Semaglutidas (GLP-1) 5 mg

▎ GLP-1 struktūra

▎ GLP-1 tyrimas

Koks yra GLP-1 tyrimo pagrindas?

GLP-1 yra žmogaus gliukagono tipo peptido-1 (GLP-1) analogas, priklausantis GLP-1 receptorių agonistų vaistų klasei. GLP-1 yra natūraliai atsirandantis hormonas, kurį išskiria žarnyno ląstelės pavalgius, skatinantis insulino sekreciją ir slopinantis gliukagono sekreciją, kad reguliuotų gliukozės kiekį kraujyje. GLP-1 sukūrimas atsirado dėl nuodugnių GLP-1 fiziologinių funkcijų tyrimų. GLP-1 pusinės eliminacijos laikas organizme yra trumpas, apie 1-2 minutes, nes organizme jį lengvai skaido dipeptidilpeptidazės-4 (DPP-4) fermentai. Norėdami įveikti šį apribojimą, mokslininkai modifikavo GLP-1 struktūrą, įvesdami specifinius aminorūgščių pakaitus ir pridėdami apsaugines grupes, kad padidintų jo atsparumą DPP-4 fermentams, taip pailgindami jo veikimo trukmę organizme ^[1] . GLP-1 struktūroje 8-oje padėtyje esantis alaninas yra pakeistas α-aminoizosviesto rūgštimi (Aib), kuri ne tik pagerina vaisto stabilumą, bet ir sustiprina jo surišimo jėgą su GLP-1 receptoriais ^[2] . Prie GLP-1 C-galo pridedama unikali riebalų rūgščių šoninė grandinė, kuri per γ-glutaminą yra sujungta su lizino liekana, dar labiau pailginant vaisto pusinės eliminacijos laiką ir leidžiant jį švirkšti kartą per savaitę arba gerti kartą per dieną ^[1] . Iš pradžių GLP-1 buvo sukurta remiantis natūralaus GLP-1 tyrimais ir modifikavimu, siekiant užtikrinti veiksmingesnį gydymą 2 tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams ^{[1, 2]} . Dėl šių struktūrinių optimizacijų GLP-1 ne tik išlaiko fiziologinį GLP-1 aktyvumą, bet ir žymiai pagerina jo farmakokinetines savybes, tapdamas ilgai veikiančiu svarbios klinikinės vertės GLP-1 receptorių agonistu. GLP-1 sukūrimas yra reikšmingas pasiekimas, suteikiantis naujų gydymo galimybių pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu. Optimizuodamas natūralaus GLP-1 struktūrą, jis įveikia trumpo pusinės eliminacijos periodo apribojimus ir pagerina vaisto stabilumą bei veikimo trukmę.

Koks yra GLP-1 veikimo mechanizmas?

GLP-1 yra ilgai veikiantis į gliukagoną panašus peptidas-1 (GLP-1) receptorių agonistas, o jo veikimo mechanizmas daugiausia pasiekiamas šiais aspektais:

Gliukozės kiekio kraujyje reguliavimas:

GLP-1 yra naujas GLP-1 receptorių agonistas (GLP-1RA). Jo pagrindinis mechanizmas yra pažaboti potraukį maistui slopinant apetitą, mažinant pirmenybę riebiems maisto produktams ir moduliuojant pagumburio maitinimo centrą, kad sumažėtų maisto suvartojimas. Tai taip pat padidina sotumo jausmą, lėtina skrandžio ištuštinimą ir sumažina virškinimo trakto motoriką, todėl sumažėja svoris. Šis svorio mažinimas padidina jautrumą insulinui ir padeda reguliuoti gliukozės kiekį kraujyje ^[3] . GLP-1 sukelia svorio kritimą graužikams per paskirstytus nervinius kelius. Tyrimai rodo, kad jis veikia smegenų kamieną, pertvaros branduolį ir pagumburį, bet neperžengia kraujo ir smegenų barjero. Vietoj to, jis sąveikauja su smegenimis per aplinkinius organus ir skilvelių proksimalines sritis. GLP-1 aktyvuoja c-Fos dešimtyje smegenų regionų, įskaitant užpakalinių smegenų sritis, į kurias tiesiogiai nukreipta, ir antrines sritis, tokias kaip šoninis parabrachialinis branduolys be tiesioginės GLP-1R sąveikos. Automatinės analizės rodo, kad aktyvacija apima šoninius parabrachialinius branduolio neuronus, kontroliuojančius valgio nutraukimą ir taip reguliuojančius gliukozės kiekį kraujyje ^[4] .

