Semaglutid (GLP-1) 5 mg

▎ Štruktúra GLP-1

▎ Výskum GLP-1

Aké je pozadie výskumu GLP-1?

GLP-1 je analóg ľudského glukagónu podobného peptidu-1 (GLP-1), ktorý patrí do triedy agonistov receptora GLP-1. GLP-1 je prirodzene sa vyskytujúci hormón vylučovaný črevnými bunkami po jedle, ktorý podporuje sekréciu inzulínu a inhibuje sekréciu glukagónu na reguláciu hladín glukózy v krvi. Vývoj GLP-1 pochádza z hĺbkového výskumu fyziologických funkcií GLP-1. GLP-1 má v tele krátky polčas, asi 1-2 minúty, pretože sa v tele ľahko odbúrava enzýmami dipeptidylpeptidáza-4 (DPP-4). Na prekonanie tohto obmedzenia vedci upravili štruktúru GLP-1 zavedením špecifických substitúcií aminokyselín a pridaním ochranných skupín na zvýšenie jeho odolnosti voči enzýmom DPP-4, čím sa predĺži doba jeho pôsobenia v tele ^[1] . V štruktúre GLP-1 je alanín v polohe 8 nahradený kyselinou α-aminoizomaslovou (Aib), ktorá nielen zlepšuje stabilitu liečiva, ale tiež zvyšuje jeho väzbovú silu s receptormi GLP-1 ^[2] . Na C-koniec GLP-1 sa pridáva jedinečný bočný reťazec mastnej kyseliny, ktorý je spojený s lyzínovým zvyškom prostredníctvom y-glutamínu, čím sa ďalej predlžuje polčas rozpadu lieku a umožňuje sa injekčne podávať raz týždenne alebo perorálne raz denne ^[1] . GLP-1 bol pôvodne vyvinutý na základe výskumu a modifikácie prirodzeného GLP-1 s cieľom poskytnúť účinnejšiu liečbu pre pacientov s diabetom 2. typu ^{[1, 2]} . Prostredníctvom týchto štrukturálnych optimalizácií si GLP-1 nielen zachováva fyziologickú aktivitu GLP-1, ale tiež výrazne zlepšuje jeho farmakokinetické vlastnosti, čím sa stáva dlhodobo pôsobiacim agonistom GLP-1 receptora s dôležitou klinickou hodnotou. Vývoj GLP-1 je významným úspechom, ktorý prináša nové možnosti liečby pre pacientov s diabetom 2. typu. Optimalizáciou štruktúry prirodzeného GLP-1 prekonáva obmedzenie jeho krátkeho polčasu a zlepšuje stabilitu lieku a trvanie účinku.

Aký je mechanizmus účinku GLP-1?

GLP-1 je dlhodobo pôsobiaci agonista receptora glukagónu podobného peptidu-1 (GLP-1) a jeho mechanizmus účinku sa dosahuje najmä prostredníctvom nasledujúcich aspektov:

Regulácia glukózy v krvi:

GLP-1 je nový agonista receptora GLP-1 (GLP-1RA). Jeho primárnym mechanizmom je potlačiť túžbu po jedle inhibíciou chuti do jedla, znížením preferencie potravín s vysokým obsahom tuku a moduláciou centra kŕmenia hypotalamu, aby sa znížil príjem potravy. Tiež zvyšuje pocit sýtosti, odďaľuje vyprázdňovanie žalúdka a znižuje gastrointestinálnu motilitu, čím sa dosahuje strata hmotnosti. Toto zníženie hmotnosti zvyšuje citlivosť na inzulín a pomáha regulovať hladinu glukózy v krvi ^[3] . GLP-1 indukuje stratu hmotnosti u hlodavcov prostredníctvom distribuovaných nervových dráh. Štúdie ukazujú, že pôsobí na mozgový kmeň, septálne jadro a hypotalamus, ale neprechádza hematoencefalickou bariérou. Namiesto toho interaguje s mozgom cez cirkumventrikulárne orgány a ventrikulárno-proximálne oblasti. GLP-1 aktivuje c-Fos v desiatich oblastiach mozgu, vrátane priamo zacielených oblastí zadného mozgu a sekundárnych oblastí, ako je laterálne parabrachiálne jadro bez priamej interakcie GLP-1R. Automatické analýzy naznačujú, že aktivácia zahŕňa neuróny laterálneho parabrachiálneho jadra, ktoré kontrolujú ukončenie jedla, a tým regulujú hladinu glukózy v krvi ^[4] .

