Semaglutid (GLP-1) 5mg

▎ GLP-1 Struktuer

▎ GLP-1 Undersyk

Wat is de ûndersykseftergrûn fan GLP-1?

GLP-1 is in minsklik glukagon-like peptide-1 (GLP-1) analoog, hearrend ta de klasse fan GLP-1 receptor agonist drugs. GLP-1 is in natuerlik foarkommend hormoan dat wurdt sekreteare troch darmsellen nei it iten, dat ynsulinesekresje befoarderet en glukagon-sekretion ynhibeart om bloedglukosenivo's te regeljen. De ûntwikkeling fan GLP-1 ûntstie út yngeand ûndersyk nei de fysiologyske funksjes fan GLP-1. GLP-1 hat in koarte heale libben yn it lichem, sawat 1-2 minuten, om't it maklik wurdt ôfbrutsen troch dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) enzymen yn it lichem. Om dizze beheining te oerwinnen, wizigen wittenskippers de struktuer fan GLP-1, yntrodusearje spesifike aminosoerensubstitúsjes en tafoegjen fan beskermjende groepen om har ferset tsjin DPP-4-enzymen te ferbetterjen, en dêrmei de doer fan aksje yn it lichem te ferlingjen ^[1] . Yn 'e struktuer fan GLP-1 wurdt de alanine op posysje 8 ferfongen troch α-aminoisobutyric acid (Aib), dy't net allinich de stabiliteit fan it medisyn ferbettert, mar ek syn binende krêft mei GLP-1-receptors ferbettert ^[2] . In unike fettsûrkantketen wurdt tafoege oan 'e C-terminus fan GLP-1, dy't ferbûn is mei in lysine-residu fia γ-glutamine, wat de heale-libben fan it medisyn fierder ferlingt en it mooglik makket dat it ien kear yn 'e wike of ien kear deis oraal nommen wurde kin ^[1] . GLP-1 waard yn earste ynstânsje ûntwikkele op basis fan ûndersyk en modifikaasje fan natuerlike GLP-1, mei as doel in effektiver behanneling te leverjen foar pasjinten mei type 2-diabetes ^{[1, 2]} . Troch dizze strukturele optimisaasjes behâldt GLP-1 net allinich de fysiologyske aktiviteit fan GLP-1, mar ferbetteret ek syn farmakokinetyske eigenskippen signifikant, en wurdt in langwerkende GLP-1-receptoragonist fan wichtige klinyske wearde. De ûntwikkeling fan GLP-1 is in wichtige prestaasje, en bringt nije behannelingopsjes foar pasjinten mei type 2-diabetes. Troch it optimalisearjen fan de struktuer fan natuerlike GLP-1, oerwint it de beheining fan syn koarte heale-libben en ferbettert it medisyn stabiliteit en doer fan aksje.

Wat is it meganisme fan aksje fan GLP-1?

GLP-1 is in langwerkende glukagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonist, en it meganisme fan aksje wurdt benammen berikt troch de folgjende aspekten:

Regeling fan bloedglukose:

GLP-1 is in nije GLP-1 receptor agonist (GLP-1RA). It primêre meganisme dêrfan is om begearten foar iten te beheinen troch it ynhiberjen fan appetit, it ferminderjen fan de foarkar foar iten mei hege fet, en it modulearjen fan it hypothalamyske fiedingssintrum om fiedingsyntak te ferminderjen. It fergruttet ek sêdigens, fertraget it leechjen fan 'e mage, en ferminderet de gastrointestinale motiliteit, wêrtroch gewichtsverlies wurdt berikt. Dizze gewichtsreduksje ferbettert de ynsulinesensibiliteit en helpt om bloedglukosenivo's te regeljen ^[3] . GLP-1 induceart gewichtsverlies by knaagdieren fia ferdielde neurale paden. Stúdzjes litte sjen dat it wurket op 'e harsenstam, septale kearn en hypothalamus, mar krúst de bloed-harsensbarriêre net. Ynstee, it ynteraksje mei it harsens troch circumventricular organen en ventricular-proximal gebieten. GLP-1 aktivearret c-Fos yn tsien harsensregio's, ynklusyf hindbraingebieten direkt rjochte en sekundêre regio's lykas de laterale parabrachiale kearn sûnder direkte GLP-1R-ynteraksje. Automatyske analyzes suggerearje dat aktivearring omfettet laterale parabrachiale kearnneuronen dy't mielbeëiniging kontrolearje, sadat bloedglukose regelje ^[4] .

