-1 bi rêyên neuralî yên belavbûyî kêmbûna giraniyê di rondikan de dihêle. Lêkolîn nîşan didin ku ew li ser stûna mêjî, nucleus septal, û hîpotalamusê tevdigere lê astengiya xwînê-mêjî derbas nake. Di şûna wê de, ew bi mejî re bi organên circumventricular û deverên ventricular-proximal re têkilî dike. GLP-1 c-Fos li deh deverên mêjî çalak dike, di nav de deverên mêjiyê paşerojê ku rasterast têne armanc kirin û deverên duyemîn ên mîna nucleus parabrachial ya paşîn bêyî têkiliya rasterast a GLP-1R. Analîzên otomatîkî destnîşan dikin ku aktîvkirina neuronên nukleerê parabrakîal ên alîgir ên ku bidawîbûna xwarinê kontrol dikin, bi vî rengî glukoza xwînê birêkûpêk dike ^[4] .

Rêzkirina pergala gastrointestinal:

GLP-1 li ser receptorên GLP-1 di rûvî de tevdigere, riya nerva vagus bikar tîne da ku tevgera gastrointestinal modul bike. Ew girêbestên antral ditepisîne, tansiyona sfinktera pylorîk xurt dike, û girtina xwarina mîdeyê dirêj dike, ketina duodenal dereng dike û pêşî li bilindbûna glukoza xwînê ya piştî xwarinê digire, rê li ber astên aramtir vedike ^[5] . Wekî din, GLP-1 bandorê li receptorên navendî yên GLP-1 dike, nemaze di navokên hîpotalamîk û paraventricular de. Ew faktorên dilşewatker ên mîna neuropeptide Y (NPY) û proteîna têkildar a agouti (AgRP) asteng dike, di heman demê de neuronên proopiomelanocortin (POMC) çalak dike da ku hilberîna hormona stimulasyona alpha-melanocyte (α-MSH) zêde bike ^[5] . Van kiryaran têrbûnê çêdike, birçîbûnê kêm dike, û xwarina xwarinê kêm dike, alîkariya birêvebirina giraniyê dike û nerasterast kontrolkirina glukoza xwînê baştir dike.

Parastina dil:

GLP-1 serbestberdana oksîdê nîtrîk (NO) û vazodîlatatorên din ên ji hucreyên endotelyal ên vaskal pêşve dike, vazodilatasyon û herikîna xwînê zêde dike. Ew di heman demê de iltîhaba û stresa oksîdative jî asteng dike, zirara endotelîal û xetera atherosclerosis kêm dike. Bi astengkirina xwarin û xwarina xwarinê, ew alîkariya kêmkirina kîloyan dike, şekirê lîpîdê çêtir dike, trîglîserîd û kolesterolê lîpoproteînên bi tîrêjiya nizm (LDL-C) kêm dike, û kolesterolê lîpoproteînên dendika bilind (HDL-C) bilind dike. Wekî din, ew dikare ji tansiyona xwînê sûd werbigire bi modulkirina hemodînamîka renal û fonksiyona neuroendokrîn, kêmkirina xetera hîpertansiyonê û kêmkirina faktorên xetereya nexweşiya dil ^[6] .

GLP-1 û rêziknameya transkrîpsîyonê ya WAT ​​bo veguheztina BAT û çalakkirina BAT.

Çavkanî: PubMed ^[13]

Ceribandinên Key û lêkolîn

Di warê sêwirana avahiya kîmyewî û xweşbîniyê de, di dema sêwirana GLP-1 de, rêbazek girêdana vegerî ya bi albumin re hate pejirandin da ku dirêjahiya çalakiya derman dirêj bike. Bi destnîşankirina hevrêziya çêtirîn a asîdên rûn û girêdanan, kapasîteya girêdana bi albumînê re dema ku bandorkeriya li ser receptorê GLP-1 (GLP-1R) diparêze zêde bû (Knudsen LB, 2019).