Gastrointestinálna regulácia:

GLP-1 pôsobí na receptory GLP-1 v čreve, pričom využíva dráhu vagusového nervu na moduláciu gastrointestinálnej motility. Potláča antrálne kontrakcie, zvyšuje napätie pylorického zvierača a predlžuje zadržiavanie potravy v žalúdku, čím odďaľuje vstup do dvanástnika a zabraňuje postprandiálnym skokom glukózy v krvi, čo vedie k stabilnejším hladinám ^[5] . Okrem toho GLP-1 ovplyvňuje centrálne receptory GLP-1, najmä v hypotalamickom oblúkovom a paraventrikulárnom jadre. Inhibuje faktory stimulujúce chuť do jedla, ako je neuropeptid Y (NPY) a proteín súvisiaci s agouti (AgRP), pričom aktivuje neuróny proopiomelanokortínu (POMC) na zvýšenie sekrécie hormónu stimulujúceho alfa-melanocyty (α-MSH) ^[5] . Tieto akcie navodzujú pocit sýtosti, znižujú hlad a znižujú príjem potravy, pomáhajú pri regulácii hmotnosti a nepriamo zlepšujú kontrolu hladiny glukózy v krvi.

Kardiovaskulárna ochrana:

GLP-1 podporuje uvoľňovanie oxidu dusnatého (NO) a iných vazodilatátorov z vaskulárnych endotelových buniek, čím zvyšuje vazodilatáciu a prietok krvi. Tiež inhibuje zápal a oxidačný stres, znižuje poškodenie endotelu a riziko aterosklerózy. Obmedzením chuti do jedla a príjmu potravy napomáha chudnutiu, zlepšuje lipidový diabetes, znižuje triglyceridy a cholesterol lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL-C) a zvyšuje cholesterol lipoproteínov s vysokou hustotou (HDL-C). Okrem toho môže byť prínosom pre krvný tlak moduláciou renálnej hemodynamiky a neuroendokrinnej funkcie, znížením rizika hypertenzie a znížením rizikových faktorov kardiovaskulárnych ochorení ^[6]. .

GLP-1 a transkripčná regulácia konverzie WAT na BAT a aktivácia BAT.

Zdroj: PubMed ^[13]

Kľúčové experimenty a výskumy

Pokiaľ ide o návrh a optimalizáciu chemickej štruktúry, počas návrhu GLP-1 bola prijatá metóda reverzibilnej väzby na albumín, aby sa predĺžilo trvanie účinku lieku. Stanovením optimálnej kombinácie mastných kyselín a linkerov sa maximalizovala väzbová kapacita na albumín pri zachovaní účinnosti na receptore GLP-1 (GLP-1R) (Knudsen LB, 2019).

Pokiaľ ide o aplikáciu lieku, GLP-1 má vynikajúce účinky na zníženie hmotnosti. GLP-1 je agonista receptora glukagónu podobného peptidu-1 (GLP-1 RA) s dlhým polčasom eliminácie, ktorý umožňuje týždennú subkutánnu injekciu. Jeho účinok na chudnutie je pozoruhodný. U pacientov s diabetom 2. typu (T2DM) sa týždenná subkutánna injekcia GLP-1 zdá byť účinnejšia na zníženie hmotnosti ako iné týždenné GLP-1RA. V štúdii fázy II na zistenie dávky u obéznych pacientov bez T2DM bola subkutánna injekcia GLP-1 raz denne účinnejšia na zníženie hmotnosti ako placebo a 3,0 mg liraglutidu raz denne. Strata hmotnosti spôsobená GLP-1 v tejto štúdii prekročila štandard pre lieky proti obezite stanovený Európskou liekovou agentúrou (EMA) a americkým Úradom pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) bez problémov s bezpečnosťou, čo naznačuje, že subkutánna injekcia GLP-1 raz denne má potenciál stať sa liekom na chudnutie v budúcnosti ^[7]. .

