Semaglutid (GLP-1) 5 mg

▎ Struktura GLP-1

▎ Raziskava GLP-1

Kakšno je raziskovalno ozadje GLP-1?

GLP-1 je analog človeškega glukagonu podobnega peptida-1 (GLP-1), ki spada v razred agonistov receptorjev GLP-1. GLP-1 je naravno prisoten hormon, ki ga po jedi izločajo črevesne celice in spodbuja izločanje insulina ter zavira izločanje glukagona za uravnavanje ravni glukoze v krvi. Razvoj GLP-1 je izhajal iz poglobljenih raziskav fizioloških funkcij GLP-1. GLP-1 ima v telesu kratko razpolovno dobo, približno 1-2 minuti, saj ga zlahka razgradijo encimi dipeptidil peptidaza-4 (DPP-4) v telesu. Da bi presegli to omejitev, so znanstveniki spremenili strukturo GLP-1, uvedli specifične aminokislinske substitucije in dodali zaščitne skupine za povečanje njegove odpornosti na encime DPP-4, s čimer so podaljšali njegovo delovanje v telesu ^[1] . V strukturi GLP-1 je alanin na položaju 8 nadomeščen z α-aminoizomasleno kislino (Aib), ki ne le izboljša stabilnost zdravila, ampak tudi poveča njegovo vezavno moč z receptorji GLP-1 ^[2] . Edinstvena stranska veriga maščobne kisline je dodana C-koncu GLP-1, ki je povezan z ostankom lizina preko γ-glutamina, kar dodatno podaljša razpolovno dobo zdravila in omogoča, da se ga vbrizga enkrat na teden ali jemlje peroralno enkrat na dan ^[1] . GLP-1 je bil prvotno razvit na podlagi raziskav in modifikacije naravnega GLP-1, katerega cilj je bil zagotoviti učinkovitejše zdravljenje bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 ^{[1, 2]} . S temi strukturnimi optimizacijami GLP-1 ne le ohranja fiziološko aktivnost GLP-1, ampak tudi znatno izboljša njegove farmakokinetične lastnosti in tako postane dolgodelujoči agonist receptorja GLP-1 s pomembno klinično vrednostjo. Razvoj GLP-1 je pomemben dosežek, saj prinaša nove možnosti zdravljenja bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2. Z optimizacijo strukture naravnega GLP-1 premaga omejitev njegove kratke razpolovne dobe in izboljša stabilnost in trajanje delovanja zdravila.

Kakšen je mehanizem delovanja GLP-1?

GLP-1 je dolgodelujoči agonist receptorja glukagonu podobnega peptida-1 (GLP-1), njegov mehanizem delovanja pa je dosežen predvsem z naslednjimi vidiki:

Regulacija glukoze v krvi:

GLP-1 je nov agonist receptorja GLP-1 (GLP-1RA). Njegov primarni mehanizem je zajeziti željo po hrani z zaviranjem apetita, zmanjšanjem naklonjenosti hrani z visoko vsebnostjo maščob in moduliranjem hipotalamičnega centra za hranjenje, da se zmanjša vnos hrane. Prav tako poveča sitost, upočasni praznjenje želodca in zmanjša motiliteto prebavil, s čimer doseže izgubo teže. To zmanjšanje telesne teže poveča občutljivost za insulin in pomaga uravnavati raven glukoze v krvi ^[3] . GLP-1 povzroča izgubo teže pri glodalcih preko porazdeljenih nevronskih poti. Študije kažejo, da deluje na možgansko deblo, septalno jedro in hipotalamus, vendar ne prehaja krvno-možganske pregrade. Namesto tega sodeluje z možgani prek cirkumventrikularnih organov in ventrikularnih proksimalnih območij. GLP-1 aktivira c-Fos v desetih možganskih regijah, vključno z neposredno ciljnimi območji zadnjih možganov in sekundarnimi regijami, kot je lateralno parabrahialno jedro brez neposredne interakcije GLP-1R. Avtomatske analize kažejo, da aktivacija vključuje nevrone stranskega parabrahialnega jedra, ki nadzorujejo prekinitev obroka in tako uravnavajo glukozo v krvi ^[4] .

