|
1 κιτ (10 φιαλίδια)
| Ποσότητα: | |
|---|---|
▎ Δομή TKPV
Πηγή: PubChem |
Συμπυκνωμένο IUPAC: H-Lys-Pro-Val-OH Μοριακός Τύπος: C 16H 30N 4O4 Μοριακό Βάρος: 342,43 g/mol Αριθμός CAS: 67727-97-3 PubChem CID: 125672 Συνώνυμα: Msh (11-13)· άλφα-Msh (11-13)· ACTH-(11-13) |
▎ KPV Research
Ποιο είναι το ερευνητικό υπόβαθρο του KPV;
Το KPV είναι ένα τριπεπτίδιο που προέρχεται από την ορμόνη διέγερσης των α-μελανοκυττάρων (α-MSH). Η α-MSH είναι μια πολυπεπτιδική ορμόνη με πολλαπλές βιολογικές λειτουργίες, που παίζει σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση της μελάγχρωσης του δέρματος, στη ρύθμιση του ανοσοποιητικού και σε άλλες πτυχές. Ως μέρος του α-MSH, το KPV έχει απομονωθεί και μελετηθεί σε βάθος. Παρόλο που έχει σημειωθεί κάποια πρόοδος στον ιατρικό τομέα τα τελευταία χρόνια, οι θεραπευτικές επιλογές για τη φλεγμονώδη νόσο του εντέρου (IBD) εξακολουθούν να μην είναι ικανοποιητικές και το ποσοστό χειρουργικής επέμβασης παραμένει υψηλό. Ως εκ τούτου, η εύρεση νέων και αποτελεσματικών μεθόδων θεραπείας έχει καταστεί επείγον καθήκον. Η ΙΦΝΕ περιλαμβάνει την ελκώδη κολίτιδα, τη νόσο του Crohn κ.λπ., που χαρακτηρίζονται από χρόνια φλεγμονή του εντέρου και επηρεάζουν σοβαρά την ποιότητα ζωής των ασθενών. Οι τρέχουσες μέθοδοι θεραπείας περιλαμβάνουν φαρμακευτική θεραπεία και χειρουργική θεραπεία, αλλά και οι δύο έχουν ορισμένους περιορισμούς. Τα τελευταία χρόνια, οι αντιφλεγμονώδεις επιδράσεις των πεπτιδίων μελανοκορτίνης όπως η α-MSH έχουν περιγραφεί στην κολίτιδα με θειική δεξτράνη (DSS) σε ποντίκια. Αυτό παρέχει μια ένδειξη για τη μελέτη του αντιφλεγμονώδους δυναμικού του KPV. Το α-MSH έχει λειτουργίες όπως η ανοσολογική ρύθμιση και η ανακούφιση της φλεγμονής, και το τριπεπτίδιο KPV που προέρχεται από αυτό θεωρείται επίσης ότι πιθανώς έχει παρόμοιες αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες.
Ποιος είναι ο μηχανισμός δράσης του KPV;
Μηχανισμός δράσης στην ελκώδη κολίτιδα
Βελτίωση της σταθερότητας και της ευκολίας χορήγησης του ορθού:
Το KPV (Lys-Pro-Val) είναι ένα τριπεπτίδιο που προέρχεται από την α-MSH (α-μελανοκυτταροδιεγερτική ορμόνη) και έχει αντιφλεγμονώδη δράση κατά της κολίτιδας. Ωστόσο, το διάλυμα KPV είναι πολύ ασταθές κατά τη χορήγηση από το ορθό, επηρεάζοντας τη θεραπευτική του δράση. Στη μελέτη, το γ-πολυγλουταμικό οξύ (SH-PGA) που εμβολιάστηκε με κυστεαμίνη συντέθηκε με συνδυασμό κυστεαμίνης με την καρβοξυλική ομάδα του γ-PGA. Χωρίς τη χρήση παράγοντα διασύνδεσης, σχηματίστηκε μια υδρογέλη SH-PGA 4% με πολυμερές περιεχόμενο μέσω της αυτο-διασταύρωσης ομάδων σουλφυδρυλίου. Η υδρογέλη KPV/SH-PGA έδειξε μέτρο ελαστικότητας (G') υψηλότερο από τον αντίστοιχο συντελεστή ιξώδους (G'') στα 0,01-10 Hz, επιδεικνύοντας καλή μηχανική σταθερότητα και συμπεριφορά αραίωσης διάτμησης, η οποία είναι ευεργετική για ορθική χορήγηση. Ταυτόχρονα, η σταθερότητα του KPV στην υδρογέλη SH-PGA ενισχύθηκε σημαντικά. Μόνο το 30% του KPV απελευθερώθηκε από την υδρογέλη KPV/SH-PGA μέσα σε 20 λεπτά, ακολουθούμενο από μια συμπεριφορά συνεχούς απελευθέρωσης [1].