Virškinimo trakto reguliavimas:

GLP-1 veikia GLP-1 receptorius žarnyne, naudodamas vaguso nervo kelią, kad moduliuotų virškinimo trakto motoriką. Jis slopina antralių susitraukimus, stiprina pylorinio sfinkterio įtampą ir pailgina maisto susilaikymą skrandyje, atitolina patekimą į dvylikapirštę žarną ir užkerta kelią gliukozės šuoliams po valgio, todėl lygis stabilesnis ^[5] . Be to, GLP-1 veikia centrinius GLP-1 receptorius, ypač pagumburio arkiniuose ir paraventrikuliniuose branduoliuose. Jis slopina apetitą skatinančius veiksnius, tokius kaip neuropeptidas Y (NPY) ir su agouti susijęs baltymas (AgRP), o aktyvina proopiomelanokortino (POMC) neuronus, kad padidintų alfa melanocitus stimuliuojančio hormono (α-MSH) sekreciją ^[5] . Šie veiksmai sukelia sotumo jausmą, mažina alkį ir maisto suvartojimą, padeda kontroliuoti svorį ir netiesiogiai gerina gliukozės kiekio kraujyje kontrolę.

Širdies ir kraujagyslių apsauga:

GLP-1 skatina azoto oksido (NO) ir kitų kraujagysles plečiančių medžiagų išsiskyrimą iš kraujagyslių endotelio ląstelių, o tai pagerina vazodilataciją ir kraujotaką. Jis taip pat slopina uždegimą ir oksidacinį stresą, mažina endotelio pažeidimus ir aterosklerozės riziką. Mažindamas apetitą ir maisto suvartojimą, jis padeda numesti svorio, gerina lipidų diabetą, mažina trigliceridų ir mažo tankio lipoproteinų cholesterolio (MTL-C) kiekį ir padidina didelio tankio lipoproteinų cholesterolio (DTL-C) kiekį. Be to, jis gali pagerinti kraujospūdį, nes moduliuoja inkstų hemodinamiką ir neuroendokrininę funkciją, mažina hipertenzijos riziką ir širdies ir kraujagyslių ligų rizikos veiksnius ^[6] .

GLP-1 ir WAT konvertavimo į GPGB transkripcijos reguliavimas ir GPGB aktyvinimas.

Šaltinis: PubMed ^[13]

Pagrindiniai eksperimentai ir tyrimai

Kalbant apie cheminės struktūros projektavimą ir optimizavimą, kuriant GLP-1, buvo priimtas grįžtamojo prisijungimo prie albumino metodas, siekiant pailginti vaisto veikimo trukmę. Nustačius optimalų riebalų rūgščių ir jungčių derinį, buvo maksimaliai padidintas gebėjimas prisijungti prie albumino, išlaikant GLP-1 receptoriaus (GLP-1R) veiksmingumą (Knudsen LB, 2019).

Kalbant apie vaistų taikymą, GLP-1 turi puikų svorio mažinimo poveikį. GLP-1 yra į gliukagoną panašus peptido-1 receptorių agonistas (GLP-1 RA), kurio pusinės eliminacijos laikas yra ilgas, todėl kas savaitę galima švirkšti po oda. Jo svorio metimo poveikis yra nepaprastas. Pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu (T2DM), kas savaitę poodinė GLP-1 injekcija atrodo veiksmingesnė svorio netekimui nei kitos savaitės GLP-1RA. II fazės dozės nustatymo tyrime, kuriame dalyvavo nutukę pacientai, neturintys T2DM, kartą per parą po oda švirkščiamas GLP-1 buvo veiksmingesnis svorio netekimui nei placebas ir 3,0 mg liragliutido kartą per parą. Šiame tyrime GLP-1 sukeltas svorio netekimas viršijo Europos vaistų agentūros (EMA) ir JAV maisto ir vaistų administracijos (FDA) nustatytą vaistų nuo nutukimo standartą, be saugumo problemų, o tai rodo, kad kartą per dieną po oda švirkščiama GLP-1 gali būti būsimu svorio mažinimo vaistu ^[7] .