Regulacija prebavil:

GLP-1 deluje na receptorje GLP-1 v črevesju z uporabo poti vagusnega živca za modulacijo gibljivosti prebavil. Zavira antralne kontrakcije, krepi napetost pilorične zapiralke in podaljša zadrževanje hrane v želodcu, odloži vstop v dvanajstnik in prepreči postprandialne skoke glukoze v krvi, kar vodi do stabilnejših ravni ^[5] . Poleg tega GLP-1 vpliva na centralne receptorje GLP-1, zlasti v arkuatnem in paraventrikularnem jedru hipotalamusa. Zavira dejavnike, ki spodbujajo apetit, kot sta nevropeptid Y (NPY) in z agoutijem povezan protein (AgRP), medtem ko aktivira nevrone proopiomelanokortina (POMC), da poveča izločanje alfa-melanocite stimulirajočega hormona (α-MSH) ^[5] . Ta dejanja povzročijo sitost, zmanjšajo lakoto in zmanjšajo vnos hrane, pomagajo pri uravnavanju telesne teže in posredno izboljšajo nadzor glukoze v krvi.

Zaščita srca in ožilja:

GLP-1 spodbuja sproščanje dušikovega oksida (NO) in drugih vazodilatatorjev iz vaskularnih endotelijskih celic, s čimer poveča vazodilatacijo in pretok krvi. Prav tako zavira vnetje in oksidativni stres ter zmanjšuje poškodbe endotelija in tveganje za aterosklerozo. Z zaviranjem apetita in vnosa hrane pomaga pri izgubi teže, izboljša lipidni diabetes, znižuje trigliceride in holesterol lipoproteinov nizke gostote (LDL-C) ter zviša holesterol lipoproteinov visoke gostote (HDL-C). Poleg tega lahko koristi krvnemu tlaku z moduliranjem ledvične hemodinamike in nevroendokrinega delovanja, znižanjem tveganja za hipertenzijo in zmanjšanjem dejavnikov tveganja za srčno-žilne bolezni ^[6] .

GLP-1 in transkripcijska regulacija pretvorbe WAT v BAT in aktivacija BAT.

Vir: PubMed ^[13]

Ključni poskusi in raziskave

V smislu zasnove in optimizacije kemijske strukture je bila med zasnovo GLP-1 sprejeta metoda reverzibilne vezave na albumin za podaljšanje trajanja delovanja zdravila. Z določitvijo optimalne kombinacije maščobnih kislin in linkerjev je bila vezavna kapaciteta na albumin maksimirana, hkrati pa je bila ohranjena učinkovitost na receptor GLP-1 (GLP-1R) (Knudsen LB, 2019).

Kar zadeva uporabo zdravil, ima GLP-1 boljše učinke pri izgubi teže. GLP-1 je agonist receptorja glukagonu podobnega peptida-1 (GLP-1 RA) z dolgo razpolovno dobo izločanja, kar omogoča tedensko subkutano injiciranje. Njegov učinek na hujšanje je izjemen. Pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 (T2DM) se zdi, da je tedensko subkutano injiciranje GLP-1 bolj učinkovito za hujšanje kot drugi tedenski GLP-1RA. V fazi II preskušanja za določanje odmerka pri debelih bolnikih brez T2DM je bilo subkutano injiciranje GLP-1 enkrat na dan učinkovitejše pri izgubi teže kot placebo in 3,0 mg liraglutida enkrat na dan. Izguba teže, ki jo je povzročil GLP-1 v tej študiji, je presegla standard za zdravila proti debelosti, ki sta ga določila Evropska agencija za zdravila (EMA) in Ameriška uprava za hrano in zdravila (FDA), brez varnostnih težav, kar kaže, da lahko subkutano injiciranje GLP-1 enkrat na dan postane zdravilo za hujšanje v prihodnosti ^[7]. .