Gastrointestinale regeling:

GLP-1 wurket op GLP-1-receptors yn 'e darm, mei help fan' e vagusnervenpaad om gastrointestinale motiliteit te modulearjen. It ûnderdrukt antralkontraasjes, fersterket pyloryske sphincter-spanning, en ferlingt gastryske fiedselbehâld, fertraging fan duodenale yngong en foarkomt postprandiale bloedglucosespikes, dy't liede ta stabiler nivo's ^[5] . Dêrnjonken beynfloedet GLP-1 sintrale GLP-1-receptors, benammen yn 'e hypothalamic arcuate en paraventricular nuclei. It remt appetit-stimulearjende faktoaren lykas neuropeptide Y (NPY) en agouti-relatearre proteïne (AgRP), wylst proopiomelanocortin (POMC) neuroanen aktivearje om alpha-melanocyte-stimulearjend hormoan (α-MSH) sekretion te stimulearjen ^[5] . Dizze aksjes feroarsaakje sêdigens, ferminderje honger, en ferminderje itenyntak, helpe gewichtsbehear en yndirekt ferbetterjen fan bloedglukosekontrôle.

Kardiovaskulêre beskerming:

GLP-1 befoarderet de frijlitting fan stikstofoxide (NO) en oare vasodilators út vaskulêre endotheliale sellen, it ferbetterjen fan vasodilataasje en bloedstream. It remt ek ûntstekking en oksidative stress, it ferminderjen fan endotheliale skea en risiko fan atherosklerose. Troch it beheinen fan appetit en fiedingsopname, helpt it gewichtsverlies, ferbetteret lipide-diabetes, ferleget triglyceriden en lipoprotein-cholesterol mei lege tichtheid (LDL-C), en ferheget lipoprotein-cholesterol mei hege tichtheid (HDL-C). Boppedat kin it bloeddruk profitearje troch it modulearjen fan renale hemodynamika en neuroendokrine funksje, it ferleegjen fan hypertensierisiko en it ferminderjen fan risikofaktoaren foar kardiovaskulêre sykte ^[6] .

GLP-1 en transkripsjeregeling fan WAT nei BAT-konverzje en BAT-aktivearring.

Boarne: PubMed ^[13]

Key eksperiminten en ûndersyk

Yn termen fan ûntwerp en optimalisaasje fan gemyske struktuer, tidens it ûntwerp fan GLP-1, waard in metoade fan omkearbere bining oan albumine oannaam om de doer fan 'e aksje fan it medisyn te ferlingjen. Troch de optimale kombinaasje fan fetsoeren en linkers te bepalen, waard de binende kapasiteit oan albumine maksimalisearre, wylst de effektiviteit op 'e GLP-1-receptor (GLP-1R) behâlden waard (Knudsen LB, 2019).

Yn termen fan drugsapplikaasje hat GLP-1 superieure effekten foar gewichtsverlies. GLP-1 is in glukagon-like peptide-1 receptor agonist (GLP-1 RA) mei in lange eliminaasje heal-libben, wêrtroch wyklikse subkutane ynjeksje. It effekt fan gewichtsverlies is opmerklik. Yn pasjinten mei type 2-diabetes (T2DM) liket wyklikse subkutane ynjeksje fan GLP-1 effektiver foar gewichtsverlies dan oare wyklikse GLP-1RA's. Yn in faze II-dosis-fûnsproef foar obese pasjinten sûnder T2DM, ien kear deis subkutane ynjeksje fan GLP-1 wie effektiver foar gewichtsverlies dan placebo en ien kear deis 3.0mg liraglutide. It gewichtsverlies feroarsake troch GLP-1 yn dizze stúdzje oertrof de standert foar anty-obesitas medisinen ynsteld troch de European Medicines Agency (EMA) en de US Food and Drug Administration (FDA), sûnder feiligensproblemen, wat oanjout dat ienris deis subkutane ynjeksje fan GLP-1 it potinsjeel hat om in takomstige medisyn foar gewichtsverlies te wêzen ^[7] .

