Semaglutid (GLP-1) 5 mg

▎ GLP-1-Struktur

▎ GLP-1-Forschung

Was ist der Forschungshintergrund von GLP-1?

GLP-1 ist ein menschliches Glucagon-ähnliches Peptid-1 (GLP-1)-Analogon und gehört zur Klasse der GLP-1-Rezeptor-Agonisten. GLP-1 ist ein natürlich vorkommendes Hormon, das nach dem Essen von Darmzellen ausgeschüttet wird und die Insulinsekretion fördert und die Glucagonsekretion hemmt, um den Blutzuckerspiegel zu regulieren. Die Entwicklung von GLP-1 entstand aus eingehender Forschung zu den physiologischen Funktionen von GLP-1. GLP-1 hat im Körper eine kurze Halbwertszeit von etwa 1–2 Minuten, da es durch Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4)-Enzyme im Körper leicht abgebaut wird. Um diese Einschränkung zu überwinden, haben Wissenschaftler die Struktur von GLP-1 modifiziert, indem sie spezifische Aminosäuresubstitutionen eingeführt und Schutzgruppen hinzugefügt haben, um seine Resistenz gegen DPP-4-Enzyme zu erhöhen und dadurch seine Wirkungsdauer im Körper zu verlängern ^[1] . In der Struktur von GLP-1 ist das Alanin an Position 8 durch α-Aminoisobuttersäure (Aib) ersetzt, was nicht nur die Stabilität des Arzneimittels verbessert, sondern auch seine Bindungskraft an GLP-1-Rezeptoren verstärkt ^[2] . An den C-Terminus von GLP-1 wird eine einzigartige Fettsäureseitenkette angehängt, die über γ-Glutamin mit einem Lysinrest verbunden ist. Dadurch wird die Halbwertszeit des Arzneimittels weiter verlängert und es kann einmal pro Woche injiziert oder einmal täglich oral eingenommen werden ^[1] . GLP-1 wurde ursprünglich auf der Grundlage von Forschungen und Modifikationen von natürlichem GLP-1 entwickelt, mit dem Ziel, eine wirksamere Behandlung für Patienten mit Typ-2-Diabetes zu ermöglichen ^{[1, 2]} . Durch diese strukturellen Optimierungen behält GLP-1 nicht nur die physiologische Aktivität von GLP-1 bei, sondern verbessert auch deutlich seine pharmakokinetischen Eigenschaften und wird zu einem langwirksamen GLP-1-Rezeptoragonisten von wichtigem klinischem Wert. Die Entwicklung von GLP-1 ist ein bedeutender Erfolg und eröffnet neue Behandlungsmöglichkeiten für Patienten mit Typ-2-Diabetes. Durch die Optimierung der Struktur des natürlichen GLP-1 wird die Einschränkung seiner kurzen Halbwertszeit überwunden und die Stabilität und Wirkdauer des Arzneimittels verbessert.

Was ist der Wirkungsmechanismus von GLP-1?

GLP-1 ist ein langwirksamer Glucagon-like-Peptid-1 (GLP-1)-Rezeptoragonist, dessen Wirkungsmechanismus hauptsächlich durch die folgenden Aspekte erreicht wird:

Blutzuckerregulierung:

GLP-1 ist ein neuartiger GLP-1-Rezeptoragonist (GLP-1RA). Sein Hauptmechanismus besteht darin, das Verlangen nach Nahrung zu zügeln, indem es den Appetit hemmt, die Vorliebe für fettreiche Nahrungsmittel reduziert und das hypothalamische Ernährungszentrum moduliert, um die Nahrungsaufnahme zu verringern. Es erhöht auch das Sättigungsgefühl, verzögert die Magenentleerung und verringert die Magen-Darm-Motilität, wodurch eine Gewichtsabnahme erreicht wird. Diese Gewichtsreduktion erhöht die Insulinsensitivität und hilft, den Blutzuckerspiegel zu regulieren ^[3] . GLP-1 induziert bei Nagetieren über verteilte Nervenbahnen einen Gewichtsverlust. Studien zeigen, dass es auf den Hirnstamm, den Septumkern und den Hypothalamus wirkt, die Blut-Hirn-Schranke jedoch nicht überschreitet. Stattdessen interagiert es mit dem Gehirn über zirkumventrikuläre Organe und ventrikulär-proximale Bereiche. GLP-1 aktiviert c-Fos in zehn Hirnregionen, darunter direkt angesteuerte Hinterhirnbereiche und sekundäre Regionen wie den lateralen Parabrachialkern ohne direkte GLP-1R-Interaktion. Automatische Analysen deuten darauf hin, dass die Aktivierung laterale parabrachiale Nucleus-Neuronen betrifft, die die Essensbeendigung steuern und so den Blutzucker regulieren ^[4] .