GLP-1 lahko izboljša delovanje srca in se uporablja za zdravljenje bolezni srca in ožilja. Objavljeni so bili rezultati preskušanja STEP-HFpEF, v katerem so visoki odmerki antidiabetičnega agonista glukagonu podobnega peptida 1 GLP-1 bistveno izboljšali simptome srčnega popuščanja z ohranjenim iztisnim deležem (HFpEF) in znižanimi ravnmi natriuretičnega peptida tipa N-terminal pro-B (NT-proBNP). Študija je testirala učinek akutnega zdravljenja z GLP-1 na izolirane trabekule desnega atrija človeka in ugotovila, da je GLP-1 povečal napetost trabekul človeškega atrija za več kot trikrat na način, ki je odvisen od odmerka, ne da bi povečal nagnjenost k aritmijam. Ta učinek je najverjetneje posledica povečanega privzema Ca2+ v sarkoplazemskem retikulumu. Zdravljenje z visokimi odmerki GLP-1 pri bolnikih s srčnim popuščanjem lahko izboljša atrijsko delovanje in tako ublaži simptome ^[8] .

GLP-1 preučujejo za zdravljenje nealkoholnega steatohepatitisa (NASH). Njegova racionalna zasnova je veliko prispevala k izboljšanju nadzora glukoze v krvi, teže, krvnega tlaka, lipidov, delovanja celic β in kardiovaskularnega sistema pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2. Poleg tega lahko razvoj peroralne formulacije GLP-1 nudi dodatne koristi bolnikom v smislu skladnosti z zdravljenjem ^[9] .

Razlike v učinkih GLP-1 na izgubo teže med populacijami

Učinki na izgubo teže pri odraslih z obstoječo srčno-žilno boleznijo, prekomerno telesno težo ali debelostjo brez sladkorne bolezni: 

V preskušanju srčno-žilnih rezultatov SELECT je GLP-1 zmanjšal glavne neželene kardiovaskularne dogodke (MACE) za 20 % pri 17.604 odraslih z obstoječo srčno-žilno boleznijo, prekomerno telesno težo ali debelostjo in brez sladkorne bolezni ^[10] . V tej predhodno določeni analizi so raziskovalci preučevali učinke GLP-1 na težo, antropometrične rezultate, varnost in prenašanje glede na osnovni indeks telesne mase (ITM). Pri bolnikih, ki so prejemali GLP-1, je prišlo do trajne izgube teže v 65 tednih, ki je trajala do 4 leta. Po 208 tednih je GLP-1 povzročil znatno večje povprečno zmanjšanje teže (-10,2 %), obsega pasu (-7,7 cm) in razmerja med pasom in višino (-6,9 %) v primerjavi s placebom (-1,5 %, -1,3 cm oziroma -1,0 %; vse primerjave so bile statistično značilne. Klinično pomembna izguba teže se je pojavila pri moških in ženskah, vseh etničnih pripadnosti, GLP-1 je bil povezan z manj resnimi neželenimi dogodki. Za vsako kategorijo BMI (<30, 30 do <35, 35 do <40 in ≥40 kg/m⊃2); v primerjavi s 50,48, 49,66, 52,73 in 60,85 za placebo).

Učinki na izgubo teže pri debelih ali prekomerno težkih posameznikih brez sladkorne bolezni:  

Sistematični pregled je ocenil učinkovitost in varnost GLP-1 pri debelih ali prekomerno težkih posameznikih brez sladkorne bolezni ^[11] . Ta pregled je sintetiziral rezultate številnih kliničnih preskušanj, ki poudarjajo vpliv GLP-1 na izgubo teže, presnovne parametre in splošne zdravstvene rezultate. Ugotovitve so pokazale, da je bil GLP-1 povezan s pomembno izgubo telesne teže in izboljšavami zdravstvenih meritev, povezanih z debelostjo, kar kaže na njegov potencial kot dragoceno možnost zdravljenja debelih bolnikov. 