Ανακούφιση των συμπτωμάτων της κολίτιδας:
Μέσω πειραμάτων σε αρουραίους με ελκώδη κολίτιδα που προκαλείται από 2,4,6-τρινιτροβενζολοσουλφονικό οξύ (TNBS), επιβεβαιώθηκε η ενισχυμένη θεραπευτική επίδραση της υδρογέλης KPV/SH-PGA στην κολίτιδα. Μετά την ορθική χορήγηση της υδρογέλης KPV/SH-PGA, τα συμπτώματα κολίτιδας, συμπεριλαμβανομένης της απώλειας βάρους και του δείκτη δραστηριότητας της νόσου, ανακουφίστηκαν σημαντικά. Επιπλέον, η θεραπεία με την υδρογέλη KPV/SH-PGA απέτρεψε τη βράχυνση του παχέος εντέρου σε αρουραίους στους οποίους έγινε ένεση TNBS και μείωσε το επίπεδο της μυελοϋπεροξειδάσης του παχέος εντέρου. Μετά τη θεραπεία με την υδρογέλη KPV/SH-PGA, αποκαταστάθηκε η μορφολογία του παχέος εντέρου, συμπεριλαμβανομένου του επιθηλιακού φραγμού, των κρυπτών και των ανέπαφων κύλικων κυττάρων. Ταυτόχρονα, η υδρογέλη KPV/SH-PGA μείωσε την έκφραση των προφλεγμονωδών κυτοκινών όπως ο παράγοντας νέκρωσης όγκου α και η ιντερλευκίνη 6 [1].
Μηχανισμός δράσης σε μοντέλα ποντικών φλεγμονώδους νόσου του εντέρου
Μοντέλο κολίτιδας DSS: Στο μοντέλο κολίτιδας DSS, η θεραπεία με KPV οδήγησε σε πρόωρη ανάρρωση και σε σημαντικά ενισχυμένη ανάκτηση βάρους. Ιστολογικά, η φλεγμονώδης διήθηση σε ποντίκια που έλαβαν KPV μειώθηκε σημαντικά, κάτι που επιβεβαιώθηκε από τη σημαντική μείωση της δραστηριότητας της μυελοϋπεροξειδάσης (MPO) στον ιστό του παχέος εντέρου μετά τη θεραπεία με KPV [2].
Μοντέλο κολίτιδας μεταφοράς CD45RB (hi):
Υποστηρίζοντας τα παραπάνω ευρήματα, η θεραπεία με KPV της μεταφερόμενης κολίτιδας οδήγησε σε ανάκτηση της νόσου, ανάκτηση βάρους και μείωση των φλεγμονωδών αλλαγών από ιστολογική άποψη [2].
Μοντέλο ποντικιού MC1Re/e:
Σε ποντίκια που εκφράζουν έναν μη λειτουργικό υποδοχέα μελανοκορτίνης-1 (MC1Re/e), η θεραπεία με KPV έσωσε όλα τα ζώα στην ομάδα θεραπείας από το θάνατο κατά τη διάρκεια της κολίτιδας DSS. Αυτό δείχνει ότι η αντιφλεγμονώδης δράση του KPV φαίνεται να είναι τουλάχιστον εν μέρει ανεξάρτητη από τη σηματοδότηση MC1R [2].