Magen-Darm-Regulation:

GLP-1 wirkt auf GLP-1-Rezeptoren im Darm und nutzt den Vagusnerv, um die gastrointestinale Motilität zu modulieren. Es unterdrückt Antrumkontraktionen, stärkt die Spannung des Pylorusschließmuskels und verlängert die Nahrungsretention im Magen, verzögert den Eintritt in den Zwölffingerdarm und verhindert postprandiale Blutzuckerspitzen, was zu stabileren Werten führt ^[5] . Darüber hinaus beeinflusst GLP-1 zentrale GLP-1-Rezeptoren, insbesondere in den bogenförmigen und paraventrikulären Kernen des Hypothalamus. Es hemmt appetitanregende Faktoren wie Neuropeptid Y (NPY) und Agouti-verwandtes Protein (AgRP) und aktiviert gleichzeitig Proopiomelanocortin (POMC)-Neuronen, um die Sekretion des Alpha-Melanozyten-stimulierenden Hormons (α-MSH) zu steigern ^[5] . Diese Wirkungen führen zu einem Sättigungsgefühl, reduzieren den Hunger und reduzieren die Nahrungsaufnahme, was das Gewichtsmanagement unterstützt und indirekt die Blutzuckerkontrolle verbessert.

Herz-Kreislauf-Schutz:

GLP-1 fördert die Freisetzung von Stickstoffmonoxid (NO) und anderen Vasodilatatoren aus vaskulären Endothelzellen und verbessert so die Vasodilatation und den Blutfluss. Es hemmt außerdem Entzündungen und oxidativen Stress und reduziert so Endothelschäden und das Arterioskleroserisiko. Durch die Eindämmung des Appetits und der Nahrungsaufnahme unterstützt es die Gewichtsabnahme, verbessert den Lipid-Diabetes, senkt Triglyceride und das Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin (LDL-C) und erhöht das High-Density-Lipoprotein-Cholesterin (HDL-C). Darüber hinaus kann es den Blutdruck verbessern, indem es die renale Hämodynamik und die neuroendokrine Funktion moduliert, das Bluthochdruckrisiko senkt und Risikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen reduziert ^[6] .

GLP-1 und Transkriptionsregulation der Umwandlung von WAT in BAT und BAT-Aktivierung.

Quelle: PubMed ^[13]

Schlüsselexperimente und Forschung

Im Hinblick auf die Gestaltung und Optimierung der chemischen Struktur wurde bei der Entwicklung von GLP-1 eine Methode der reversiblen Bindung an Albumin übernommen, um die Wirkungsdauer des Arzneimittels zu verlängern. Durch die Bestimmung der optimalen Kombination von Fettsäuren und Linkern wurde die Bindungskapazität an Albumin maximiert und gleichzeitig die Wirksamkeit am GLP-1-Rezeptor (GLP-1R) aufrechterhalten (Knudsen LB, 2019).

Im Hinblick auf die Arzneimittelanwendung hat GLP-1 überlegene Wirkungen bei der Gewichtsabnahme. GLP-1 ist ein Glucagon-ähnlicher Peptid-1-Rezeptor-Agonist (GLP-1 RA) mit einer langen Eliminationshalbwertszeit, die eine wöchentliche subkutane Injektion ermöglicht. Sein Gewichtsverlusteffekt ist bemerkenswert. Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes (T2DM) scheint die wöchentliche subkutane Injektion von GLP-1 zur Gewichtsreduktion wirksamer zu sein als andere wöchentliche GLP-1RAs. In einer Phase-II-Dosisfindungsstudie für adipöse Patienten ohne T2DM war die einmal tägliche subkutane Injektion von GLP-1 bei der Gewichtsabnahme wirksamer als Placebo und einmal täglich 3,0 mg Liraglutid. Der in dieser Studie durch GLP-1 verursachte Gewichtsverlust übertraf den von der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) und der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) festgelegten Standard für Medikamente gegen Fettleibigkeit, ohne Sicherheitsprobleme, was darauf hindeutet, dass die einmal tägliche subkutane Injektion von GLP-1 das Potenzial hat, ein zukünftiges Medikament zur Gewichtsabnahme zu sein ^[7] .