Di warê serîlêdana narkotîkê de, GLP-1 xwedan bandorên kêmkirina giraniya bilind e. GLP-1 agonîstek receptorê peptîd-1-ê ya mîna glukagonê ye (GLP-1 RA) ku nîv-jiyanek dirêj e, rê dide derzîlêdana binerd a heftane. Bandora windakirina giraniya wê berbiçav e. Di nexweşên bi şekirê şekir 2 (T2DM) de, derzîlêdana heftane ya binerd a GLP-1 ji bo kêmkirina kîloyan ji GLP-1RA-yên din ên heftane bi bandortir xuya dike. Di ceribandinek dîtina dozê ya qonaxa II de ji bo nexweşên qelew ên bê T2DM, derzîlêdana binerd a GLP-1-a rojane carekê ji bo kêmkirina kîloyan ji cîhêbo û 3.0 mg lîraglutide rojane bi bandortir bû. Di vê lêkolînê de kêmbûna giraniya ku ji hêla GLP-1 ve hatî çêkirin ji standarda dermanên dijî qelewbûnê ku ji hêla Ajansa Dermanên Ewropî (EMA) û Rêveberiya Xurek û Derman a Dewletên Yekbûyî (FDA) ve hatî destnîşan kirin, bêyî pirsgirêkên ewlehiyê derbas kir, û ev yek destnîşan dike ku derziya GLP-1-ê ya binî ya rojane ya carekê potansiyela wê heye ku bibe dermanek kêmkirina giraniya pêşerojê ^[7] .

GLP-1 dikare fonksiyona dil baştir bike û ji bo dermankirina nexweşiyên dil û damar tê bikar anîn. Encamên ceribandina STEP-HFpEF hatin ragihandin, ku tê de agonîstê GLP-1-ê wekî peptîda 1 antîdiabetîk a bi dozek bilind nîşanên têkçûna dil bi fraksîyona derxistina parastî (HFpEF) û asta peptîdê natriuretic (NT-proBNP) ya pro-B-termînal kêm kir. Lêkolînê bandora dermankirina GLP-1 ya akût li ser trabekulên zikmakî yên rastê yên mirovî yên veqetandî ceriband û dît ku GLP-1 tansiyona trabekulên atrial ên mirovî ji sê caran zêdetir bi rengek girêdayî dozê zêde kir, bêyî ku meyla aritmiyê zêde bike. Ev bandor bi îhtîmaleke mezin ji ber zêdebûna girtina Ca2+ retîkûlûma sarkoplazmî ye. Dermankirina dozek bilind a GLP-1 di nexweşên têkçûna dil de dikare fonksiyona atrial çêtir bike û bi vî rengî nîşanan sivik bike ^[8] .

GLP-1 ji bo dermankirina steatohepatitisê ne-alkolîk (NASH) tê lêkolîn kirin. Sêwirana wê ya maqûl di başkirina kontrolkirina glukoza xwînê, giranî, tansiyona xwînê, lîpîd, fonksiyona hucreyên β, û pergala dil de di nexweşên bi şekirê şekir 2 de alîkariyek mezin çêkiriye. Digel vê yekê, pêşkeftina formûlasyonek devkî ya GLP-1 dikare di warê lihevhatina dermankirinê de ji nexweşan re feydeyên din peyda bike ^[9] .

Cûdahî di Bandorên windakirina giraniya GLP-1 de li seranserê nifûsan

Bandorên windakirina giraniyê li mezinên bi nexweşiya dil û damarên heyî, kîloyên zêde an qelewbûn bêyî şekir: 

