Семаглутид (GLP-1) 5 мг

▎ GLP-1 құрылымы

▎ GLP-1 Research

GLP-1 зерттеуінің негізі қандай?

GLP-1 – GLP-1 рецепторларының агонистік препараттар класына жататын адамдағы глюкагон тәрізді пептид-1 (GLP-1) аналогы. GLP-1 - тамақ ішкеннен кейін ішек жасушалары шығаратын табиғи гормон, ол инсулин секрециясын ынталандырады және қандағы глюкоза деңгейін реттеу үшін глюкагон секрециясын тежейді. GLP-1-нің дамуы GLP-1-нің физиологиялық функцияларын терең зерттеуден туындады. GLP-1 организмде жартылай шығарылу кезеңі қысқа, шамамен 1-2 минутты құрайды, өйткені ол организмдегі дипептидил пептидаза-4 (ДПП-4) ферменттерінің әсерінен оңай ыдырайды. Бұл шектеуді еңсеру үшін ғалымдар GLP-1 құрылымын өзгертті, арнайы аминқышқылдарын алмастыруды енгізді және оның DPP-4 ферменттеріне төзімділігін арттыру үшін қорғаныс топтарын қосты, осылайша оның ағзадағы әсер ету ұзақтығын ұзартты ^[1] . GLP-1 құрылымында 8-позициядағы аланин α-аминоизобутир қышқылымен (Aib) ауыстырылады, бұл препараттың тұрақтылығын жақсартып қана қоймай, оның GLP-1 рецепторларымен байланысу күшін күшейтеді ^[2] . GLP-1 С-терминусына бірегей май қышқылының бүйірлік тізбегі қосылады, ол γ-глютамин арқылы лизин қалдығымен байланысады, бұл препараттың жартылай шығарылу кезеңін одан әрі ұзартады және оны аптасына бір рет енгізуге немесе күніне бір рет ауызша қабылдауға мүмкіндік береді ^[1] . GLP-1 бастапқыда 2 типті қант диабетімен ауыратын науқастарды тиімдірек емдеуді қамтамасыз ету мақсатында табиғи GLP-1 зерттеулері мен модификациясы негізінде әзірленді ^{[1, 2]} . Осы құрылымдық оңтайландырулар арқылы GLP-1 GLP-1 физиологиялық белсенділігін сақтап қана қоймайды, сонымен қатар оның фармакокинетикалық қасиеттерін айтарлықтай жақсартады, маңызды клиникалық маңызы бар ұзақ әсер ететін GLP-1 рецепторларының агонисті болады. GLP-1-нің дамуы 2 типті қант диабетімен ауыратын науқастарды емдеудің жаңа нұсқаларын әкелетін маңызды жетістік болып табылады. Табиғи GLP-1 құрылымын оңтайландыру арқылы ол оның қысқа жартылай шығарылу кезеңінің шектеуін еңсереді және препараттың тұрақтылығы мен әсер ету ұзақтығын жақсартады.

GLP-1 әсер ету механизмі қандай?

GLP-1 ұзақ әсер ететін глюкагон тәрізді пептид-1 (GLP-1) рецепторларының агонисі болып табылады және оның әсер ету механизміне негізінен келесі аспектілер арқылы қол жеткізіледі:

Қандағы глюкозаның реттелуі:

GLP-1 – GLP-1 рецепторларының жаңа агонисі (GLP-1RA). Оның негізгі механизмі тәбетті тежеу, майлы тағамдарға артықшылық беруді азайту және тағамды тұтынуды азайту үшін гипоталамусты қоректендіру орталығын модуляциялау арқылы тағамға құмарлықты шектеу болып табылады. Ол сондай-ақ қанықтыруды арттырады, асқазанның босатылуын кешіктіреді және асқазан-ішек моторикасын азайтады, осылайша салмақ жоғалтуға қол жеткізеді. Бұл салмақты азайту инсулинге сезімталдықты арттырады және қандағы глюкоза деңгейін реттеуге көмектеседі ^[3] . GLP-1 бөлінген нейрондық жолдар арқылы кеміргіштерде салмақ жоғалтуды тудырады. Зерттеулер оның ми бағанасына, септальды ядроға және гипоталамусқа әсер ететінін көрсетеді, бірақ гематоэнцефалдық бөгет арқылы өтпейді. Оның орнына ол айналмалы мүшелер мен қарыншалық-проксимальды аймақтар арқылы мимен әрекеттеседі. GLP-1 тікелей бағытталған артқы ми аймақтарын және GLP-1R тікелей әрекеттесусіз бүйірлік парабрахиялық ядро ​​сияқты қайталама аймақтарды қоса алғанда, он ми аймағында c-Fos белсендіреді. Автоматты талдаулар белсендіруге тамақтың аяқталуын бақылайтын, осылайша қандағы глюкозаны реттейтін бүйірлік парабрахиалды ядро ​​нейрондары қатысады деп болжайды ^[4] .

Асқазан-ішек жолының реттелуі:

GLP-1 асқазан-ішек моторикасын модуляциялау үшін вагус нерв жолын пайдалана отырып, ішектегі GLP-1 рецепторларына әсер етеді. Ол антральді жиырылуын басады, пилорикалық сфинктердің кернеуін күшейтеді және асқазанда тағамның сақталуын ұзартады, он екі елі ішекке кіруді кешіктіреді және қандағы глюкозаның тамақтан кейінгі жоғарылауын болдырмайды, бұл тұрақты деңгейге әкеледі ^[5] . Сонымен қатар, GLP-1 орталық GLP-1 рецепторларына, әсіресе гипоталамус доғалы және паравентрикулярлық ядроларға әсер етеді. Ол нейропептид Y (NPY) және агутимен байланысты ақуыз (AgRP) сияқты тәбетті ынталандыратын факторларды тежейді, сонымен бірге альфа-меланоциттерді ынталандыратын гормон (α-MSH) секрециясын арттыру үшін проопиомеланокортин (POMC) нейрондарын белсендіреді ^[5] . Бұл әрекеттер қанықтыруды тудырады, аштықты азайтады және тамақ тұтынуды азайтады, салмақты басқаруға көмектеседі және қандағы глюкозаны жанама түрде бақылауды жақсартады.

Жүрек-қан тамырларын қорғау:

GLP-1 қан тамырларының эндотелий жасушаларынан азот оксидінің (NO) және басқа вазодилаторлардың шығарылуына ықпал етеді, вазодиляция мен қан ағымын күшейтеді. Ол сондай-ақ қабынуды және тотығу стрессін тежейді, эндотелийдің зақымдалуын және атеросклероз қаупін азайтады. Тәбет пен тағамды тұтынуды тежей отырып, ол салмақ жоғалтуға көмектеседі, липидті қант диабетін жақсартады, триглицеридтер мен төмен тығыздықтағы липопротеидтер холестеринін (LDL-C) төмендетеді және жоғары тығыздықтағы липопротеидтер холестеринін (HDL-C) арттырады. Сонымен қатар, ол бүйрек гемодинамикасын және нейроэндокриндік функцияны модуляциялау, гипертония қаупін төмендету және жүрек-тамыр ауруларының қауіп факторларын азайту арқылы қан қысымына пайдалы болуы мүмкін ^[6] .

GLP-1 және WAT-тың BAT-қа түрлендіру және BAT белсендіруінің транскрипциялық реттелуі.

Дереккөз: PubMed ^[13]

Негізгі эксперименттер мен зерттеулер

Химиялық құрылымды жобалау және оңтайландыру тұрғысынан GLP-1 жобалау кезінде препараттың әсер ету ұзақтығын ұзарту үшін альбуминмен қайтымды байланысу әдісі қабылданды. Май қышқылдары мен байланыстырғыштардың оңтайлы комбинациясын анықтау арқылы альбуминмен байланысу қабілеті GLP-1 рецепторының (GLP-1R) тиімділігін сақтай отырып, барынша жоғарылады (Knudsen LB, 2019).