GLP-1 môže zlepšiť funkciu srdca a používa sa na liečbu kardiovaskulárnych ochorení. Boli oznámené výsledky štúdie STEP-HFpEF, v ktorej vysokodávkovaný antidiabetický agonista glukagónu podobného peptidu 1 GLP-1 významne zlepšil symptómy srdcového zlyhania so zachovanou ejekčnou frakciou (HFpEF) a znížil hladiny N-terminálneho pro-B-typu natriuretického peptidu (NT-proBNP). Štúdia testovala účinok akútnej liečby GLP-1 na izolované ľudské trámce pravej predsiene a zistilo sa, že GLP-1 zvyšuje napätie ľudských trámcov predsiene viac ako trojnásobne v závislosti od dávky, bez zvýšenia sklonu k arytmiám. Tento účinok je s najväčšou pravdepodobnosťou spôsobený zvýšeným vychytávaním Ca2+ sarkoplazmatickým retikulom. Liečba vysokými dávkami GLP-1 u pacientov so srdcovým zlyhaním môže zlepšiť funkciu predsiení a tým zmierniť symptómy ^[8] .

GLP-1 sa skúma pri liečbe nealkoholickej steatohepatitídy (NASH). Jeho racionálny dizajn výrazne prispel k zlepšeniu kontroly glukózy v krvi, hmotnosti, krvného tlaku, lipidov, funkcie β-buniek a kardiovaskulárneho systému u pacientov s diabetom 2. Navyše vývoj perorálnej formulácie GLP-1 môže pacientom ponúknuť ďalšie výhody z hľadiska dodržiavania liečby ^[9]. .

Rozdiely v účinkoch GLP-1 na chudnutie medzi populáciami

Účinky na chudnutie u dospelých s existujúcim kardiovaskulárnym ochorením, nadváhou alebo obezitou bez cukrovky: 

V štúdii SELECT kardiovaskulárnych výsledkov GLP-1 znížil hlavné nepriaznivé kardiovaskulárne príhody (MACE) o 20 % u 17 604 dospelých s existujúcim kardiovaskulárnym ochorením, nadváhou alebo obezitou a bez diabetu ^[10] . V tejto vopred špecifikovanej analýze výskumníci skúmali účinky GLP-1 na hmotnosť, antropometrické výsledky, bezpečnosť a znášanlivosť podľa základného indexu telesnej hmotnosti (BMI). Pacienti, ktorí dostávali GLP-1, zaznamenali trvalý úbytok hmotnosti počas 65 týždňov, ktorý pretrvával až 4 roky. V 208. týždni viedol GLP-1 k signifikantne väčšiemu priemernému zníženiu hmotnosti (-10,2 %), obvodu pása (-7,7 cm) a pomeru pása k výške (-6,9 %) v porovnaní s placebom (-1,5 %, -1,3 cm a -1,0 %, v uvedenom poradí; všetky porovnania boli štatisticky významné. Klinicky významný pokles telesnej hmotnosti a GLP sa vyskytol vo všetkých mužských oblastiach, etnických skupinách-1. spojené s menším počtom závažných nežiaducich udalostí Pre každú kategóriu BMI (<30, 30 až <35, 35 až <40 a ≥40 kg/m²), GLP-1 mal nižšie miery závažných nežiaducich udalostí (udalosti na 100 osoborokov: 43,23, 43,54, 547,05 a 41,807, 0,07. 49,66, 52,73 a 60,85 pre placebo).

Účinky na chudnutie u obéznych jedincov alebo jedincov s nadváhou bez cukrovky:  

Systematický prehľad hodnotil účinnosť a bezpečnosť GLP-1 u obéznych jedincov alebo jedincov s nadváhou bez diabetu ^[11] . Tento prehľad syntetizoval výsledky z viacerých klinických štúdií, pričom zdôraznil vplyv GLP-1 na chudnutie, metabolické parametre a celkové zdravotné výsledky. Zistenia naznačujú, že GLP-1 bol spojený s významným úbytkom hmotnosti a zlepšením zdravotných metrík súvisiacich s obezitou, čo naznačuje jeho potenciál ako hodnotnej možnosti liečby pre obéznych pacientov. 

