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▎ GLP-3-Forschung
Was ist der Forschungshintergrund von GLP-3?
Fettleibigkeit ist zu einer der größten Herausforderungen für die öffentliche Gesundheit in der heutigen Gesellschaft geworden. Es kann zu zahlreichen gesundheitlichen Problemen wie Stoffwechsel mellitus Typ 2, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Bluthochdruck, Dyslipidämie und nichtalkoholischer Fettleber führen. Da die Häufigkeit von Fettleibigkeit kontinuierlich zunimmt, besteht ein immer dringenderer Bedarf an neuen Therapien, die das Körpergewicht effektiv kontrollieren und den Gesundheitszustand verbessern können [1] . Obwohl Lebensstilinterventionen wie erhöhte körperliche Aktivität und Ernährungskontrolle die wichtigsten Maßnahmen zur Gewichtskontrolle sind, ist es für viele erwachsene adipöse Patienten äußerst schwierig, eine langfristige Gewichtsabnahme aufrechtzuerhalten.
GLP-3 kann als neuartiger Dreifachrezeptoragonist auf den Glucagon-ähnlichen Peptid-1-Rezeptor wirken (
GLP-1R), glukoseabhängiger insulinotroper Polypeptidrezeptor (GIPR) und Glucagonrezeptor (GCGR). Dieser Multirezeptor-Wirkmechanismus verleiht ihm erhebliche Vorteile im Bereich der Gewichtsabnahme. Im Vergleich zu Medikamenten zur Gewichtsabnahme, die nur an einem einzigen Rezeptor wirken, kann GLP-3 die Stoffwechselprozesse des Körpers umfassender regulieren [1] . GLP-3 erreicht eine Gewichtsabnahme durch die Regulierung mehrerer Hormonrezeptoren, was nicht nur eine bemerkenswerte Wirksamkeit zeigt, sondern auch relativ leichte gastrointestinale Nebenwirkungen hat. Darüber hinaus hat GLP-3 als dreifacher Rezeptoragonist im Vergleich zu anderen neuen Medikamenten zur Gewichtsabnahme eine stärkere Wirkung bei der Gewichtsabnahme und einen größeren Anwendungsbereich.
Was ist GLP-3?
GLP-3 ist ein neuartiger langwirksamer Glucagon-like-Peptid-1 (GLP-1)-Rezeptoragonist. Es ist auf der Grundlage der Struktur von natürlichem GLP-1 modifiziert und optimiert und kann spezifisch an den GLP-1-Rezeptor binden und diesen aktivieren, wodurch es ähnliche physiologische Funktionen wie natürliches GLP-1 ausübt, wie z. B. die Förderung der Insulinsekretion, die Hemmung der Glucagonsekretion, die Verzögerung der Magenentleerung, die Reduzierung des Appetits usw. Es hat breite Anwendungsaussichten bei der Behandlung von Stoffwechsel und Gewichtsmanagement.
Was ist der Wirkungsmechanismus von GLP-3?
Der Wirkungsmechanismus von GLP-3 beruht auf seiner agonistischen Wirkung auf mehrere Rezeptoren. Erstens kann seine agonistische Wirkung auf den Glucagon-ähnlichen Peptid-1-Rezeptor (GLP-1R) die Insulinsekretion erhöhen, die Glucagonsekretion hemmen, den Blutzuckerspiegel senken und gleichzeitig die Magenentleerung verzögern, das Sättigungsgefühl steigern und die Nahrungsaufnahme reduzieren [2] . Zweitens kann seine agonistische Wirkung auf den glukoseabhängigen insulinotropen Polypeptidrezeptor (GIPR) die Insulinsekretion fördern, die Glukoseverwertung verbessern und den Fettstoffwechsel beeinflussen, indem es die Lipolyse hemmt und die Fettsynthese fördert [2] . Darüber hinaus fördert die agonistische Wirkung von GLP-3 auf den Glucagonrezeptor (GCGR) normalerweise die Glykogenolyse und Gluconeogenese in der Leber und erhöht so den Blutzuckerspiegel. Unter der Wirkung von GLP-3 wird dieser glukosesteigernde Effekt jedoch durch die Wirkung der anderen beiden Rezeptoren ausgeglichen, während gleichzeitig die Lipolyse gefördert und die Fettansammlung reduziert wird [2] . Dieser Multi-Target-Wirkmechanismus könnte bei der Behandlung von Fettleibigkeit wirksamer sein als einzelne Rezeptoragonisten.