Препаратты қолдану тұрғысынан GLP-1 салмақ жоғалтуға жоғары әсер етеді. GLP-1 апта сайын тері астына енгізуге мүмкіндік беретін ұзақ жартылай шығарылу кезеңімен глюкагон тәрізді пептид-1 рецепторларының агонисі (GLP-1 RA) болып табылады. Оның салмақ жоғалту әсері керемет. 2 типті қант диабеті (T2DM) бар емделушілерде апта сайынғы GLP-1 тері астына инъекция басқа апта сайынғы GLP-1RA-ға қарағанда салмақ жоғалту үшін тиімдірек болып көрінеді. T2DM жоқ семіздікке шалдыққан емделушілерге арналған дозаны анықтауға арналған II фазалық сынақта GLP-1 тәулігіне бір рет тері астына енгізу плацебоға және тәулігіне бір рет 3,0 мг лираглютидке қарағанда салмақ жоғалту үшін тиімдірек болды. Бұл зерттеудегі GLP-1 әсерінен салмақ жоғалту Еуропалық дәрі-дәрмектер агенттігі (EMA) және АҚШ-тың Азық-түлік және дәрі-дәрмек басқармасы (FDA) белгілеген семіздікке қарсы препараттарға арналған стандарттан асып түсті, бұл ешқандай қауіпсіздік мәселелерінсіз, GLP-1-ді күніне бір рет тері астына енгізу болашақ салмақ жоғалтуға арналған дәрі болу мүмкіндігіне ие екенін көрсетеді ^[7] .

GLP-1 жүрек қызметін жақсартады және жүрек-қан тамырлары ауруларын емдеу үшін қолданылады. STEP-HFpEF сынамасының нәтижелері жарияланды, онда жоғары дозада диабетке қарсы глюкагон тәрізді пептид 1 агонисі GLP-1 жүрек жеткіліксіздігінің симптомдарын сақталған эжекциялық фракциямен (HFpEF) айтарлықтай жақсартты және N-терминалды про-В типті натриуретикалық пептидтің (NT-proBNP) деңгейін төмендетті. Зерттеу жедел GLP-1 емінің оң жақ жүрекшенің оқшауланған трабекулаларына әсерін тексерді және GLP-1 аритмияға бейімділігін арттырмай, дозаға тәуелді түрде адам жүрекшелерінің трабекулаларының кернеуін үш еседен астам жоғарылататынын анықтады. Бұл әсер, ең алдымен, саркоплазмалық ретикулумның Са2+ сіңірілуінің жоғарылауымен байланысты. Жүрек жеткіліксіздігі бар науқастарда GLP-1 жоғары дозасын емдеу жүрекшелердің жұмысын жақсартады және осылайша симптомдарды жеңілдетеді ^[8] .

GLP-1 алкогольсіз стеатогепатитті (NASH) емдеу үшін зерттелуде. Оның ұтымды дизайны 2 типті қант диабетімен ауыратын науқастарда қандағы глюкозаны, салмақты, қан қысымын, липидтерді, β-жасушалардың қызметін және жүрек-тамыр жүйесін бақылауды жақсартуға үлкен үлес қосты. Сонымен қатар, GLP-1 ауызша рецептурасының дамуы емделуге сәйкестік тұрғысынан пациенттерге қосымша артықшылықтар ұсынуы мүмкін ^[9] .

Популяциялар бойынша GLP-1 салмақ жоғалту әсеріндегі айырмашылықтар

Жүрек-қантамыр аурулары, артық салмақ немесе қант диабеті жоқ семіздік бар ересектердегі салмақ жоғалтуға әсері: 