Účinky na chudnutie u nediabetických pacientov (Dôkazy z viacerých RCT): 

Štyri randomizované kontrolované štúdie (RCT) zahŕňajúce pacientov s počiatočnou hmotnosťou 96–105 kg hodnotili týždenne 2,4 mg subkutánne GLP-1 plus zásahy do životného štýlu (poradenstvo, diéta, fyzická aktivita) na zníženie hmotnosti ^[12] . Jedna RCT u nediabetických pacientov (N = 1 961) hlásila priemerný úbytok hmotnosti 15 % (15 kg) oproti 2 % (3 kg) s placebom po 68 týždňoch (štatisticky významné). Podiel pacientov, ktorí dosiahli ≥5 % úbytok hmotnosti, bol 86 % vs. 32 % (počet potrebný na liečbu [NNT] = 2) a ≥10 % úbytok hmotnosti bol 69 % vs. 12 % (NNT = 2). Strata hmotnosti sa ustálila na ~ 60 týždňoch. Gastrointestinálne nežiaduce udalosti (AE) sa vyskytli v 74 % oproti 48 % (počet potrebný na poškodenie [NNH] = 3). Prerušenie kvôli AE bolo 7 % oproti 3 % (NNH = 25). Podobné výsledky boli pozorované v inej RCT s intenzívnym zásahom do životného štýlu (N = 611): GLP-1 vyvolal 16 % (17 kg) oproti 6 % (6 kg) úbytok hmotnosti. V RCT skúmajúcej dávku u nediabetických pacientov (N = 1 210), 2,4 mg GLP-1, 1,0 mg GLP-1 alebo placebo týždenne priniesli priemerné straty hmotnosti 10 %, 7 % a 3 % po 68 týždňoch. Podiely dosahujúce ≥5 % úbytok hmotnosti boli 69 % (2,4 mg), 57 % (1,0 mg) a 29 % (placebo). Pre 2,4 mg vs. 1,0 mg, NNT = 9. AE profily boli podobné pri rôznych dávkach. V RCT na udržiavanie hmotnosti (N = 803) dostávali nediabetickí účastníci 2,4 mg GLP-1 týždenne počas 20 týždňov, potom boli randomizovaní na pokračovanie v GLP-1 alebo na prechod na placebo. Po 48 týždňoch stratili pokračujúci užívatelia GLP-1 8 % v porovnaní s užívateľmi placeba, ktorí získali 7 %. 

Stručne povedané, GLP-1 je agonista receptora GLP-1 s multidoménovou aplikačnou hodnotou. Pri liečbe cukrovky sa viaže na receptory GLP-1, čím podporuje sekréciu inzulínu a inhibuje uvoľňovanie glukagónu, čím účinne kontroluje hladiny glukózy v krvi a poskytuje významnú možnosť liečby pre pacientov s cukrovkou 2. typu. V oblasti liečby obezity môže GLP-1 výrazne znížiť energetický príjem prostredníctvom mechanizmov, ako je centrálne potlačenie chuti do jedla a oneskorené vyprázdňovanie žalúdka, čím pomáha obéznym pacientom schudnúť a zlepšiť ich metabolický stav. Okrem toho, GLP-1 vykazuje potenciálne aplikačné vyhliadky v prevencii a liečbe kardiovaskulárnych ochorení a jeho zlepšenie kardiovaskulárnych rizikových faktorov ponúka nový prístup k zníženiu výskytu kardiovaskulárnych príhod. Vznik GLP-1 nielen obohacuje liečebné metódy pre príbuzné ochorenia, ale prináša aj novú nádej na zlepšenie kvality života a zdravia pacientov.

O autorovi

Všetky vyššie uvedené materiály sú preskúmané, upravené a zostavené spoločnosťou Cocer Peptides.

Autor vedeckého časopisu

Hegner P je výskumník na univerzite v Regensburgu. Jeho práca zahŕňa chémiu, kardiovaskulárny systém a kardiológiu. V chémii skúma reakcie spojené s kardiovaskulárnym zdravím. V štúdiách kardiovaskulárneho systému skúma funkcie srdca a ciev a hľadá terapeutické poznatky. Jeho kardiologický výskum sa zameriava na prevenciu, diagnostiku a liečbu srdcových chorôb.

Hegnerove príspevky sú významné. Jeho chemické poznatky podnietili vývoj nových kardiovaskulárnych liekov. Jeho práca o mechanizmoch srdca a ciev zlepšila pochopenie kardiovaskulárnych chorôb. Klinicky jeho výskum zlepšil manažment srdcových chorôb a zvýšil štandardy starostlivosti o pacientov. Celkovo Hegnerov multidisciplinárny prístup obohacuje kardiovaskulárnu medicínu a ponúka nádej na zníženie záťaže chorobami a lepšie výsledky pacientov. Hegner P je uvedený v citácii [8].

