Semaglutid (GLP-1) 5 mg

▎ GLP-1-struktur

▎ GLP-1-forskning

Vilken är forskningsbakgrunden för GLP-1?

GLP-1 är en human glukagonliknande peptid-1 (GLP-1)-analog som tillhör klassen av GLP-1-receptoragonistläkemedel. GLP-1 är ett naturligt förekommande hormon som utsöndras av tarmceller efter att ha ätit, vilket främjar insulinutsöndringen och hämmar glukagonutsöndringen för att reglera blodsockernivåerna. Utvecklingen av GLP-1 har sitt ursprung i djupgående forskning om de fysiologiska funktionerna hos GLP-1. GLP-1 har en kort halveringstid i kroppen, cirka 1-2 minuter, eftersom det lätt bryts ned av dipeptidylpeptidas-4 (DPP-4) enzymer i kroppen. För att övervinna denna begränsning modifierade forskare strukturen av GLP-1, introducerade specifika aminosyrasubstitutioner och tillfogade skyddsgrupper för att öka dess motståndskraft mot DPP-4-enzymer, och därigenom förlänga dess verkningslängd i kroppen ^[1] . I strukturen av GLP-1 ersätts alaninen i position 8 med α-aminoisosmörsyra (Aib), vilket inte bara förbättrar läkemedlets stabilitet utan också förbättrar dess bindningskraft med GLP-1-receptorer ^[2] . En unik fettsyrasidokedja läggs till C-terminalen av GLP-1, som är kopplad till en lysinrest via γ-glutamin, vilket ytterligare förlänger läkemedlets halveringstid och gör att det kan injiceras en gång i veckan eller tas oralt en gång om dagen ^[1] . GLP-1 utvecklades initialt baserat på forskning och modifiering av naturligt GLP-1, i syfte att ge en mer effektiv behandling för patienter med typ 2-diabetes ^{[1, 2]} . Genom dessa strukturella optimeringar behåller GLP-1 inte bara den fysiologiska aktiviteten hos GLP-1 utan förbättrar också avsevärt dess farmakokinetiska egenskaper, och blir en långverkande GLP-1-receptoragonist av viktigt kliniskt värde. Utvecklingen av GLP-1 är en betydande prestation som ger nya behandlingsalternativ för patienter med typ 2-diabetes. Genom att optimera strukturen hos naturligt GLP-1 övervinner det begränsningen av dess korta halveringstid och förbättrar läkemedlets stabilitet och verkningslängd.

Vad är verkningsmekanismen för GLP-1?

GLP-1 är en långverkande glukagonliknande peptid-1 (GLP-1) receptoragonist, och dess verkningsmekanism uppnås huvudsakligen genom följande aspekter:

Blodsockerreglering:

GLP-1 är en ny GLP-1-receptoragonist (GLP-1RA). Dess primära mekanism är att dämpa matbegär genom att hämma aptiten, minska preferensen för mat med hög fetthalt och modulera hypotalamusmatningscentret för att minska matintaget. Det ökar också mättnadskänslan, fördröjer magtömningen och minskar gastrointestinal motilitet, och uppnår därigenom viktminskning. Denna viktminskning ökar insulinkänsligheten och hjälper till att reglera blodsockernivåerna ^[3] . GLP-1 inducerar viktminskning hos gnagare genom distribuerade nervbanor. Studier visar att det verkar på hjärnstammen, septalkärnan och hypotalamus men passerar inte blod-hjärnbarriären. Istället interagerar det med hjärnan genom cirkumventrikulära organ och kammarproximala områden. GLP-1 aktiverar c-Fos i tio hjärnregioner, inklusive bakhjärnaområden direkt riktade och sekundära regioner som den laterala parabrachiala kärnan utan direkt GLP-1R-interaktion. Automatiska analyser tyder på att aktivering involverar laterala parabrachiala kärnneuroner som kontrollerar måltidsavslutning och på så sätt reglerar blodsockret ^[4] .