Μηχανισμός δράσης στη φλεγμονή των βρογχικών επιθηλιακών κυττάρων
Αναστέλλω τη σηματοδότηση NF-κB:
Σε απαθανατισμένα ανθρώπινα βρογχικά επιθηλιακά κύτταρα, το πεπτίδιο KPV που σχετίζεται με τη μελανοκορτίνη και ο αγωνιστής α-MSH του επιθηλίου των αεραγωγών (MC3R) ανέστειλαν τη σηματοδότηση NF-κB αναστέλλοντας την πυρηνική εισαγωγή του p65RelA και ενεργοποιώντας το επιθηλιακό MC3R, αντίστοιχα. Συγκεκριμένα, η επίδραση του KPV σχετίζεται με την πυρηνική του εισαγωγή, η οποία μπορεί να αναστείλει την πυρηνική μετατόπιση του p65RelA που έχει επισημανθεί με YFP. Ταυτόχρονα, οι θέσεις δέσμευσης των KPV και Imp-α/β βρίσκονται στο p65RelA, πιθανώς να περιλαμβάνουν αποκλεισμό των τομέων 7 και 8 της importin-α armadillo [3].
Μηχανισμός δράσης σε στοματική βλεννογονίτιδα που προκαλείται από χημειοθεραπεία
Αντιβακτηριδιακά, αντιφλεγμονώδη και επισκευαστικά αποτελέσματα:
Χρησιμοποιώντας ευαίσθητο στη θερμοκρασία PLGA-PEG-PLGA (PPP) ως μήτρα και επιγαλλοκατεχίνη-3-γαλλική (EGCG) με εγγενή αντιβακτηριακή δράση ως ενισχυτή πρόσφυσης, παρασκευάστηκε επιτυχώς μια in situ κολλητική υδρογέλη βλεννογόνου (PPP_E). Το τριπεπτίδιο KPV διαλύθηκε στο ψυχρό διάλυμα πρόδρομου ΡΡΡ_2% Ε ως πρότυπο φάρμακο για την παρασκευή της υδρογέλης ΚΡν@ΡΡΡ_2% Ε. Η αντιφλεγμονώδης δράση και η δυνατότητα προώθησης της κυτταρικής μετανάστευσης του KPV στην υδρογέλη PPP-2% E διατηρήθηκαν καλά. Επιπλέον, το KPV@PPP_2% E είχε ισχυρή αντιβακτηριδιακή δράση κατά του Staphylococcus aureus. Όταν η υδρογέλη KPV@PPP_2% E εφαρμόστηκε στον βλεννογόνο των ούλων αρουραίων με στοματική βλεννογονίτιδα που προκαλείται από χημειοθεραπεία, μπορούσε να μετατραπεί γρήγορα σε υδρογέλη και να προσκολληθεί στην επιφάνεια του τραύματος για 7 ώρες, βελτιώνοντας σημαντικά την πρόσληψη τροφής και την ανάκτηση βάρους των αρουραίων. Ταυτόχρονα, με την προώθηση της έκφρασης των CK10 και PCNA, η υδρογέλη KPV@PPP_E επιδιόρθωνε επίσης καλά τη μορφολογία των ιστών του ελκωμένου ούλου. Επιπλέον, η υδρογέλη KPV@PPP_2% E ανέστειλε σημαντικά τις φλεγμονώδεις κυτοκίνες συμπεριλαμβανομένων των IL-1β και TNF-α, και ταυτόχρονα ρύθμισε προς τα πάνω την IL-10 [4].