GLP-1 kin de hertfunksje ferbetterje en wurdt brûkt foar de behanneling fan kardiovaskulêre sykten. De resultaten fan 'e STEP-HFpEF-proef waarden oankundige, wêryn hege doses antidiabetyske glukagon-like peptide 1 agonist GLP-1 signifikant ferbettere symptomen fan hertfalen mei bewarre ejektyfraksje (HFpEF) en fermindere N-terminale pro-B-type natriuretyske peptide (NT-proBNP) nivo's. De stúdzje testte it effekt fan acute GLP-1-behanneling op isolearre atrial trabeculae fan 'e minske en fûn dat GLP-1 de spanning fan minsklike atrial trabeculae mei mear as trije kear op in dose-ôfhinklike manier ferhege, sûnder de oanstriid foar arrhythmias te fergrutsjen. Dit effekt is nei alle gedachten troch ferhege sarkoplasmyske retikulum Ca2+ opname. Hege dosis GLP-1-behanneling yn pasjinten mei hertfalen kin atriale funksje ferbetterje en dêrmei symptomen ferminderje ^[8] .

GLP-1 wurdt studearre foar de behanneling fan net-alkoholyske steatohepatitis (NASH). It rasjonele ûntwerp hat grutte bydragen levere oan it ferbetterjen fan bloedglukosekontrôle, gewicht, bloeddruk, lipiden, β-selfunksje, en it kardiovaskulêre systeem yn pasjinten mei type 2-diabetes. Boppedat kin de ûntwikkeling fan in mûnlinge formulearring fan GLP-1 ekstra foardielen biede oan pasjinten yn termen fan behanneling neilibjen ^[9] .

Ferskillen yn gewichtsverlies effekten fan GLP-1 oer populaasjes

Effekten foar gewichtsverlies by folwoeksenen mei besteande kardiovaskulêre sykte, oergewicht of obesitas sûnder diabetes: 

Yn 'e SELECT kardiovaskulêre útkomsten proef, GLP-1 fermindere grutte neidielige kardiovaskulêre eveneminten (MACE) mei 20% yn 17,604 folwoeksenen mei besteande kardiovaskulêre sykte, oergewicht of obesitas, en gjin diabetes ^[10] . Yn dizze foarôf spesifisearre analyse ûndersochten ûndersikers de effekten fan GLP-1 op gewicht, antropometryske útkomsten, feiligens en tolerabiliteit troch baseline body mass index (BMI). Pasjinten dy't GLP-1 krigen hawwe ûnderfûn oanhâldend gewichtsverlies oer 65 wiken, oanhâldend oant 4 jier. Op 208 wiken late GLP-1 ta signifikant gruttere gemiddelde reduksjes yn gewicht (-10.2%), tailleomtrek (-7.7 cm), en taille-to-hichte-ferhâlding (-6.9%) yn ferliking mei placebo (-1.5%, -1.3 cm, en -1.0%, respektivelik; alle fergelikingen wiene statistysk signifikante malen en Clinysk signifikante gewichtsferlies foar alle froulju. etnisiteiten, lichemstypen en regio's wie ferbûn mei minder serieuze neidielige barrens Foar elke BMI-kategory (<30, 30 oant <35, 35 oant <40, en ≥40 kg/m²), hie GLP-1 legere tariven fan serieuze ûngeunstige eveneminten (foarfallen per 100 persoan-jierren: 3,5, 4, 5, 4, 5, 5, 5, 3, 5, 3, 4, 40 en 40 kg/m⊃2). 47.06 vs. 50.48, 49.66, 52.73, en 60.85 foar placebo GLP-1 waard keppele oan ferhege proefprodukt-beëinigingsraten, dy't steeg mei ôfnimmende BMI-kategoryen. 4 jier.

Effekten foar gewichtsverlies by obese of oergewicht yndividuen sûnder diabetes:  

In systematyske resinsje evaluearre de effektiviteit en feiligens fan GLP-1 yn obese of oergewicht persoanen sûnder diabetes ^[11] . Dizze resinsje synthesisearre resultaten fan meardere klinyske proeven, markearje de ynfloed fan GLP-1 op gewichtsverlies, metabolike parameters, en algemiene sûnensresultaten. Befinings oanjûn dat GLP-1 assosjeare wie mei signifikant gewichtsverlies en ferbetteringen yn obesitas-relatearre sûnensmetriken, wat suggerearret har potensjeel as in weardefolle behannelingopsje foar obese pasjinten. 