Gastrointestinal reglering:

GLP-1 verkar på GLP-1-receptorer i tarmen och använder vagusnerven för att modulera gastrointestinal motilitet. Det undertrycker antrala sammandragningar, stärker spänningen i pylorus sfinkter och förlänger magretentionen av mat, fördröjer inträde i tolvfingertarmen och förhindrar postprandiala blodsockerhöjningar, vilket leder till mer stabila nivåer ^[5] . Dessutom påverkar GLP-1 centrala GLP-1-receptorer, särskilt i hypotalamiska bågformiga och paraventrikulära kärnor. Det hämmar aptitstimulerande faktorer som neuropeptid Y (NPY) och agouti-relaterat protein (AgRP), samtidigt som proopiomelanocortin (POMC) neuroner aktiveras för att öka utsöndringen av alfa-melanocytstimulerande hormon (α-MSH) ^[5] . Dessa åtgärder inducerar mättnad, minskar hunger och minskar matintaget, hjälper till att hålla vikten och förbättrar indirekt blodsockerkontrollen.

Kardiovaskulärt skydd:

GLP-1 främjar frisättningen av kväveoxid (NO) och andra vasodilatorer från vaskulära endotelceller, vilket förbättrar vasodilatation och blodflöde. Det hämmar också inflammation och oxidativ stress, vilket minskar endotelskador och risk för åderförkalkning. Genom att dämpa aptiten och födointaget hjälper det viktminskning, förbättrar lipiddiabetes, sänker triglycerider och lågdensitetslipoproteinkolesterol (LDL-C) och höjer högdensitetslipoproteinkolesterol (HDL-C). Dessutom kan det gynna blodtrycket genom att modulera njurens hemodynamik och neuroendokrina funktioner, sänka risken för högt blodtryck och minska riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdom ^[6] .

GLP-1 och transkriptionsreglering av WAT till BAT-omvandling och BAT-aktivering.

Källa: PubMed ^[13]

Nyckelexperiment och forskning

När det gäller design och optimering av kemisk struktur, under utformningen av GLP-1, antogs en metod för reversibel bindning till albumin för att förlänga läkemedlets verkan. Genom att bestämma den optimala kombinationen av fettsyror och linkers maximerades bindningskapaciteten till albumin samtidigt som effekten på GLP-1-receptorn (GLP-1R) bibehölls (Knudsen LB, 2019).

När det gäller läkemedelstillämpning har GLP-1 överlägsna viktminskningseffekter. GLP-1 är en glukagonliknande peptid-1-receptoragonist (GLP-1 RA) med en lång halveringstid för eliminering, vilket möjliggör veckovis subkutan injektion. Dess viktminskningseffekt är anmärkningsvärd. Hos patienter med typ 2-diabetes (T2DM) verkar veckovis subkutan injektion av GLP-1 mer effektiv för viktminskning än andra veckovisa GLP-1RA. I en fas II-studie för dossökning för överviktiga patienter utan T2DM, var en subkutan injektion av GLP-1 en gång dagligen effektivare för viktminskning än placebo och 3,0 mg liraglutid en gång dagligen. Viktminskningen orsakad av GLP-1 i denna studie översteg standarden för läkemedel mot fetma som fastställts av European Medicines Agency (EMA) och US Food and Drug Administration (FDA), utan några säkerhetsproblem, vilket indikerar att en subkutan injektion av GLP-1 en gång dagligen har potential att bli ett framtida viktminskningsläkemedel ^[7] .