Πηγή:PubMed [5]
Ποιες είναι οι κλινικές περιπτώσεις εφαρμογής των φαρμάκων KPV;
Θεραπεία ελκώδους κολίτιδας
Χορήγηση μέσω αυτοδιασταυρούμενης υδρογέλης:
Σε μια μελέτη, το γ-πολυγλουταμικό οξύ (SH-PGA) που εμβολιάστηκε με κυστεαμίνη συντέθηκε και έγινε υδρογέλη για να σταθεροποιήσει το τριπεπτίδιο KPV [1] . Η υδρογέλη KPV/SH-PGA έδειξε καλά θεραπευτικά αποτελέσματα σε ένα μοντέλο ελκώδους κολίτιδας αρουραίου που προκαλείται από 2,4,6-τρινιτροβενζολοσουλφονικό οξύ (TNBS). Συγκεκριμένα, μετά από ορθική χορήγηση, τα συμπτώματα κολίτιδας όπως η απώλεια βάρους και οι βαθμολογίες δείκτη δραστηριότητας της νόσου ανακουφίστηκαν σημαντικά και θα μπορούσε επίσης να αποτρέψει τη βράχυνση του παχέος εντέρου σε αρουραίους στους οποίους έγινε ένεση TNBS και να μειώσει το επίπεδο της μυελοϋπεροξειδάσης του παχέος εντέρου. Ταυτόχρονα, η μορφολογία του παχέος εντέρου, συμπεριλαμβανομένου του επιθηλιακού φραγμού, των κρυπτών και των ανέπαφων κύλικων κυττάρων, αποκαταστάθηκε μετά από θεραπεία με την υδρογέλη KPV/SH-PGA και η υδρογέλη μείωσε επίσης την έκφραση προφλεγμονωδών κυτοκινών όπως ο παράγοντας νέκρωσης όγκου α και η ιντερλευκίνη 6.
Χορήγηση μέσω υδρογέλης διπλού δικτύου:
Μια άλλη μελέτη κατασκεύασε μια υδρογέλη διπλού δικτύου (PMSP) που σχηματίζεται από μηλεϊνωμένο γ-πολυγλουταμικό οξύ και θειολιωμένο γ-πολυγλουταμικό οξύ μέσω διασταύρωσης θειόλης-μηλεϊμιδίου και αυτο-οξείδωσης των θειόλων [5] . Αυτή η υδρογέλη μπορεί να προσκολληθεί ειδικά στον φλεγμονώδη βλεννογόνο και όχι στον υγιή βλεννογόνο και έχει καλή μηχανική αντοχή και βιολογική πρόσφυση. Το KPV, ως πρότυπο φάρμακο, συλλαμβάνεται εύκολα από το PMSP μέσω ηλεκτροστατικής αλληλεπίδρασης, διατηρώντας έτσι τη βιολογική του δραστηριότητα για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα υπό συνθήκες υψηλής θερμοκρασίας. Σε αρουραίους με κολίτιδα που προκαλείται από TNBS, μετά από ορθική χορήγηση PMSP-KPV, η ανακουφιστική δράση του KPV στην κολίτιδα βελτιώθηκε σημαντικά και ο επιθηλιακός φραγμός του παχέος εντέρου αποκαταστάθηκε αποτελεσματικά. Επιπλέον, το PMSP-KPV ρύθμιζε επίσης την εντερική χλωρίδα και αύξησε σημαντικά την αφθονία των ωφέλιμων μικροοργανισμών στο έντερο.
Για στοματική βλεννογονίτιδα που προκαλείται από χημειοθεραπεία
Μια in situ βλεννογονική συγκολλητική υδρογέλη (PPP_E) παρασκευάστηκε χρησιμοποιώντας ευαίσθητο στη θερμοκρασία PLGA-PEG-PLGA (PPP) ως μήτρα και επιγαλλοκατεχίνη-3-γαλλική (EGCG) ως ενισχυτή πρόσφυσης [4] . Το τριπεπτίδιο KPV διαλύθηκε στο ψυχρό διάλυμα πρόδρομου ΡΡΡ_2% Ε ως πρότυπο φάρμακο για την παρασκευή της υδρογέλης ΚΡν@ΡΡΡ_2% Ε. Αυτή η υδρογέλη έχει αντιφλεγμονώδη, αντιβακτηριακά και επισκευαστικά αποτελέσματα στην προκαλούμενη από χημειοθεραπεία στοματική βλεννογονίτιδα. Συγκεκριμένα, μπορεί να διατηρήσει την αντιφλεγμονώδη δράση του KPV και τη δυνατότητα προώθησης της κυτταρικής μετανάστευσης και έχει ισχυρή αντιβακτηριακή δράση κατά του Staphylococcus aureus. Μετά τη χορήγηση στον βλεννογόνο των ούλων αρουραίων με στοματική βλεννογονίτιδα που προκαλείται από χημειοθεραπεία, το πρόδρομο διάλυμα PPP_2% Ε μετασχηματίστηκε γρήγορα σε υδρογέλη και προσκολλήθηκε στην επιφάνεια του τραύματος για 7 ώρες. Η θεραπεία με την υδρογέλη KPV@PPP_2% E βελτίωσε σημαντικά την πρόσληψη τροφής και την ανάκτηση βάρους των αρουραίων, προώθησε την έκφραση των CK10 και PCNA, επιδιόρθωσε καλά τη μορφολογία των ιστών του ελκωμένου ούλου και ταυτόχρονα ανέστειλε σημαντικά τις φλεγμονώδεις κυτοκίνες όπως η IL-1β και η ρυθμιζόμενη έκφραση TNF1. Αυτή η υδρογέλη έχει επίσης αντιβακτηριακή δράση σε τραύματα από έλκος των ούλων που έχουν μολυνθεί με ανθεκτικό στη μεθικιλλίνη Staphylococcus aureus (MRSA) και αναστέλλει σημαντικά τη διείσδυση φλεγμονωδών κυττάρων στον υποβλεννογόνιο ιστό.