▎ Relevantné citácie

[1] Memon A, Tehrim M, Kumari B. GLP-1: nový úsvit pre diabetikov[J]. Journal of the Pakistan Medical Association, 2023,73(3):721.DOI:10.47391/JPMA.7558.

[2] Ma H, Huang W, Wang X a kol. Štrukturálne pohľady na aktiváciu GLP-1R agonistom s malou molekulou[J]. Cell Research, 2020, 30(12):1140-1142.DOI:10.1038/s41422-020-0384-8.

[3] Kim HS, Jung CH. Orálny GLP-1, prvý požívateľný agonista receptora glukagónu podobného peptidu-1: Môže to byť magická strela pre diabetes 2. typu?[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2021, 22(18).DOI:10.3390/ijms22189936.

[4] Gabery S, Salinas CG, Paulsen SJ a kol. GLP-1 znižuje telesnú hmotnosť hlodavcov prostredníctvom distribuovaných nervových dráh[J]. Jci Insight, 2020,5(6).DOI:10.1172/jci.insight.133429.

[5] Katsurada K, Yada T. Neurálne účinky glukagónu podobného peptidu-1 získaného z čreva a mozgu a jeho receptorového agonistu[J]. Journal of diabetes Investigation, 2016,7:64-69.DOI:10.1111/jdi.12464.

[6] Ryan DH, Lingvay I, Colhoun HM a kol. Vplyv GLP-1 na kardiovaskulárne výsledky u ľudí s nadváhou alebo obezitou (SELECT) zdôvodnenie a návrh[J]. American Heart Journal, 2020,229:61-69.DOI:10.1016/j.ahj.2020.07.008.

[7] Christou GA, Katsiki N, Blundell J, a kol. GLP-1 ako sľubný liek proti obezite[J]. Obesity Reviews, 2019,20(6):805-815.DOI:10.1111/obr.12839.

[8] Hegner P, Seitz S, Schopka S, a kol. GLP-1 zlepšuje kontraktilnú funkciu v izolovanej ľudskej predsieni[J]. European Heart Journal, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.3729.

[9] Knudsen LB, Lau J. Objav a vývoj liraglutidu a GLP-1[J]. Hranice v endokrinológii, 2019,10.DOI:10.3389/fendo.2019.00155.

[10] Ryan DH, Lingvay I, Deanfield J a kol. Dlhodobé účinky GLP-1 na zníženie hmotnosti pri obezite bez diabetu v štúdii SELECT[J]. Nature Medicine, 2024,30(7):2049-2057.DOI:10.1038/s41591-024-02996-7.

[11] Alanazi M, Alshahrani JA, Aljaberi AS, et al. Účinok GLP-1 u jedincov s obezitou alebo nadváhou bez cukrovky[J]. Cureus Journal of Medical Science, 2024,16(8).DOI:10.7759/cureus.67889.

[12] Ojeniran M, Dube B, Paige A, et al. GLP-1 na chudnutie[J]. Kanadský rodinný lekár, 2021,67(11):842.DOI:10.46747/cfp.6711842.

[13] Papakonstantinou I, Tsioufis K, Katsi V. Zameranie na mechanizmus účinku GLP-1[J]. Aktuálne otázky molekulárnej biológie, 2024,46(12):14514-14541.DOI:10.3390/cimb46120872.

VŠETKY ČLÁNKY A INFORMÁCIE O PRODUKTOCH POSKYTOVANÉ NA TEJTO WEBOVEJ STRÁNKE SÚ VÝHRADNE NA ŠÍRENIE INFORMÁCIÍ A VZDELÁVACIE ÚČELY.  

Produkty uvedené na tejto webovej stránke sú určené výhradne na výskum in vitro. Výskum in vitro (lat. *v skle*, čo znamená v skle) sa vykonáva mimo ľudského tela. Tieto produkty nie sú liečivá, neboli schválené americkým Úradom pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) a nesmú sa používať na prevenciu, liečbu alebo liečenie akéhokoľvek zdravotného stavu, choroby alebo ochorenia. Vnášať tieto produkty do ľudského alebo zvieracieho tela v akejkoľvek forme je zákonom prísne zakázané.