GLP-1 kan förbättra hjärtfunktionen och används för behandling av hjärt-kärlsjukdomar. Resultaten av STEP-HFpEF-studien tillkännagavs, där högdos antidiabetisk glukagonliknande peptid 1-agonist GLP-1 signifikant förbättrade symtom på hjärtsvikt med konserverad ejektionsfraktion (HFpEF) och minskade nivåer av N-terminal pro-B-typ natriuretisk peptid (NT-proBNP). Studien testade effekten av akut GLP-1-behandling på isolerade mänskliga högerförmakstrabekler och fann att GLP-1 ökade spänningen hos mänskliga förmakstrabekler med mer än tre gånger på ett dosberoende sätt, utan att öka tendensen till arytmier. Denna effekt beror med största sannolikhet på ökat upptag av Ca2+ av sarkoplasmatisk retikulum. Högdos GLP-1-behandling hos hjärtsviktspatienter kan förbättra förmaksfunktionen och därmed lindra symtom ^[8] .

GLP-1 studeras för behandling av icke-alkoholisk steatohepatit (NASH). Dess rationella design har gett stora bidrag till att förbättra blodsockerkontrollen, vikt, blodtryck, lipider, β-cellsfunktion och det kardiovaskulära systemet hos patienter med typ 2-diabetes. Dessutom kan utvecklingen av en oral formulering av GLP-1 erbjuda ytterligare fördelar för patienter när det gäller behandlingsföljsamhet ^[9] .

Skillnader i viktminskningseffekter av GLP-1 över populationer

Viktminskningseffekter hos vuxna med befintlig kardiovaskulär sjukdom, övervikt eller fetma utan diabetes: 

I SELECT-studien med kardiovaskulära resultat minskade GLP-1 allvarliga kardiovaskulära händelser (MACE) med 20 % hos 17 604 vuxna med befintlig kardiovaskulär sjukdom, övervikt eller fetma och ingen diabetes ^[10] . I denna fördefinierade analys undersökte forskarna effekterna av GLP-1 på vikt, antropometriska utfall, säkerhet och tolerabilitet genom baseline body mass index (BMI). Patienter som fick GLP-1 upplevde ihållande viktminskning under 65 veckor, ihållande upp till 4 år. Vid 208 veckor ledde GLP-1 till signifikant större genomsnittliga minskningar av vikt (-10,2 %), midjeomkrets (-7,7 cm) och förhållande mellan midja och höjd (-6,9 %) jämfört med placebo (-1,5 %, -1,3 cm respektive -1,0 %; alla jämförelser var statistiskt signifikanta för kvinnor och kvinnor. etniciteter, kroppstyper och regioner associerades med färre allvarliga biverkningar. För varje BMI-kategori (<30, 30 till <35, 35 till <40 och ≥40 kg/m²), hade GLP-1 lägre frekvenser av allvarliga biverkningar (händelser per 100 personår, 3,5, 4, 5, 4, 5, 4, 5, 4, 5 och 40 kg/m⊃2). 47,06 vs. 50,48, 49,66, 52,73 och 60,85 för placebo GLP-1 var kopplat till ökade frekvenser för avbrott av prövningsprodukter, som steg med sjunkande BMI-kategorier. 4 år.

Viktminskningseffekter hos feta eller överviktiga individer utan diabetes:  

En systematisk översikt utvärderade effektiviteten och säkerheten av GLP-1 hos feta eller överviktiga individer utan diabetes ^[11] . Den här recensionen syntetiserade resultat från flera kliniska prövningar, som belyser GLP-1:s inverkan på viktminskning, metabola parametrar och övergripande hälsoresultat. Fynden visade att GLP-1 var associerat med betydande viktminskning och förbättringar i fetmarelaterade hälsomått, vilket tyder på dess potential som ett värdefullt behandlingsalternativ för överviktiga patienter. 