GLP-1 kann die Herzfunktion verbessern und wird zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen eingesetzt. Die Ergebnisse der STEP-HFpEF-Studie wurden bekannt gegeben, in der der hochdosierte antidiabetische Glucagon-like-Peptid-1-Agonist GLP-1 die Symptome einer Herzinsuffizienz bei erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF) und reduzierten N-terminalen natriuretischen Pro-B-Typ-Peptid-Spiegeln (NT-proBNP) deutlich verbesserte. Die Studie testete die Wirkung einer akuten GLP-1-Behandlung auf isolierte Trabekel des rechten Vorhofs beim Menschen und stellte fest, dass GLP-1 die Spannung der Trabekel des menschlichen rechten Vorhofs dosisabhängig um mehr als das Dreifache erhöhte, ohne die Neigung zu Arrhythmien zu erhöhen. Dieser Effekt ist höchstwahrscheinlich auf eine erhöhte Ca2+-Aufnahme im sarkoplasmatischen Retikulum zurückzuführen. Eine hochdosierte GLP-1-Behandlung bei Patienten mit Herzinsuffizienz kann die Vorhoffunktion verbessern und so die Symptome lindern ^[8] .

GLP-1 wird zur Behandlung der nichtalkoholischen Steatohepatitis (NASH) untersucht. Sein rationales Design hat einen großen Beitrag zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle, des Gewichts, des Blutdrucks, der Lipide, der β-Zell-Funktion und des Herz-Kreislauf-Systems bei Patienten mit Typ-2-Diabetes geleistet. Darüber hinaus könnte die Entwicklung einer oralen Formulierung von GLP-1 den Patienten zusätzliche Vorteile im Hinblick auf die Therapietreue bieten ^[9] .

Unterschiede in den Gewichtsverlusteffekten von GLP-1 in verschiedenen Populationen

Gewichtsverlusteffekte bei Erwachsenen mit bestehender Herz-Kreislauf-Erkrankung, Übergewicht oder Adipositas ohne Diabetes: 

In der SELECT-Studie zu kardiovaskulären Ergebnissen reduzierte GLP-1 schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE) bei 17.604 Erwachsenen mit bestehenden Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Übergewicht oder Fettleibigkeit und ohne Diabetes um 20 % ^[10] . In dieser vorab festgelegten Analyse untersuchten die Forscher die Auswirkungen von GLP-1 auf Gewicht, anthropometrische Ergebnisse, Sicherheit und Verträglichkeit anhand des Basis-Body-Mass-Index (BMI). Bei Patienten, die GLP-1 erhielten, kam es über 65 Wochen zu einem anhaltenden Gewichtsverlust, der bis zu 4 Jahre anhielt. Nach 208 Wochen führte GLP-1 im Vergleich zu Placebo (-1,5 %, -1,3 cm bzw. -1,0 %) zu einer deutlich stärkeren durchschnittlichen Verringerung des Gewichts (-10,2 %), des Taillenumfangs (-7,7 cm) und des Verhältnisses von Taille zu Körpergröße (-6,9 %). Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse. Für jede BMI-Kategorie (<30, 30 bis <35, 35 bis <40 und ≥40 kg/m²) wies GLP-1 niedrigere Raten schwerwiegender unerwünschter Ereignisse auf (Ereignisse pro 100 Personenjahre: 43,23, 43,54, 51,07 und 47,06 vs. 50,48, 49,66). GLP-1 war mit einer erhöhten Abbruchrate des Studienprodukts verbunden, die mit sinkenden BMI-Kategorien anstieg. In der SELECT-Studie führte GLP-1 zu einem signifikanten klinischen Gewichtsverlust und anthropometrischen Verbesserungen im Vergleich zu Placebo nach 208 Wochen, wobei der Gewichtsverlust über 4 Jahre anhielt.