SELECT жүрек-қан тамырлары нәтижелерін зерттеуде GLP-1 жүрек-қан тамырлары аурулары бар, артық салмағы немесе семіздігі бар және қант диабеті жоқ 17 604 ересек адамда негізгі жағымсыз жүрек-қан тамырлары оқиғаларын (MACE) 20%-ға төмендетті ^[10] . Бұл алдын ала нақтыланған талдауда зерттеушілер GLP-1 салмағына, антропометриялық нәтижелерге, қауіпсіздікке және төзімділікке әсерін бастапқы дене салмағының индексі (BMI) бойынша зерттеді. GLP-1 алатын емделушілерде 65 апта ішінде 4 жылға дейін созылатын салмақ жоғалту байқалды. 208 аптада GLP-1 плацебоға (тиісінше -1,5%, -1,3 см және -1,0%) қарағанда салмақтың (-10,2%), бел шеңберінің (-7,7 см) және белдің бойға қатынасының (-6,9%) айтарлықтай орташа төмендеуіне әкелді; барлық салыстырулар әйелдерде статистикалық тұрғыдан маңызды салмақ жоғалтуға әкелді. этникалық топтар, дене түрлері және аймақтары GLP-1 әр BMI санаты үшін (<30, 30 - <35, 35 - <40 және ≥40 кг/м⊃2;) үшін GLP-1 елеулі жағымсыз әсерлермен байланысты болды (100 адамға шаққандағы оқиғалар: 23,5, 3,5). 47,06 және плацебо үшін 50,48, 49,66, 52,73 және 60,85). 4 жыл.

Қант диабеті жоқ семіздік немесе артық салмақпен ауыратын адамдарда салмақ жоғалтудың әсері:  

Жүйелі шолу қант диабеті жоқ семіздік немесе артық салмақты адамдарда GLP-1 тиімділігі мен қауіпсіздігін бағалады ^[11] . Бұл шолу GLP-1 салмақ жоғалтуға, метаболикалық параметрлерге және жалпы денсаулық нәтижелеріне әсерін көрсететін бірнеше клиникалық сынақтардың нәтижелерін синтездеді. Нәтижелер GLP-1 айтарлықтай салмақ жоғалтумен және семіздікке байланысты денсаулық көрсеткіштерін жақсартумен байланысты болды, бұл оның семіздікпен ауыратын науқастарды емдеудің құнды нұсқасы ретіндегі әлеуетін көрсетеді. 

Диабеттік емес емделушілерде салмақ жоғалту әсерлері (бірнеше РТКТ дәлелдері): 

Бастапқы салмағы 96–105 кг болатын пациенттерді қамтитын төрт рандомизацияланған бақыланатын сынақтар (RCTs) апта сайынғы 2,4 мг тері астына GLP-1 плюс салмақ жоғалту үшін өмір салты араласуларын (кеңес беру, диета, физикалық белсенділік) бағалады ^[12] . Диабеттік емес емделушілерде (N = 1,961) бір RCT 68 аптадан кейін плацебо қабылдағанда 15% (15 кг) және 2% (3 кг) орташа салмақ жоғалтуын хабарлады (статистикалық маңызды). ≥5% салмақ жоғалтуға қол жеткізген емделушілердің үлесі 86% қарсы 32% ([NNT] = 2 емдеу үшін қажетті сан) және ≥10% салмақ жоғалту 12% (NNT = 2) 69% болды. Салмақты жоғалту ~ 60 аптада. Асқазан-ішек жолынан жағымсыз әсерлер (АЕ) 74%-ға қарсы 48%-ға (зақым келтіру үшін қажетті сан [NNH] = 3) орын алды. AE байланысты тоқтату 3% қарсы 7% құрады (NNH = 25). Ұқсас нәтижелер интенсивті өмір салты араласатын басқа РТКТ-да байқалды (N = 611): GLP-1 индукцияланған 16% (17 кг) және 6% (6 кг) салмақ жоғалту. Диабеттік емес емделушілерде (N = 1,210) дозаны зерттейтін РТКТ-да апта сайынғы 2,4 мг GLP-1, 1,0 мг GLP-1 немесе плацебо 68 аптадан кейін 10%, 7% және 3% орташа салмақ жоғалтуды қамтамасыз етті. ≥5% салмақ жоғалтуға қол жеткізген пропорциялар 69% (2,4 мг), 57% (1,0 мг) және 29% (плацебо) болды. 2,4 мг және 1,0 мг үшін, NNT = 9. AE профильдері дозалар бойынша ұқсас болды. Салмақты сақтау RCT (N = 803) диабеттік емес қатысушылар 20 апта бойы апта сайын 2,4 мг GLP-1 қабылдады, содан кейін GLP-1 жалғастыру немесе плацебоға ауысу үшін рандомизацияланды. 48 аптадан кейін жалғастырылған GLP-1 пайдаланушылары 8% жоғалтты, ал плацебо қолданушылары 7%. 