Viktminskningseffekter hos icke-diabetespatienter (bevis från flera RCT): 

Fyra randomiserade kontrollerade studier (RCT) som involverade patienter med baslinjevikter på 96–105 kg utvärderade 2,4 mg subkutan GLP-1 i veckan plus livsstilsinterventioner (rådgivning, diet, fysisk aktivitet) för viktminskning ^[12] . En RCT hos icke-diabetespatienter (N = 1 961) rapporterade en genomsnittlig viktminskning på 15 % (15 kg) mot 2 % (3 kg) med placebo efter 68 veckor (statistiskt signifikant). Andelen patienter som uppnådde ≥5 % viktminskning var 86 % mot 32 % (antal som behövs för att behandla [NNT] = 2) och ≥10 % viktminskning var 69 % vs. 12 % (NNT = 2). Viktminskning platåerade vid ~60 veckor. Gastrointestinala biverkningar (AE) inträffade hos 74 % jämfört med 48 % (antal som behövs för att skada [NNH] = 3). Utsättning på grund av biverkningar var 7 % mot 3 % (NNH = 25). Liknande resultat observerades i en annan RCT med intensiv livsstilsintervention (N = 611): GLP-1 inducerade 16 % (17 kg) jämfört med 6 % (6 kg) viktminskning. I en dosexplorerande RCT hos icke-diabetespatienter (N = 1 210), gav 2,4 mg GLP-1, 1,0 mg GLP-1 eller placebo en genomsnittlig viktminskning på 10 %, 7 % och 3 % efter 68 veckor. Proportioner som uppnådde ≥5 % viktminskning var 69 % (2,4 mg), 57 % (1,0 mg) och 29 % (placebo). För 2,4 mg vs. 1,0 mg, NNT = 9. AE-profiler var likartade över doser. I en viktupprätthållande RCT (N = 803) fick icke-diabetesdeltagare 2,4 mg GLP-1 varje vecka under 20 veckor, varefter de randomiserades för att fortsätta GLP-1 eller byta till placebo. Efter 48 veckor förlorade fortsatta GLP-1-användare 8 % jämfört med placebo-användare som ökade med 7 %. 

Sammanfattningsvis är GLP-1 en GLP-1-receptoragonist med multidomänapplikationsvärde. Vid diabetesbehandling binder det till GLP-1-receptorer för att främja insulinutsöndring och hämma glukagonfrisättning, vilket effektivt kontrollerar blodsockernivåer och ger ett betydande behandlingsalternativ för patienter med typ 2-diabetes. Inom området för fetmabehandling kan GLP-1 avsevärt minska energiintaget genom mekanismer som central aptitdämpning och fördröjd magtömning, vilket hjälper överviktiga patienter att gå ner i vikt och förbättra sin metabola status. Dessutom visar GLP-1 potentiella tillämpningsmöjligheter för förebyggande och behandling av hjärt-kärlsjukdomar, och dess förbättring av kardiovaskulära riskfaktorer erbjuder ett nytt tillvägagångssätt för att minska förekomsten av kardiovaskulära händelser. Framväxten av GLP-1 berikar inte bara behandlingsmetoderna för relaterade sjukdomar utan ger också nytt hopp för att förbättra patienternas livskvalitet och hälsa.

Om författaren

Ovan nämnda material är allt undersökt, redigerat och sammanställt av Cocer Peptides.

Författare av vetenskaplig tidskrift

Hegner P är forskare vid University of Regensburg. Hans arbete spänner över kemi, kardiovaskulärt system och kardiologi. I kemi utforskar han reaktioner kopplade till hjärt-kärlhälsa. I studier av kardiovaskulära system undersöker han hjärt- och kärlfunktioner och söker terapeutiska insikter. Hans kardiologiska forskning fokuserar på förebyggande, diagnos och behandling av hjärtsjukdomar.

Hegners insatser är betydande. Hans kemiska insikter har stimulerat utvecklingen av nya kardiovaskulära läkemedel. Hans arbete med hjärt- och kärlmekanismer har ökat förståelsen för hjärt-kärlsjukdomar. Kliniskt har hans forskning förbättrat hanteringen av hjärtsjukdomar, vilket höjt standarden för patientvård. Sammantaget berikar Hegners multidisciplinära tillvägagångssätt hjärt- och kärlmedicin, vilket ger hopp om minskad sjukdomsbörda och bättre patientresultat. Hegner P är listad i referensen till citat [8].