Učinki izgube teže pri bolnikih brez sladkorne bolezni (dokazi iz več RCT): 

Štiri randomizirana kontrolirana preskušanja (RCT), ki so vključevala bolnike z izhodiščno težo 96–105 kg, so ovrednotili tedensko 2,4 mg podkožnega GLP-1 in posege v življenjski slog (svetovanje, dieta, telesna dejavnost) za izgubo teže ^[12] . En RCT pri bolnikih brez sladkorne bolezni (N = 1.961) je poročal o povprečni izgubi teže 15 % (15 kg) v primerjavi z 2 % (3 kg) pri placebu po 68 tednih (statistično značilno). Delež bolnikov, ki so dosegli ≥5-odstotno izgubo telesne mase, je bil 86 % proti 32 % (število potrebnih za zdravljenje [NNT] = 2), ≥10-odstotna izguba telesne mase pa je bila 69 % proti 12 % (NNT = 2). Izguba teže se je dosegla pri ~60 tednih. Gastrointestinalni neželeni dogodki (AE) so se pojavili pri 74 % proti 48 % (število, potrebno za škodo [NNH] = 3). Prekinitev zaradi neželenih učinkov je bila 7 % v primerjavi s 3 % (NNH = 25). Podobne rezultate so opazili v drugem RCT z intenzivnim posegom v življenjski slog (N = 611): GLP-1 je povzročil 16 % (17 kg) v primerjavi s 6 % (6 kg) izgube teže. V RCT za raziskovanje odmerka pri bolnikih brez sladkorne bolezni (N = 1.210) je tedenski odmerek 2,4 mg GLP-1, 1,0 mg GLP-1 ali placebo povzročil povprečno izgubo teže za 10 %, 7 % in 3 % po 68 tednih. Deleži, ki so dosegli ≥5 % izgubo telesne mase, so bili 69 % (2,4 mg), 57 % (1,0 mg) in 29 % (placebo). Za 2,4 mg v primerjavi z 1,0 mg je NNT = 9. Profili AE so bili med odmerki podobni. V RCT za vzdrževanje telesne teže (N = 803) so udeleženci brez sladkorne bolezni prejemali 2,4 mg GLP-1 tedensko 20 tednov, nato pa so bili randomizirani, da nadaljujejo z GLP-1 ali preidejo na placebo. Po 48 tednih so nadaljnji uporabniki GLP-1 izgubili 8 %, medtem ko so uporabniki placeba pridobili 7 %. 

Če povzamemo, GLP-1 je agonist receptorja GLP-1 z vrednostjo uporabe v več domenah. Pri zdravljenju sladkorne bolezni se veže na receptorje GLP-1 za spodbujanje izločanja inzulina in zaviranje sproščanja glukagona, učinkovito nadzoruje raven glukoze v krvi in ​​zagotavlja pomembno možnost zdravljenja za bolnike s sladkorno boleznijo tipa 2. Na področju zdravljenja debelosti lahko GLP-1 znatno zmanjša vnos energije prek mehanizmov, kot sta centralno zaviranje apetita in zakasnjeno praznjenje želodca, kar pomaga debelim bolnikom pri izgubi teže in izboljšanju njihovega presnovnega stanja. Poleg tega GLP-1 kaže potencialne možnosti uporabe pri preprečevanju in zdravljenju srčno-žilnih bolezni, njegovo izboljšanje srčno-žilnih dejavnikov tveganja pa ponuja nov pristop k zmanjšanju incidence srčno-žilnih dogodkov. Pojav GLP-1 ne le obogati metode zdravljenja povezanih bolezni, ampak prinaša tudi novo upanje za izboljšanje kakovosti življenja in zdravja bolnikov.

O avtorju

Vse zgoraj omenjene materiale je raziskal, uredil in zbral Cocer Peptides.

Avtor znanstvene revije

Hegner P je raziskovalec na Univerzi v Regensburgu. Njegovo delo obsega kemijo, kardiovaskularni sistem in kardiologijo. Pri kemiji raziskuje reakcije, povezane z zdravjem srca in ožilja. V študijah kardiovaskularnega sistema preiskuje delovanje srca in ožilja ter išče terapevtske vpoglede. Njegove kardiološke raziskave se osredotočajo na preprečevanje, diagnozo in zdravljenje bolezni srca.