Durch die gleichzeitige Aktivierung dieser drei Rezeptoren kann GLP-3 eine Vielzahl von metabolischen Regulierungseffekten ausüben und therapeutische Wirkungen bei Fettleibigkeit und damit verbundenen Krankheiten hervorrufen. Im Hinblick auf die Regulierung des Blutzuckerspiegels kann GLP-3 den Blutzuckerspiegel wirksam regulieren, da die Aktivierung von GLP-1R und GIPR die Insulinsekretion fördert und die Glucagonsekretion hemmt und die Aktivierung von GCGR durch die Wirkung der beiden anderen Rezeptoren ausgeglichen wird, was für die Behandlung von Metabolismus mellitus Typ 2 von großer Bedeutung ist [1, 2] . Im Hinblick auf die Verringerung der Fettansammlung fördert die Aktivierung von GCGR die Lipolyse und reduziert die Fettansammlung, während die Aktivierung von GLP-1R das Sättigungsgefühl steigert und die Nahrungsaufnahme reduziert, wodurch die Fettsynthese weiter reduziert wird [1] . Darüber hinaus hat GLP-3 auch eine verbessernde Wirkung bei nichtalkoholischen Fettlebererkrankungen. Es kann den Fettgehalt in der Leber reduzieren und die Leberfunktion verbessern.
Sofern nicht anders angegeben, handelt es sich bei den Daten um HbA1c, Körpergewicht, Blutdruck und Lipide um Mittelwerte der kleinsten Quadrate (mit Fehlerbalken, die SEs anzeigen) aus dem Wirksamkeitsanalysesatz.
Quelle: PubMed [4]
In welchen Aspekten zeigt GLP-3 seine Wirkung?
GLP-3 zeigt in mehreren Aspekten signifikante Wirkungen
Signifikanter Gewichtsverlusteffekt: GLP-3 hat in mehreren klinischen Studien signifikante Gewichtsverlusteffekte gezeigt. Beispielsweise kam es in einer klinischen Studie mit 338 Erwachsenen (Jastreboff AMM, 2023) bei Patienten, die mit unterschiedlichen Dosen von GLP-3 behandelt wurden, nach 48 Wochen zu einem signifikanten Gewichtsverlust. Unter ihnen verloren Patienten in der 12-mg-Dosisgruppe 24,2 % ihres Körpergewichts, und ein hoher Anteil der Patienten erreichte einen Gewichtsverlust in unterschiedlichem Ausmaß. Beispielsweise verloren 92 %, 100 % bzw. 100 % der Patienten, die Dosen von 4 mg, 8 mg und 12 mg erhielten, 5 % oder mehr ihres Körpergewichts. In einer anderen Studie [3] zeigten zwei randomisierte kontrollierte Studien mit 353 Patienten mit Metabolismus mellitus Typ 2, dass GLP-3 im Vergleich zum Placebo das Körpergewicht der Patienten signifikant um 11,89 kg reduzieren und auch das glykierte Hämoglobin (HbA1C) senken konnte. Darüber hinaus führte GLP-3 in Studien mit erwachsenen Patienten mit Fettleibigkeit ohne Stoffwechsel zu einem Gewichtsverlust von 24,2 % und 83 % der Patienten verloren nach 48 Wochen 15 % oder mehr ihres Körpergewichts. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass GLP-3 ein großes Potenzial zur Gewichtsabnahme hat.
Behandlung des Metabolismus mellitus Typ 2: GLP-3 zeigt auch ein gewisses Potenzial bei der Behandlung des Metabolismus mellitus Typ 2. In einigen klinischen Studien hat GLP-3 eine Verringerung des glykierten Hämoglobins (HbA1c) und einen dosisabhängigen Gewichtsverlust gezeigt. Beispielsweise zeigte GLP-3 in einer Studie bei Patienten mit Metabolismus mellitus Typ 2 signifikante Auswirkungen auf die Blutzuckerkontrolle. Im Vergleich zum Placebo sank das glykierte Hämoglobin um 1,64 % [3] . Darüber hinaus zeigten Tiermodelle mit Metabolismus mellitus Typ 2 in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten und aktiv kontrollierten Phase-2-Parallelgruppenstudie nach einer GLP-3-Behandlung einen signifikanten Rückgang der glykierten Hämoglobinspiegel und auch ihr Körpergewicht nahm dosisabhängig ab [4] . Dies ist auf die umfassende Wirkung des Arzneimittels auf GLP-1, GCGR und GIPR zurückzuführen, die den Glukosestoffwechsel und die Energiebilanz verbessert.