Di ceribandina encamên dil damar ên SELECT de, GLP-1 di 17,604 mezinan de bi nexweşiya dil û damarî ya heyî, kîloyên zêde an qelewî û ne şekir, bûyerên neyînî yên mezin ên dil (MACE) ji sedî 20 kêm kir ^[10] . Di vê analîza pêşîn de, lêkolîner bandorên GLP-1 li ser giranî, encamên antropometrîkî, ewlehî, û toleransê ji hêla indeksa girseya laşê bingehîn (BMI) ve lêkolîn kirin. Nexweşên ku GLP-1 digirin di nav 65 hefteyan de kêmbûna giraniya domdar, heya 4 salan berdewam kirin. Di hefteyên 208 de, GLP-1 bû sedema kêmbûna navînî ya girîng di kîloyan de (-10,2%), dora bejê (-7,7 cm), û rêjeya bej-bi-bilindiyê (-6,9%) li gorî placebo (-1,5%, -1,3 cm, û -1,0%); hemî danberhevî ji hêla îstatîstîkî ve windakirina giraniya jinan bi wate bûn. etnîsîte, celebên laş û herêmên GLP-1 bi kêmtir bûyerên neyînî yên cidî re têkildar bûn. 47.06 beramberî 50.48, 49.66, 52.73, û 60.85 ji bo placebo bi zêdebûna rêjeyên qutkirina hilberên ceribandinê ve girêdayî bû, ku bi kêmbûna kategoriyên BMI re zêde bû, GLP-1 bi kêmbûna giraniya klînîkî ya 8 re li gorî 20 hefteyan zêde bû. 4 sal.

Bandorên windakirina kîloyan li kesên qelew an zêde kîloyên bêyî şekir:  

Vekolînek sîstematîkî bandor û ewlehiya GLP-1 di mirovên qelew an kîloyên zêde yên bêyî şekir de nirxand ^[11] . Vê vekolînê encamên ji ceribandinên klînîkî yên pirjimar berhev kir, bandora GLP-1 li ser kêmbûna giran, pîvanên metabolîk, û encamên tenduristiyê yên giştî ronî dike. Vedîtinan destnîşan kir ku GLP-1 bi kêmbûna giraniya girîng û başkirinên metrîkên tenduristiyê yên bi qelewbûnê re têkildar bû, ku potansiyela wê wekî vebijarkek dermankirinê ya hêja ji bo nexweşên qelew pêşniyar dike. 

Bandorên windakirina giraniyê di nexweşên ne-diyabetî de (Delîlên ji Gelek RCTs): 

Çar ceribandinên kontrolkirî yên rasthatî (RCT) yên ku bi nexweşên bi giraniya bingehîn 96-105 kg ve girêdayî ne, heftane 2.4 mg GLP-1 binavûdeng û hem jî destwerdanên şêwaza jiyanê (şîret, parêz, çalakiya laşî) ji bo kêmkirina kîloyê nirxandin ^[12] . Yek RCT di nexweşên ne-diyabetî de (N = 1,961) kêmbûna giraniya navînî 15% (15 kg) beramberî 2% (3 kg) bi placebo piştî 68 hefteyan ragihand (ji hêla îstatîstîkî ve girîng). Rêjeya nexweşên ku kêmbûna giraniya ≥5% bi dest xistin 86% beramberî 32% bû (hejmara ku ji bo dermankirina [NNT] = 2 hewce ye), û ≥10% kêmbûna giran bû 69% beramberî 12% (NNT = 2). Kêmbûna giran di ~ 60 hefteyan de zêde bû. Bûyerên neyînî yên gastrointestinal (AEs) di 74% li hember 48% de qewimîn (hejmara ku hewce dike ku zirarê bide [NNH] = 3). Rawestandina ji ber AEs 7% ber 3% bû (NNH = 25). Encamên bi vî rengî di RCT-ya din de bi destwerdana şêwaza jiyanê ya giran (N = 611) hatin dîtin: GLP-1 16% (17 kg) beramberî 6% (6 kg) kêmkirina giraniyê derxist. Di RCT-ya doz-lêgerînê de di nexweşên ne-diyabetî de (N = 1,210), heftane 2,4 mg GLP-1, 1,0 mg GLP-1, an cîhêbo piştî 68 hefteyan 10%, 7% û 3% kêmbûna giraniya navîn peyda kir. Rêjeyên ku bigihîjin kêmbûna giraniya ≥5% 69% (2.4 mg), 57% (1.0 mg), û 29% (placebo) bûn. Ji bo 2,4 mg li hember 1,0 mg, NNT = 9. Profîlên AE di nav dozan de wekhev bûn. Di RCT-ya domandina giraniyê de (N = 803), beşdarên ne-diyabetî 20 hefte 2,4 mg GLP-1 heftane wergirtin, dûv re ji bo domandina GLP-1 an veguheztina cîhêbo-yê randomî kirin. Piştî 48 hefteyan, bikarhênerên berdewam ên GLP-1% 8 winda kirin li hember bikarhênerên placebo ku 7% qezenc kirin. 