Hegnerjevi prispevki so pomembni. Njegovi kemijski vpogledi so spodbudili razvoj novih zdravil za srce in ožilje. Njegovo delo o mehanizmih srca in ožilja je izboljšalo razumevanje bolezni srca in ožilja. Klinično so njegove raziskave izboljšale obvladovanje bolezni srca in dvignile standarde oskrbe bolnikov. Na splošno Hegnerjev multidisciplinarni pristop bogati kardiovaskularno medicino in ponuja upanje za zmanjšanje bremen bolezni in boljše rezultate pri bolnikih. Hegner P je naveden v sklicevanju na citat [8].

▎ Ustrezni citati

[1] Memon A, Tehrim M, Kumari B. GLP-1: nova zora za diabetike [J]. Journal of the Pakistan Medical Association, 2023, 73 (3): 721. DOI: 10.47391 / JPMA.7558.

[2] Ma H, Huang W, Wang X et al. Strukturni vpogled v aktivacijo GLP-1R z agonistom majhnih molekul [J]. Raziskave celic, 2020, 30 (12): 1140-1142. DOI: 10.1038 / s41422-020-0384-8.

[3] Kim HS, Jung CH. Peroralni GLP-1, prvi zaužiti agonist receptorjev glukagonu podobnega peptida-1: Ali je lahko čarobna krogla za sladkorno bolezen tipa 2? [J]. Mednarodni časopis za molekularne znanosti, 2021, 22 (18). DOI: 10.3390/ijms22189936.

[4] Gabery S, Salinas CG, Paulsen SJ, et al. GLP-1 znižuje telesno težo pri glodalcih preko porazdeljenih nevronskih poti [J]. Jci Insight, 2020,5(6).DOI:10.1172/jci.insight.133429.

[5] Katsurada K, Yada T. Nevralni učinki glukagonu podobnega peptida-1, pridobljenega iz črevesja in možganov, in njegovega receptorskega agonista [J]. Journal of Diabetes Investigation, 2016, 7:64-69.DOI:10.1111/jdi.12464.

[6] Ryan DH, Lingvay I, Colhoun HM, et al. Utemeljitev in zasnova učinkov GLP-1 na srčno-žilne izide pri ljudeh s prekomerno telesno težo ali debelostjo (SELECT) [J]. American Heart Journal, 2020, 229: 61-69. DOI: 10.1016/j.ahj.2020.07.008.

[7] Christou GA, Katsiki N, Blundell J, et al. GLP-1 kot obetavno zdravilo proti debelosti [J]. Obesity Reviews, 2019,20(6):805-815.DOI:10.1111/obr.12839.

[8] Hegner P, Seitz S, Schopka S et al. GLP-1 izboljša kontraktilno funkcijo v izoliranem človeškem atriju [J]. European Heart Journal, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.3729.

[9] Knudsen LB, Lau J. Odkritje in razvoj liraglutida in GLP-1[J]. Meje v endokrinologiji, 2019,10.DOI:10.3389/fendo.2019.00155.

[10] Ryan DH, Lingvay I, Deanfield J, et al. Dolgoročni učinki GLP-1 na izgubo teže pri debelosti brez sladkorne bolezni v preskušanju SELECT [J]. Nature Medicine, 2024, 30 (7): 2049-2057. DOI: 10.1038 / s41591-024-02996-7.

[11] Alanazi M, Alshahrani JA, Aljaberi AS, et al. Učinek GLP-1 pri posameznikih z debelostjo ali prekomerno telesno težo brez sladkorne bolezni [J]. Cureus Journal of Medical Science, 2024,16(8).DOI:10.7759/cureus.67889.

[12] Ojeniran M, Dube B, Paige A, et al. GLP-1 za hujšanje [J]. Kanadski družinski zdravnik, 2021,67(11):842.DOI:10.46747/cfp.6711842.

[13] Papakonstantinou I, Tsioufis K, Katsi V. V središču pozornosti mehanizem delovanja GLP-1[J]. Current Issues in Molecular Biology, 2024,46(12):14514-14541.DOI:10.3390/cimb46120872.

VSI ČLANKI IN INFORMACIJE O IZDELKIH NA TEJ SPLETNI STRANI SO SAMO ZA RAZŠIRJANJE INFORMACIJ IN IZOBRAŽEVALNE NAMENE.  

~!phoenix_var243!~