GLP-1 gali pagerinti širdies veiklą ir yra naudojamas širdies ir kraujagyslių ligoms gydyti. Paskelbti STEP-HFpEF tyrimo rezultatai, kurių metu didelės dozės antidiabetinis gliukagono tipo peptido 1 agonistas GLP-1 reikšmingai pagerino širdies nepakankamumo simptomus su išsaugota išstūmimo frakcija (HFpEF) ir sumažino N-galo pro-B tipo natriuretinio peptido (NT-proBNP) kiekį. Tyrimo metu buvo patikrintas ūminio gydymo GLP-1 poveikis izoliuotoms žmogaus dešiniųjų prieširdžių trabekulėms ir nustatyta, kad GLP-1, priklausomai nuo dozės, padidino žmogaus prieširdžių trabekulių įtampą daugiau nei tris kartus, nepadidindamas aritmijų tendencijos. Šis poveikis greičiausiai atsiranda dėl padidėjusio sarkoplazminio tinklo Ca2+ pasisavinimo. Širdies nepakankamumu sergančių pacientų gydymas didelėmis GLP-1 dozėmis gali pagerinti prieširdžių funkciją ir taip palengvinti simptomus ^[8] .

GLP-1 tiriamas nealkoholinio steatohepatito (NASH) gydymui. Jo racionalus dizainas labai padėjo pagerinti gliukozės kiekio kraujyje kontrolę, svorį, kraujospūdį, lipidus, β-ląstelių funkciją ir širdies ir kraujagyslių sistemą pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu. Be to, geriamosios GLP-1 formos sukūrimas gali suteikti papildomos naudos pacientams, kalbant apie atitikimą gydymui ^[9] .

GLP-1 svorio metimo poveikio skirtumai įvairiose populiacijose

Svorio netekimo poveikis suaugusiesiems, sergantiems širdies ir kraujagyslių ligomis, antsvoriu ar nutukimu be diabeto: 

SELECT kardiovaskulinių baigčių tyrime GLP-1 sumažino pagrindinių nepageidaujamų kardiovaskulinių reiškinių (MACE) skaičių 20 % 17 604 suaugusiems, sergantiems širdies ir kraujagyslių ligomis, turintiems antsvorio ar nutukimo ir nesergantiems diabetu ^[10] . Šioje iš anksto nurodytoje analizėje mokslininkai ištyrė GLP-1 poveikį svoriui, antropometriniams rezultatams, saugai ir tolerancijai pagal pradinį kūno masės indeksą (KMI). Pacientai, vartoję GLP-1, patyrė ilgalaikį svorio mažėjimą per 65 savaites, išlikę iki 4 metų. 208 savaitę GLP-1 sumažino vidutinį svorį (-10,2%), juosmens apimtį (-7,7 cm) ir juosmens ir ūgio santykį (-6,9%), palyginti su placebu (-1,5%, -1,3 cm ir -1,0%); visi palyginimai buvo statistiškai reikšmingi. GLP-1 buvo susijęs su mažiau rimtų nepageidaujamų reiškinių kiekvienai KMI kategorijai (<30, 30 iki <35, 35 iki <40 ir ≥40 kg/m⊃2); 50,48, 49,66, 52,73 ir 60,85, vartojant GLP-1, buvo susijęs su padidėjusiu bandomojo produkto vartojimo nutraukimo dažniu, kuris didėjo mažėjant KMI kategorijoms.

Svorio netekimo poveikis nutukusiems arba antsvorį turintiems asmenims, nesergantiems diabetu:  

Sistemingoje apžvalgoje buvo įvertintas GLP-1 veiksmingumas ir saugumas nutukusiems ar antsvorio turintiems asmenims, nesergantiems diabetu ^[11] . Šioje apžvalgoje apibendrinti kelių klinikinių tyrimų rezultatai, pabrėžiant GLP-1 poveikį svorio metimui, medžiagų apykaitos parametrams ir bendriems sveikatos rezultatams. Išvados parodė, kad GLP-1 buvo susijęs su reikšmingu svorio kritimu ir su nutukimu susijusių sveikatos rodiklių pagerėjimu, o tai rodo, kad jis gali būti vertinga nutukusių pacientų gydymo galimybė. 