Gewichtsverlieseffekten yn net-diabetyske pasjinten (bewiis fan meardere RCT's): 

Fjouwer randomisearre kontrolearre triennen (RCT's) mei pasjinten mei baselinegewichten fan 96-105 kg evaluearre wyklikse 2.4 mg subkutane GLP-1 plus libbensstyl yntervinsjes (begelieding, dieet, fysike aktiviteit) foar gewichtsverlies ^[12] . Ien RCT yn net-diabetyske pasjinten (N = 1,961) rapportearre in gemiddelde gewichtsverlies fan 15% (15 kg) tsjin 2% (3 kg) mei placebo nei 68 wiken (statistysk signifikant). It oanpart fan pasjinten dy't ≥5% gewichtsverlies berikke wie 86% tsjin 32% (nûmer nedich om te behanneljen [NNT] = 2), en ≥10% gewichtsverlies wie 69% tsjin 12% (NNT = 2). Gewichtsverlies plateau op ~60 wiken. Gastrointestinale ûngeunstige eveneminten (AEs) barde yn 74% tsjin 48% (nûmer nedich om skea [NNH] = 3). Beëiniging fanwege AE's wie 7% tsjin 3% (NNH = 25). Fergelykbere resultaten waarden beoardiele yn in oare RCT mei yntinsive libbensstyl yntervinsje (N = 611): GLP-1 feroarsake 16% (17 kg) tsjin 6% (6 kg) gewichtsverlies. Yn in dose-eksploraasje RCT yn net-diabetyske pasjinten (N = 1.210), wykblêd 2.4 mg GLP-1, 1.0 mg GLP-1, of placebo levere gemiddelde gewichtsferlies fan 10%, 7%, en 3% nei 68 wiken. Oandielen dy't ≥5% gewichtsverlies berikke wiene 69% (2.4 mg), 57% (1.0 mg), en 29% (placebo). Foar 2.4 mg tsjin 1.0 mg, NNT = 9. AE-profilen wiene ferlykber oer doses. Yn in gewicht ûnderhâld RCT (N = 803), net-diabetyske dielnimmers krigen 2.4 mg GLP-1 wykliks foar 20 wiken, en waarden dan randomisearre om GLP-1 troch te gean of te wikseljen nei placebo. Nei 48 wiken ferlearen trochgeande GLP-1-brûkers 8% tsjin placebo-brûkers dy't 7% krigen. 

Gearfetsjend, GLP-1 is in GLP-1 receptor agonist mei multi-domein applikaasje wearde. Yn diabetesbehanneling bynt it oan GLP-1-receptors om ynsulinesekresje te befoarderjen en glukagon frijlitting te ynhiberjen, effektyf bloedglukosenivo's te kontrolearjen en in wichtige behannelingopsje te bieden foar pasjinten mei type 2-diabetes. Op it mêd fan obesitas-behanneling kin GLP-1 enerzjy-yntak signifikant ferminderje troch meganismen lykas sintrale appetit-ûnderdrukking en fertrage maaglediging, helpt obese pasjinten gewicht te ferliezen en har metabolike status te ferbetterjen. Derneist toant GLP-1 potensjele tapassingsperspektiven yn 'e previnsje en behanneling fan kardiovaskulêre sykten, en de ferbettering fan kardiovaskulêre risikofaktoaren biedt in nije oanpak foar it ferminderjen fan it foarkommen fan kardiovaskulêre eveneminten. De opkomst fan GLP-1 ferryket net allinich de behannelingmetoaden foar besibbe sykten, mar bringt ek nije hope foar it ferbetterjen fan 'e leefberens en sûnens fan pasjinten.

Oer de skriuwer

De boppeneamde materialen binne allegear ûndersocht, bewurke en gearstald troch Cocer Peptides.

Wittenskiplik Journal Auteur

Hegner P is in ûndersiker oan 'e Universiteit fan Regensburg. Syn wurk spant skiekunde, kardiovaskulêr systeem en kardiology. Yn Skiekunde ûndersiket hy reaksjes ferbûn oan kardiovaskulêre sûnens. Yn stúdzjes fan it kardiovaskulêre systeem ûndersiket hy hert- en skipfunksjes, op syk nei therapeutyske ynsjoggen. Syn kardiologysk ûndersyk rjochtet him op previnsje, diagnoaze en behanneling fan hert sykte.

Hegner syn bydragen binne wichtich. Syn gemyske ynsjoch hawwe stimulearre nije kardiovaskulêre medisynûntwikkeling. Syn wurk oer hert- en skipmeganismen hat it begryp fan kardiovaskulêre sykten ferbettere. Klinysk hat syn ûndersyk it behear fan hert sykte ferbettere, de noarmen fan pasjintensoarch ferhege. Oer it algemien ferrykt de multydissiplinêre oanpak fan Hegner kardiovaskulêre medisinen, en biedt hope foar fermindere syktelêsten en bettere resultaten fan pasjinten. Hegner P wurdt neamd yn 'e referinsje fan sitaat [8].