Auswirkungen auf den Gewichtsverlust bei adipösen oder übergewichtigen Personen ohne Diabetes:  

Eine systematische Überprüfung bewertete die Wirksamkeit und Sicherheit von GLP-1 bei adipösen oder übergewichtigen Personen ohne Diabetes ^[11] . In dieser Übersicht wurden die Ergebnisse mehrerer klinischer Studien zusammengefasst und die Auswirkungen von GLP-1 auf Gewichtsverlust, Stoffwechselparameter und allgemeine Gesundheitsergebnisse hervorgehoben. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass GLP-1 mit einem signifikanten Gewichtsverlust und Verbesserungen der mit Fettleibigkeit verbundenen Gesundheitskennzahlen verbunden war, was auf sein Potenzial als wertvolle Behandlungsoption für fettleibige Patienten schließen lässt. 

Auswirkungen auf den Gewichtsverlust bei nicht-diabetischen Patienten (Belege aus mehreren RCTs): 

In vier randomisierten kontrollierten Studien (RCTs) mit Patienten mit einem Ausgangsgewicht von 96–105 kg wurden wöchentlich 2,4 mg subkutanes GLP-1 plus Lebensstilinterventionen (Beratung, Ernährung, körperliche Aktivität) zur Gewichtsreduktion untersucht ^[12] . Eine RCT bei nicht-diabetischen Patienten (N = 1.961) berichtete über einen durchschnittlichen Gewichtsverlust von 15 % (15 kg) gegenüber 2 % (3 kg) unter Placebo nach 68 Wochen (statistisch signifikant). Der Anteil der Patienten, die einen Gewichtsverlust von ≥ 5 % erreichten, betrug 86 % vs. 32 % (Anzahl erforderlicher Behandlungen [NNT] = 2), und der Anteil der Patienten, der einen Gewichtsverlust von ≥ 10 % erreichte, betrug 69 % vs. 12 % (NNT = 2). Der Gewichtsverlust erreichte nach ca. 60 Wochen ein Plateau. Gastrointestinale unerwünschte Ereignisse (UE) traten bei 74 % gegenüber 48 % auf (Number needed to harm [NNH] = 3). Der Abbruch aufgrund von UE betrug 7 % gegenüber 3 % (NNH = 25). Ähnliche Ergebnisse wurden in einer anderen RCT mit intensiver Lebensstilintervention (N = 611) beobachtet: GLP-1 induzierte einen Gewichtsverlust von 16 % (17 kg) vs. 6 % (6 kg). In einer Dosis-Explorations-RCT bei nicht-diabetischen Patienten (N = 1.210) führte die wöchentliche Gabe von 2,4 mg GLP-1, 1,0 mg GLP-1 oder Placebo zu durchschnittlichen Gewichtsverlusten von 10 %, 7 % und 3 % nach 68 Wochen. Die Anteile, die einen Gewichtsverlust von ≥ 5 % erreichten, betrugen 69 % (2,4 mg), 57 % (1,0 mg) und 29 % (Placebo). Für 2,4 mg vs. 1,0 mg, NNT = 9. Die UE-Profile waren bei allen Dosierungen ähnlich. In einer RCT zur Gewichtserhaltung (N = 803) erhielten nicht-diabetische Teilnehmer 20 Wochen lang wöchentlich 2,4 mg GLP-1 und wurden dann randomisiert, um GLP-1 fortzusetzen oder auf Placebo umzusteigen. Nach 48 Wochen verloren die fortgesetzten GLP-1-Anwender 8 % im Vergleich zu den Placebo-Anwendern einen Zuwachs von 7 %. 

Zusammenfassend ist GLP-1 ein GLP-1-Rezeptoragonist mit Multidomänenanwendungswert. Bei der Diabetes-Behandlung bindet es an GLP-1-Rezeptoren, um die Insulinsekretion zu fördern und die Glucagon-Freisetzung zu hemmen, wodurch der Blutzuckerspiegel effektiv kontrolliert wird und eine wichtige Behandlungsoption für Patienten mit Typ-2-Diabetes bereitgestellt wird. Im Bereich der Adipositasbehandlung kann GLP-1 die Energieaufnahme durch Mechanismen wie zentrale Appetitunterdrückung und verzögerte Magenentleerung deutlich reduzieren und so adipösen Patienten dabei helfen, Gewicht zu verlieren und ihren Stoffwechselstatus zu verbessern. Darüber hinaus zeigt GLP-1 potenzielle Anwendungsaussichten bei der Prävention und Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, und seine Verbesserung der kardiovaskulären Risikofaktoren bietet einen neuen Ansatz zur Reduzierung der Häufigkeit kardiovaskulärer Ereignisse. Das Aufkommen von GLP-1 bereichert nicht nur die Behandlungsmethoden für verwandte Krankheiten, sondern weckt auch neue Hoffnung auf eine Verbesserung der Lebensqualität und Gesundheit der Patienten.