Қорытындылай келе, GLP-1 көп доменді қолдану мәні бар GLP-1 рецепторларының агонисі болып табылады. Қант диабетін емдеуде ол инсулин секрециясын ынталандыру және глюкагонның бөлінуін тежеу ​​үшін GLP-1 рецепторларымен байланысады, қандағы глюкоза деңгейін тиімді бақылайды және 2 типті қант диабеті бар емделушілерді емдеудің маңызды нұсқасын қамтамасыз етеді. Семіздікті емдеу саласында GLP-1 орталық тәбетті басу және асқазанның босатылуын кешіктіру сияқты механизмдер арқылы энергия тұтынуды айтарлықтай азайтады, семіздікке шалдыққан науқастарға салмақ жоғалтуға және олардың метаболикалық күйін жақсартуға көмектеседі. Сонымен қатар, GLP-1 жүрек-қантамыр ауруларының алдын алу мен емдеуде қолданудың әлеуетті перспективаларын көрсетеді және оның жүрек-қантамырлық қауіп факторларын жақсарту жүрек-қан тамырлары ауруларының жиілігін азайтуға жаңа көзқарасты ұсынады. GLP-1 пайда болуы байланысты ауруларды емдеу әдістерін байытып қана қоймайды, сонымен қатар пациенттердің өмір сапасы мен денсаулығын жақсартуға жаңа үміт береді.

Автор туралы

Жоғарыда аталған материалдардың барлығы Cocer Peptides компаниясымен зерттелген, өңделген және құрастырылған.

Ғылыми журналдың авторы

Хегнер П – Регенсбург университетінің ғылыми қызметкері. Оның жұмысы химия, жүрек-тамыр жүйесі және кардиологияны қамтиды. Химияда ол жүрек-қан тамырлары денсаулығына байланысты реакцияларды зерттейді. Жүрек-тамыр жүйесін зерттеуде ол емдік түсініктерді іздеп, жүрек пен тамырдың қызметін зерттейді. Оның кардиологиялық зерттеулері жүрек ауруларының алдын алуға, диагностикалауға және емдеуге бағытталған.

Хегнердің қосқан үлесі зор. Оның химиялық түсініктері жаңа жүрек-қан тамырлары препараттарының дамуына түрткі болды. Оның жүрек және тамыр механизмдері бойынша жұмысы жүрек-қан тамырлары аурулары туралы түсінікті жақсартты. Клиникалық тұрғыдан оның зерттеулері жүрек ауруын басқаруды жақсартты, пациенттерге күтім көрсету стандарттарын көтерді. Тұтастай алғанда, Хегнердің мультидисциплинарлық тәсілі жүрек-қан тамырлары медицинасын байытады, ауру ауыртпалығын азайтуға және пациенттердің жақсы нәтижелеріне үміт береді. Хегнер П дәйексөз [8] сілтемесінде келтірілген.

▎ Сәйкес сілтемелер

[1] Мемон А, Техрим М, Кумари Б. GLP-1: диабетиктерге арналған жаңа таң[J]. Пәкістан медициналық қауымдастығының журналы, 2023,73(3):721.DOI:10.47391/JPMA.7558.

[2] Ма Х, Хуан В, Ван Х, т.б. Кіші молекулалы агонист [J] арқылы GLP-1R белсендіруінің құрылымдық түсініктері. Жасуша зерттеулері, 2020,30(12):1140-1142.DOI:10.1038/s41422-020-0384-8.