Bi kurtahî, GLP-1 agonîstek receptorê GLP-1 e ku bi nirxa serîlêdana pir-domînê ye. Di tedawiya şekir de, ew bi receptorên GLP-1 ve girêdide da ku hilberîna însulînê pêşve bibe û serbestberdana glukagonê asteng bike, bi bandor asta glukoza xwînê kontrol dike û ji bo nexweşên bi şekirê şekir 2 vebijarkek dermankirinê ya girîng peyda dike. Di warê dermankirina qelewbûnê de, GLP-1 dikare bi mekanîzmayên wekî tepisandina îşta navendî û dereng valabûna mîdeyê bi girîngî girtina enerjiyê kêm bike, ji nexweşên qelew re dibe alîkar ku giraniya xwe winda bikin û rewşa metabolê baştir bikin. Wekî din, GLP-1 di pêşîgirtin û dermankirina nexweşiyên dil de perspektîfên serîlêdanê yên potansiyel nîşan dide, û baştirkirina wê ya faktorên xetereya dil ji bo kêmkirina bûyerên dil û damarî nêzîkatiyek nû pêşkêşî dike. Derketina GLP-1 ne tenê rêbazên dermankirinê yên ji bo nexweşiyên têkildar dewlemend dike, lê di heman demê de ji bo baştirkirina kalîteya jiyan û tenduristiya nexweşan jî hêviyek nû tîne.

Derbarê Nivîskar

Materyalên jorîn hemî ji hêla Cocer Peptides ve têne lêkolîn kirin, sererastkirin û berhev kirin.

Nivîskarê Kovara Zanistî

Hegner P li Zanîngeha Regensburgê lêkolîner e. Xebata wî Kîmya, Sîstema Dil-vaskuler, û Kardiolojî vedihewîne. Di Kîmyayê de, ew reaksiyonên ku bi tenduristiya dil ve girêdayî ne vedikole. Di lêkolînên Pergala Cardiovascular de, ew fonksiyonên dil û damaran dikole, li têgihîştinên dermankirinê digere. Lêkolîna Kardiolojiya wî li ser pêşîlêgirtin, tespîtkirin û dermankirina nexweşiya dil disekine.

Beşdariyên Hegner girîng in. Nêrînên wî yên kîmyewî pêşkeftina dermanên dil-vaskuler ên nû teşwîq kiriye. Xebata wî ya li ser mekanîzmayên dil û damaran têgihîştina nexweşiyên dil û damar zêde kiriye. Ji hêla klînîkî ve, lêkolîna wî rêveberiya nexweşiya dil çêtir kiriye, standardên lênihêrîna nexweşan bilind dike. Bi tevayî, nêzîkatiya pirzimanî ya Hegner dermanê dil û damar dewlemend dike, ji bo kêmkirina barê nexweşiyê û encamên çêtir ên nexweşan hêviyek peyda dike. Hegner P di referansa navgîniyê de [8] tête navnîş kirin.

▎ Relevant Citations

[1] Memon A, Tehrim M, Kumari B. GLP-1: rojbûna nû ji bo diyabetîkan [J]. Kovara Komeleya Bijîjkî ya Pakistanê, 2023,73 (3): 721.DOI: 10.47391 / JPMA.7558.

[2] Ma H, Huang W, Wang X, et al. Nêrînên strukturel ên li ser çalakkirina GLP-1R ji hêla agonîstek molekulek piçûk [J] ve. Lêkolîna Hucreyê, 2020,30 (12): 1140-1142.DOI: 10.1038/s41422-020-0384-8.