▎ Relevanta citat

[1] Memon A, Tehrim M, Kumari B. GLP-1: ny gryning för diabetiker[J]. Journal of the Pakistan Medical Association, 2023,73(3):721.DOI:10.47391/JPMA.7558.

[2] Ma H, Huang W, Wang X, et al. Strukturella insikter i aktiveringen av GLP-1R av en liten molekyl agonist [J]. Cell Research, 2020,30(12):1140-1142.DOI:10.1038/s41422-020-0384-8.

[3] Kim HS, Jung CH. Oral GLP-1, den första intagbara glukagonliknande peptid-1-receptoragonisten: Kan det vara en magisk kula för typ 2-diabetes?[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2021,22(18).DOI:10.3390/ijms22189936.

[4] Gabery S, Salinas CG, Paulsen SJ, et al. GLP-1 sänker kroppsvikten hos gnagare via distribuerade nervbanor[J]. Jci Insight, 2020,5(6).DOI:10.1172/jci.insight.133429.

[5] Katsurada K, Yada T. Neurala effekter av tarm- och hjärnhärledda glukagonliknande peptid-1 och dess receptoragonist[J]. Journal of diabetes Investigation, 2016,7:64-69.DOI:10.1111/jdi.12464.

[6] Ryan DH, Lingvay I, Colhoun HM, et al. GLP-1-effekter på kardiovaskulära utfall hos personer med övervikt eller fetma (SELECT) motivering och design[J]. American Heart Journal, 2020,229:61-69.DOI:10.1016/j.ahj.2020.07.008.

[7] Christou GA, Katsiki N, Blundell J, et al. GLP-1 som ett lovande läkemedel mot fetma[J]. Obesity Reviews, 2019,20(6):805-815.DOI:10.1111/obr.12839.

[8] Hegner P, Seitz S, Schopka S, et al. GLP-1 förbättrar kontraktilfunktionen i isolerat mänskligt förmak[J]. European Heart Journal, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.3729.

[9] Knudsen LB, Lau J. Upptäckten och utvecklingen av Liraglutid och GLP-1[J]. Frontiers in Endocrinology, 2019,10.DOI:10.3389/fendo.2019.00155.

[10] Ryan DH, Lingvay I, Deanfield J, et al. Långsiktiga viktminskningseffekter av GLP-1 vid fetma utan diabetes i SELECT-studien[J]. Nature Medicine, 2024,30(7):2049-2057.DOI:10.1038/s41591-024-02996-7.

[11] Alanazi M, Alshahrani JA, Aljaberi AS, et al. Effekt av GLP-1 hos individer med fetma eller övervikt utan diabetes[J]. Cureus Journal of Medical Science, 2024,16(8).DOI:10.7759/cureus.67889.

[12] Ojeniran M, Dube B, Paige A, et al. GLP-1 för viktminskning[J]. Canadian Family Physician, 2021,67(11):842.DOI:10.46747/cfp.6711842.

[13] Papakonstantinou I, Tsioufis K, Katsi V. Spotlight på verkningsmekanismen för GLP-1[J]. Current Issues in Molecular Biology, 2024,46(12):14514-14541.DOI:10.3390/cimb46120872.

ALL ARTIKEL OCH PRODUKTINFORMATION SOM TILLHANDAHÅLLS PÅ DENNA WEBBPLATS ÄR ENDAST FÖR INFORMATIONSSPREDNING OCH UTBILDNINGSÄNDAMÅL.  

Produkterna som tillhandahålls på denna webbplats är uteslutande avsedda för in vitro-forskning. In vitro-forskning (latin: *i glas*, vilket betyder i glas) bedrivs utanför människokroppen. Dessa produkter är inte läkemedel, har inte godkänts av US Food and Drug Administration (FDA) och får inte användas för att förebygga, behandla eller bota något medicinskt tillstånd, sjukdom eller åkomma. Det är strängt förbjudet enligt lag att införa dessa produkter i människo- eller djurkroppen i någon form.