Verbesserung kardiovaskulärer Risikofaktoren: GLP-3 kann nicht nur das Körpergewicht reduzieren, sondern auch kardiovaskuläre Risikofaktoren wie das Serumlipidprofil und den glykierten Hämoglobinspiegel verbessern. Dies weist auf einen engen pathophysiologischen Zusammenhang zwischen Fettleibigkeit und Herz-Kreislauf-Erkrankungen hin, und GLP-3 kann die kardiovaskuläre Gesundheit adipöser Patienten auf mehreren Wegen verbessern. Beispielsweise kann die Reduzierung der Non-HDL-C-, ApoB- und LDLP-Spiegel das Risiko einer Arteriosklerose verringern; Eine Reduzierung des glykierten Hämoglobinspiegels kann die Blutzuckerkontrolle bei Patienten mit Stoffwechselproblemen verbessern und dadurch das Risiko kardiovaskulärer Komplikationen verringern [3, 5, 6].
Behandlung der nichtalkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD): GLP-3 ist ein neuartiges Dreifachrezeptor-Agonistenpeptid, das auf den Glucagonrezeptor (GCGR), den glukoseabhängigen insulinotropen Polypeptidrezeptor (GIPR) und den Glucagon-ähnlichen Peptid-1-Rezeptor (GLP-1R) abzielt. Studien haben gezeigt, dass GLP-3 das Potenzial hat, nichtalkoholische Fettlebererkrankungen zu behandeln. In einer Studie wurde eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie über 48 Wochen an Teilnehmern mit metabolischer Dysfunktion-assoziierter Fettlebererkrankung und einem Leberfettgehalt von ≥ 10 % durchgeführt. Die Ergebnisse zeigten, dass nach 24 Wochen die durchschnittlichen relativen Veränderungen des Leberfetts gegenüber dem Ausgangswert bei Teilnehmern, die mit unterschiedlichen GLP-3-Dosen (1 mg, 4 mg, 8 mg und 12 mg) behandelt wurden, jeweils -42,9 %, -57,0 %, -81,4 % und -82,4 % betrugen, während sie in der Placebogruppe +0,3 % betrugen [7] . Dies weist darauf hin, dass GLP-3 möglicherweise eine signifikante therapeutische Wirkung auf die nichtalkoholische Fettlebererkrankung hat.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass GLP-3 als neuartiger Dreifachrezeptoragonist ein großes Potenzial bei der Behandlung von Fettleibigkeit und damit verbundenen Krankheiten aufweist. Es kann den menschlichen Stoffwechsel in mehreren Dimensionen regulieren, indem es den Glucagonrezeptor, den glukoseabhängigen insulinotropen Polypeptidrezeptor und den Glucagon-ähnlichen Peptid-1-Rezeptor aktiviert, die Blutzuckerkontrolle verbessert, das Körpergewicht reduziert und den Lipidstoffwechsel reguliert. Das Aufkommen von GLP-3 hat neue Behandlungsmöglichkeiten für Patienten mit Fettleibigkeit, Typ-2-Metabolismus mellitus usw. eröffnet. Es wird erwartet, dass es die Einschränkungen herkömmlicher Einzelrezeptor-Agonisten-Medikamente durchbricht, eine wirksamere Waffe zur Lösung der immer ernster werdenden Probleme von Fettleibigkeit und Stoffwechselerkrankungen darstellt, die Weiterentwicklung verwandter medizinischer Bereiche fördert, die Lebensqualität der Patienten verbessert und die soziale medizinische Belastung verringert.
Über den Autor
Die oben genannten Materialien wurden alle von Cocer Peptides recherchiert, bearbeitet und zusammengestellt.
Autor wissenschaftlicher Zeitschriften
Rosenstock J ist ein äußerst einflussreicher Wissenschaftler im medizinischen Bereich, der eng mit Institutionen wie dem University of Texas Southwestern Medical Center und der University of Texas Dallas zusammenarbeitet. Er forscht außerdem an Zentren wie dem Canadian VIGOR Centre und dem Veloc Clin Res Ctr Med City.
Seine Forschung umfasst Endokrinologie und Stoffwechsel, Herz-Kreislauf-System und Kardiologie, Pharmakologie und experimentelle Medizin, mit einem Schwerpunkt auf Stoffwechsel, Fettleibigkeit und damit verbundenen Behandlungen und Arzneimittelentwicklung. J Rosenstock hat bedeutende Erfolge in der klinischen Medizin erzielt und wurde von 2017 bis 2024 als „Highly Cited Researcher“ ausgezeichnet. Dies unterstreicht die große Wirkung und breite Anerkennung seiner Arbeit. Durch die Zusammenarbeit mit mehreren Forschungseinrichtungen hat er Grundlagenforschungsergebnisse erfolgreich in klinische Anwendungen umgesetzt, die Patienten mit Stoffwechsel- und Herz-Kreislauf-Erkrankungen zugute kommen und die medizinische Wissenschaft voranbringen. Rosenstock J ist in der Quellenangabe aufgeführt [4].