Über den Autor

Die oben genannten Materialien wurden alle von Cocer Peptides recherchiert, bearbeitet und zusammengestellt.

Autor wissenschaftlicher Zeitschriften

Hegner P ist wissenschaftlicher Mitarbeiter an der Universität Regensburg. Seine Arbeit umfasst Chemie, Herz-Kreislauf-System und Kardiologie. In der Chemie erforscht er Reaktionen im Zusammenhang mit der Herz-Kreislauf-Gesundheit. In Studien zum Herz-Kreislauf-System untersucht er Herz- und Gefäßfunktionen und sucht nach therapeutischen Erkenntnissen. Seine kardiologische Forschung konzentriert sich auf die Prävention, Diagnose und Behandlung von Herzerkrankungen.

Hegners Beiträge sind bedeutend. Seine chemischen Erkenntnisse haben die Entwicklung neuer Herz-Kreislauf-Medikamente vorangetrieben. Seine Arbeiten zu Herz- und Gefäßmechanismen haben das Verständnis von Herz-Kreislauf-Erkrankungen verbessert. Klinisch hat seine Forschung das Management von Herzerkrankungen verbessert und die Standards der Patientenversorgung erhöht. Insgesamt bereichert Hegners multidisziplinärer Ansatz die Herz-Kreislauf-Medizin und gibt Hoffnung auf eine geringere Krankheitslast und bessere Patientenergebnisse. Hegner P ist in der Quellenangabe aufgeführt [8].

▎ Relevante Zitate

[1] Memon A, Tehrim M, Kumari B. GLP-1: Neue Morgendämmerung für Diabetiker[J]. Journal of the Pakistan Medical Association, 2023,73(3):721.DOI:10.47391/JPMA.7558.

[2] Ma H, Huang W, Wang X, et al. Strukturelle Einblicke in die Aktivierung von GLP-1R durch einen niedermolekularen Agonisten[J]. Zellforschung, 2020,30(12):1140-1142.DOI:10.1038/s41422-020-0384-8.

[3] Kim HS, Jung C H. Orales GLP-1, der erste einnehmbare Glucagon-ähnliche Peptid-1-Rezeptor-Agonist: Könnte es ein Wundermittel für Typ-2-Diabetes sein?[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2021,22(18).DOI:10.3390/ijms22189936.

[4] Gabery S., Salinas CG, Paulsen SJ, et al. GLP-1 senkt das Körpergewicht von Nagetieren über verteilte Nervenbahnen[J]. Jci Insight, 2020,5(6).DOI:10.1172/jci.insight.133429.

[5] Katsurada K, Yada T. Neuronale Wirkungen von aus Darm und Gehirn stammendem Glucagon-ähnlichem Peptid-1 und seinem Rezeptoragonisten[J]. Journal of Diabetes Investigation, 2016,7:64-69.DOI:10.1111/jdi.12464.

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[7] Christou GA, Katsiki N, Blundell J, et al. GLP-1 als vielversprechendes Medikament gegen Fettleibigkeit[J]. Obesity Reviews, 2019,20(6):805-815.DOI:10.1111/obr.12839.

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[10] Ryan DH, Lingvay I, Deanfield J, et al. Langfristige Gewichtsverlusteffekte von GLP-1 bei Fettleibigkeit ohne Diabetes in der SELECT-Studie[J]. Nature Medicine, 2024,30(7):2049-2057.DOI:10.1038/s41591-024-02996-7.

[11] Alanazi M, Alshahrani JA, Aljaberi AS, et al. Wirkung von GLP-1 bei Personen mit Fettleibigkeit oder Übergewicht ohne Diabetes[J]. Cureus Journal of Medical Science, 2024,16(8).DOI:10.7759/cureus.67889.

[12] Ojeniran M, Dube B, Paige A, et al. GLP-1 zur Gewichtsreduktion[J]. Kanadischer Hausarzt, 2021,67(11):842.DOI:10.46747/cfp.6711842.

[13] Papakonstantinou I, Tsioufis K, Katsi V. Spotlight auf den Wirkungsmechanismus von GLP-1[J]. Current Issues in Molecular Biology, 2024,46(12):14514-14541.DOI:10.3390/cimb46120872.

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