Svorio netekimo poveikis diabetu nesergantiems pacientams (įrodymai iš kelių RCT): 

Keturiuose atsitiktinių imčių kontroliuojamuose tyrimuose (RCT), kuriuose dalyvavo pacientai, kurių pradinis svoris buvo 96–105 kg, buvo vertinama kas savaitę 2,4 mg poodinė GLP-1 ir gyvenimo būdo intervencijos (konsultavimas, dieta, fizinis aktyvumas), siekiant numesti svorio ^[12] . Vienas diabetu nesergančių pacientų RCT (N = 1961) pranešė, kad po 68 savaičių svorio sumažėjo 15 % (15 kg), palyginti su 2 % (3 kg), vartojant placebą (statistiškai reikšminga). Pacientų, kuriems pavyko numesti svorio ≥5 %, dalis buvo 86 %, palyginti su 32 % (gydymui reikalingas skaičius [NNT] = 2), o ≥10 % svorio netekimas buvo 69 %, palyginti su 12 % (NNT = 2). Svorio kritimas sustojo ~60 savaičių. Virškinimo trakto nepageidaujami reiškiniai (AE) pasireiškė 74 %, palyginti su 48 % (skaičius, reikalingas pakenkti [NNH] = 3). Nutraukimas dėl nepageidaujamų reiškinių buvo 7 %, palyginti su 3 % (NNH = 25). Panašūs rezultatai buvo pastebėti ir kitoje RCT su intensyvia gyvenimo būdo intervencija (N = 611): GLP-1 sumažino 16 % (17 kg), palyginti su 6 % (6 kg) svorio. Atliekant dozių tyrimo RCT pacientams, nesergantiems cukriniu diabetu (N = 1 210), kas savaitę vartojant 2,4 mg GLP-1, 1,0 mg GLP-1 arba placebą, po 68 savaičių svoris sumažėjo vidutiniškai 10 %, 7 % ir 3 %. ≥5 % svorio netekimas buvo 69 % (2,4 mg), 57 % (1,0 mg) ir 29 % (placebas). 2,4 mg ir 1,0 mg NNT = 9. Skirtingų dozių AE profiliai buvo panašūs. Svorio palaikymo RCT (N = 803) metu diabetu nesergantys dalyviai 20 savaičių kas savaitę vartojo 2,4 mg GLP-1, po to buvo atsitiktinai suskirstyti į GLP-1 arba pereiti prie placebo. Po 48 savaičių nuolatiniai GLP-1 vartotojai prarado 8 proc., o placebo vartoję 7 proc. 

Apibendrinant galima pasakyti, kad GLP-1 yra GLP-1 receptorių agonistas, turintis kelių domenų taikymo reikšmę. Gydant diabetą, jis jungiasi prie GLP-1 receptorių, skatindamas insulino sekreciją ir slopindamas gliukagono išsiskyrimą, veiksmingai kontroliuojant gliukozės kiekį kraujyje ir suteikiant svarbią gydymo galimybę pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu. Nutukimo gydymo srityje GLP-1 gali žymiai sumažinti energijos suvartojimą taikant tokius mechanizmus kaip centrinis apetito slopinimas ir uždelstas skrandžio ištuštinimas, padedant nutukusiems pacientams numesti svorio ir pagerinti medžiagų apykaitą. Be to, GLP-1 rodo potencialias taikymo perspektyvas širdies ir kraujagyslių ligų prevencijos ir gydymo srityse, o širdies ir kraujagyslių ligų rizikos veiksnių gerinimas siūlo naują požiūrį į širdies ir kraujagyslių reiškinių dažnio mažinimą. GLP-1 atsiradimas ne tik praturtina susijusių ligų gydymo metodus, bet ir suteikia naujų vilčių pagerinti pacientų gyvenimo kokybę ir sveikatą.

Apie Autorius

Visą aukščiau paminėtą medžiagą ištyrė, redagavo ir sudarė „Cocer Peptides“.

Mokslinio žurnalo autorius

Hegneris P yra Regensburgo universiteto mokslininkas. Jo darbas apima chemiją, širdies ir kraujagyslių sistemą ir kardiologiją. Chemijoje jis tiria reakcijas, susijusias su širdies ir kraujagyslių sveikata. Širdies ir kraujagyslių sistemos tyrimuose jis tiria širdies ir kraujagyslių funkcijas, siekdamas terapinių įžvalgų. Jo kardiologiniai tyrimai yra skirti širdies ligų prevencijai, diagnostikai ir gydymui.

Hegnerio indėlis yra reikšmingas. Jo cheminės įžvalgos paskatino naujų širdies ir kraujagyslių vaistų kūrimą. Jo darbas su širdies ir kraujagyslių mechanizmais pagerino širdies ir kraujagyslių ligų supratimą. Klinikiniu požiūriu jo tyrimai pagerino širdies ligų valdymą, padidino pacientų priežiūros standartus. Apskritai, Hegnerio daugiadisciplinis požiūris praturtina širdies ir kraujagyslių mediciną, suteikdamas vilties sumažinti ligų naštą ir geresnius pacientų rezultatus. Hegneris P yra nurodytas citatos nuorodoje [8].