▎ Relevante sitaten

[1] Memon A, Tehrim M, Kumari B. GLP-1: new dawn for diabetics [J]. Journal of the Pakistan Medical Association, 2023,73(3):721.DOI:10.47391/JPMA.7558.

[2] Ma H, Huang W, Wang X, et al. Struktureel ynsjoch yn 'e aktivearring fan GLP-1R troch in lyts molekule agonist [J]. Selûndersyk, 2020,30(12):1140-1142.DOI:10.1038/s41422-020-0384-8.

[3] Kim HS, Jung CH. Oral GLP-1, de earste ingestible glukagon-like peptide-1-reseptoragonist: koe it in magyske kûgel wêze foar type 2-diabetes? [J]. International Journal of Molecular Sciences, 2021,22(18).DOI:10.3390/ijms22189936.

[4] Gabery S, Salinas CG, Paulsen SJ, et al. GLP-1 ferleget lichemsgewicht yn knaagdieren fia ferdielde neurale paden [J]. Jci Insight, 2020,5(6).DOI:10.1172/jci.insight.133429.

[5] Katsurada K, Yada T. Neurale effekten fan gut- en brain-ôflaat glukagon-like peptide-1 en syn receptor agonist [J]. Journal of diabetes Investigation, 2016,7:64-69.DOI:10.1111/jdi.12464.

[6] Ryan DH, Lingvay I, Colhoun HM, et al. GLP-1-effekten op kardiovaskulêre resultaten yn minsken mei oergewicht of obesitas (SELECT) rationale en ûntwerp[J]. American Heart Journal, 2020,229:61-69.DOI:10.1016/j.ahj.2020.07.008.

[7] Christou GA, Katsiki N, Blundell J, et al. GLP-1 as in belofte anty-obesity drug [J]. Obesitas Resinsjes, 2019,20(6):805-815.DOI:10.1111/obr.12839.

[8] Hegner P, Seitz S, Schopka S, et al. GLP-1 ferbetteret kontraktile funksje yn isolearre minsklike atrium [J]. European Heart Journal, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.3729.

[9] Knudsen LB, Lau J. De ûntdekking en ûntwikkeling fan Liraglutide en GLP-1 [J]. Frontiers in Endocrinology, 2019,10.DOI:10.3389/fendo.2019.00155.

[10] Ryan DH, Lingvay I, Deanfield J, et al. Lange-termyn gewichtsverlies-effekten fan GLP-1 yn obesitas sûnder diabetes yn 'e SELECT-proef [J]. Nature Medicine, 2024,30(7):2049-2057.DOI:10.1038/s41591-024-02996-7.

[11] Alanazi M, Alshahrani JA, Aljaberi AS, et al. Effekt fan GLP-1 yn yndividuen mei obesitas of oergewicht sûnder diabetes [J]. Cureus Journal of Medical Science, 2024,16(8).DOI:10.7759/cureus.67889.

[12] Ojeniran M, Dube B, Paige A, et al. GLP-1 foar gewichtsverlies [J]. Canadian Family Physician, 2021,67(11):842.DOI:10.46747/cfp.6711842.

[13] Papakonstantinou I, Tsioufis K, Katsi V. Spotlight op it meganisme fan aksje fan GLP-1 [J]. Aktuele problemen yn molekulêre biology, 2024,46(12):14514-14541.DOI:10.3390/cimb46120872.

ALLE ARTIKELEN EN PRODUKTYNFORMAASJE FAN DIT WEBSITE IS ALLINKLAM FOAR YNFORMAASJEFIRSIERING EN EDUCATIONAL DOELSTELLINGEN.  

De produkten oanbean op dizze webside binne eksklusyf bedoeld foar in vitro ûndersyk. Yn vitro-ûndersyk (Latyn: *yn glês*, dat betsjut yn glêswurk) wurdt bûten it minsklik lichem dien. Dizze produkten binne gjin farmaseutyske produkten, binne net goedkard troch de US Food and Drug Administration (FDA), en moatte net brûkt wurde om medyske tastân, sykte of kwaal te foarkommen, te behanneljen of te genêzen. It is strikt ferbean by wet om dizze produkten yn elke foarm yn it minsklik of dierlichem yn te fieren.