[3] Kim HS, Jung C H. Oral GLP-1, бірінші жұтылатын глюкагон тәрізді пептид-1 рецепторларының агонисі: бұл 2 типті қант диабеті үшін сиқырлы оқ бола ала ма?[J]. Молекулалық ғылымдардың халықаралық журналы, 2021,22(18).DOI:10.3390/ijms22189936.

[4] Gabery S, Salinas CG, Paulsen SJ және т.б. GLP-1 бөлінген нейрондық жолдар арқылы кеміргіштердегі дене салмағын төмендетеді[J]. Jci Insight, 2020,5(6).DOI:10.1172/jci.insight.133429.

[5] Кацурада К, Яда Т. Ішек пен мидан алынған глюкагон тәрізді пептид-1 және оның рецепторларының агонистінің нейрондық әсері[J]. Қант диабетін зерттеу журналы, 2016,7:64-69.DOI:10.1111/jdi.12464.

[6] Ryan DH, Lingvay I, Colhoun HM, т.б. Артық салмағы немесе семіздігі бар адамдардағы жүрек-қан тамырлары нәтижелеріне GLP-1 әсері (SELECT) негіздемесі мен дизайны[J]. American Heart Journal, 2020,229:61-69.DOI:10.1016/j.ahj.2020.07.008.

[7] Christou GA, Katsiki N, Blundell J, т.б. GLP-1 перспективті семіздікке қарсы препарат ретінде[J]. Семіздік туралы шолулар, 2019,20(6):805-815.DOI:10.1111/obr.12839.

[8] Hegner P, Seitz S, Schopka S, т.б. GLP-1 оқшауланған адамның атриумындағы жиырылу қызметін жақсартады[J]. Еуропалық жүрек журналы, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.3729.

[9] Кнудсен Л.Б., Лау Дж. Лираглютид пен GLP-1[J] ашылуы мен дамуы. Эндокринологиядағы шекаралар, 2019,10.DOI:10.3389/fendo.2019.00155.

[10] Ryan DH, Lingvay I, Deanfield J, т.б. SELECT сынағында қант диабеті жоқ семіздікте GLP-1 ұзақ мерзімді салмақ жоғалту әсері[J]. Табиғат медицинасы, 2024,30(7):2049-2057.DOI:10.1038/s41591-024-02996-7.

[11] Alanazi M, Alshahrani JA, Aljaberi AS, т.б. Қант диабеті жоқ семіздік немесе артық салмағы бар адамдарға GLP-1 әсері[J]. Cureus Journal of Medical Science, 2024,16(8).DOI:10.7759/cureus.67889.

[12] Ojeniran M, Dube B, Peige A, et al. Салмақ жоғалтуға арналған GLP-1[J]. Канадалық отбасылық дәрігер, 2021,67(11):842.DOI:10.46747/cfp.6711842.

[13] Папаконстантину I, Tsioufis K, Katsi V. GLP-1 [J] әсер ету механизміне назар аудару. Молекулалық биологияның өзекті мәселелері, 2024,46(12):14514-14541.DOI:10.3390/cimb46120872.

ОСЫ ВЕБ-САЙТТА БЕРІЛГЕН БАРЛЫҚ МАҚАЛАЛАР МЕН ӨНІМ ТУРАЛЫ АҚПАРАТ ТЕК АҚПАРАТТЫ ТАРАТУ ЖӘНЕ БІЛІМ БЕРУ МАҚСАТЫНА АРНАЛҒАН.  

Осы веб-сайтта берілген өнімдер тек in vitro зерттеулеріне арналған. In vitro зерттеулер (латынша: *әйнектегі*, шыны ыдыс деген мағынаны білдіреді) адам ағзасынан тыс жүргізіледі. Бұл өнімдер фармацевтикалық емес, АҚШ-тың Азық-түлік және дәрі-дәрмек басқармасы (FDA) тарапынан мақұлданбаған және кез келген медициналық жағдайдың, аурудың немесе аурудың алдын алу, емдеу немесе емдеу үшін пайдаланылмауы керек. Бұл өнімдерді адам немесе жануарлар ағзасына кез келген нысанда енгізуге заңмен қатаң тыйым салынады.