▎ Atitinkamos citatos

[1] Memon A, Tehrim M, Kumari B. GLP-1: nauja aušra diabetikams[J]. Pakistano medicinos asociacijos žurnalas, 2023, 73 (3): 721.DOI: 10.47391/JPMA.7558.

[2] Ma H, Huang W, Wang X ir kt. Struktūrinės įžvalgos apie GLP-1R aktyvavimą mažos molekulės agonisto [J]. Cell Research, 2020, 30(12):1140-1142.DOI:10.1038/s41422-020-0384-8.

[3] Kim HS, Jung C H. Geriamasis GLP-1, pirmasis nurijamas į gliukagoną panašus peptido-1 receptorių agonistas: ar tai gali būti stebuklinga 2 tipo diabeto kulka?[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2021, 22(18).DOI: 10.3390/ijms22189936.

[4] Gabery S, Salinas CG, Paulsen SJ ir kt. GLP-1 sumažina graužikų kūno svorį per paskirstytus nervinius kelius [J]. Jci Insight, 2020, 5(6).DOI:10.1172/jci.insight.133429.

[5] Katsurada K, Yada T. Iš žarnyno ir smegenų gauto gliukagono tipo peptido-1 ir jo receptorių agonisto neuroninis poveikis [J]. Diabeto tyrimų žurnalas, 2016, 7:64-69.DOI:10.1111/jdi.12464.

[6] Ryanas DH, Lingvay I, Colhoun HM ir kt. GLP-1 poveikis širdies ir kraujagyslių sistemos rezultatams žmonėms, turintiems antsvorio ar nutukimo (SELECT) Loginis pagrindas ir dizainas[J]. American Heart Journal, 2020,229:61-69.DOI:10.1016/j.ahj.2020.07.008.

[7] Christou GA, Katsiki N, Blundell J ir kt. GLP-1 kaip perspektyvus vaistas nuo nutukimo [J]. Obesity Reviews, 2019, 20(6):805-815.DOI:10.1111/obr.12839.

[8] Hegneris P, Seitzas S, Schopka S ir kt. GLP-1 pagerina susitraukimo funkciją izoliuotame žmogaus atriume [J]. Europos širdies žurnalas, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.3729.

[9] Knudsen LB, Lau J. Liraglutido ir GLP-1 atradimas ir plėtra[J]. Endokrinologijos ribos, 2019,10.DOI:10.3389/fendo.2019.00155.

[10] Ryan DH, Lingvay I, Deanfield J ir kt. Ilgalaikis GLP-1 svorio mažinimo poveikis nutukimui be diabeto SELECT tyrime [J]. Gamtos medicina, 2024,30(7):2049-2057.DOI:10.1038/s41591-024-02996-7.

[11] Alanazi M, Alshahrani JA, Aljaberi AS ir kt. GLP-1 poveikis asmenims, turintiems nutukimą arba antsvorį be diabeto [J]. Cureus Journal of Medical Science, 2024,16(8).DOI:10.7759/cureus.67889.

[12] Ojeniran M, Dube B, Paige A ir kt. GLP-1 svorio metimui[J]. Kanados šeimos gydytojas, 2021, 67(11): 842.DOI: 10.46747/cfp.6711842.

[13] Papakonstantinou I, Tsioufis K, Katsi V. GLP-1 [J] veikimo mechanizmo dėmesys. Current Issues in Molecular Biology, 2024,46(12):14514-14541.DOI:10.3390/cimb46120872.

VISI ŠIOJE SVETAINĖJE PATEIKTI STRAIPSNIAI IR PRODUKTŲ INFORMACIJA SKIRTAS TIK INFORMACIJOS SKLEIDIMO IR ŠVIETIMO TIKSLAMS.  

Šioje svetainėje pateikti produktai yra skirti tik in vitro tyrimams. In vitro tyrimai (lot. *in glass*, reiškiantys stikliniuose induose) atliekami už žmogaus kūno ribų. Šie produktai nėra vaistai, jų nepatvirtino JAV maisto ir vaistų administracija (FDA), todėl jų negalima naudoti siekiant užkirsti kelią, gydyti ar išgydyti bet kokią sveikatos būklę, ligą ar negalavimą. Įstatymai griežtai draudžia bet kokia forma įnešti šiuos produktus į žmogaus ar gyvūno organizmą.