[3] Kim HS, Jung C H. GLP-1 devkî, Yekemîn Agonîstê Receptorê Glukagon-Mîna Peptide-1-ê ya Glukagonê ya Dixwar: Ma dibe ku ew ji bo şekirê şekir 2 bibe guleyek sêrbaz?[J]. Kovara Navneteweyî ya Zanistên Molecular, 2021,22 (18).DOI:10.3390/ijms22189936.

[4] Gabery S, Salinas CG, Paulsen SJ, et al. GLP-1 bi rêyên neuralî yên belavbûyî [J] giraniya laş di rondikan de kêm dike. Jci Insight, 2020,5 (6).DOI:10.1172/jci.insight.133429.

[5] Katsurada K, Yada T. Bandorên neuralî yên peptide-1-ê mîna glukagon-ya gut- û mêjî û agonîstê receptorê wê [J]. Journal of Diabetes Investigation, 2016, 7: 64-69.DOI: 10.1111 / jdi.12464.

[6] Ryan DH, Lingvay I, Colhoun HM, et al. Bandorên GLP-1 Li ser Encamên Dil-Paskuler ên Di Kesên Bi Kîloziya Zêdetir an Qelewî (SELECT) de maqûl û sêwirana[J]. Kovara Dilê Amerîkî, 2020,229:61-69.DOI:10.1016/j.ahj.2020.07.008.

[7] Christou GA, Katsiki N, Blundell J, et al. GLP-1 wekî dermanek antî qelewbûnê ya sozdar [J]. Nirxên qelewbûnê, 2019,20(6):805-815.DOI:10.1111/obr.12839.

[8] Hegner P, Seitz S, Schopka S, et al. GLP-1 di atriuma mirovî ya veqetandî[J] de fonksiyona girêbestê baştir dike. Kovara Dilê Ewropî, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.3729.

[9] Knudsen LB, Lau J. Vedîtin û Pêşveçûna Liraglutide û GLP-1 [J]. Sînorên di Endokrinolojiyê de, 2019,10.DOI:10.3389/fendo.2019.00155.

[10] Ryan DH, Lingvay I, Deanfield J, et al. Di ceribandina SELECT[J] de bandorên windakirina giraniya demdirêj a GLP-1 di qelewbûnê de bêyî şekir. Dermanê Xwezayê, 2024,30 (7): 2049-2057.DOI: 10.1038/s41591-024-02996-7.

[11] Alanazi M, Alshahrani JA, Aljaberi AS, et al. Bandora GLP-1 li Kesên Bi qelewbûn an Zêdebûna Diyabetê [J]. Cureus Journal of Science Medical, 2024,16(8).DOI:10.7759/cureus.67889.

[12] Ojeniran M, Dube B, Paige A, et al. GLP-1 ji bo windakirina giran [J]. Bijîjkê Malbatê yê Kanadayî, 2021,67(11):842.DOI:10.46747/cfp.6711842.

[13] Papakonstantinou I, Tsioufis K, Katsi V. Spotlight li ser Mekanîzmaya Çalakiya GLP-1[J]. Pirsgirêkên Niha Di Biyolojiya Molecular de, 2024,46 (12): 14514-14541.DOI: 10.3390 / cimb46120872.

HEMÛ GOTAR Û Agahiyên BERHEMÊN LI SER VÊ MALPERÊ TÊN TENÊ JI BO BELAVKIRINA AGAHIYÊ Û ARMANCA PERWERDEYÊ NE.  

Berhemên ku li ser vê malperê têne peyda kirin bi taybetî ji bo lêkolîna in vitro têne armanc kirin. Lêkolîna in vitro (bi latînî: *in glass*, tê wateya di şûşê de) li derveyî laşê mirovan tê kirin. Van hilberan ne derman in, ji hêla Rêveberiya Xurek û Derman a Dewletên Yekbûyî (FDA) ve nehatine pejirandin, û divê ji bo pêşîgirtin, dermankirin, an dermankirina rewşek bijîjkî, nexweşî an nexweşiyek neyê bikar anîn. Ji hêla qanûnê ve bi tundî qedexe ye ku van hilberan di laşê mirov an heywanan de bi her şêweyî bikeve.