Θεραπεία της φλεγμονώδους νόσου του εντέρου
Ορισμένες μελέτες έχουν δείξει ότι το KPV μπορεί να είναι ένα νέο θεραπευτικό φάρμακο για τη φλεγμονώδη νόσο του εντέρου (IBD) [6] . Στα ανθρώπινα εντερικά επιθηλιακά κύτταρα (Caco2-BBE και HT29-Cl.19A) και στα ανθρώπινα Τ κύτταρα (Jurkat), μετά από διέγερση με προφλεγμονώδεις κυτοκίνες, η προσθήκη KPV μπορεί να αναστείλει την ενεργοποίηση των φλεγμονωδών οδών σηματοδότησης NF-κB και MAP κινάσης και να μειώσει την έκκριση των προφλεγμονωδών κυτοκινών. Η μελέτη διαπίστωσε ότι το KPV δρα μέσω του hPepT1 που εκφράζεται σε ανοσοποιητικά και εντερικά επιθηλιακά κύτταρα. Επιπλέον, σε μοντέλα ποντικών κολίτιδας που προκαλείται από θειική δεξτράνη νατριούχος (DSS) και TNBS, η από του στόματος χορήγηση KPV μπορεί να μειώσει την έκφραση των προφλεγμονωδών κυτοκινών και τη συχνότητα εμφάνισης κολίτιδας.
Συμπερασματικά, ως βιοδραστική ουσία με μεγάλες δυνατότητες, το KPV παρουσιάζει μοναδικά πλεονεκτήματα στη θεραπεία διαφόρων ασθενειών. Στον τομέα της φλεγμονώδους νόσου του εντέρου, είτε σε πειράματα μοντέλων σε ποντίκια είτε στην εξερεύνηση διαφορετικών μεθόδων χορήγησης ελκώδους κολίτιδας, το KPV μπορεί να μειώσει αποτελεσματικά τη φλεγμονώδη διήθηση, να βελτιώσει τη μορφολογία των ιστών, να ρυθμίσει την έκφραση κυτοκίνης και να ασκήσει σημαντικά αντιφλεγμονώδη αποτελέσματα μέσω μηχανισμών όπως η μεταφορά PepT1. Στη θεραπεία της στοματικής βλεννογονίτιδας που προκαλείται από χημειοθεραπεία, η υδρογέλη που περιέχει KPV που παρασκευάζεται με ειδική μήτρα και ενισχυτή πρόσφυσης μπορεί όχι μόνο να διατηρήσει τις αντιφλεγμονώδεις και προαγωγικές της κυτταρικής μετανάστευσης δραστηριότητές της, αλλά έχει επίσης μια ισχυρή αντιβακτηριακή ικανότητα, βελτιώνοντας σημαντικά τα σχετικά συμπτώματα των αρουραίων και προάγοντας την επισκευή των ιστών. Αν και οι τρέχουσες περιπτώσεις κλινικής εφαρμογής του KPV εξακολουθούν να είναι περιορισμένες, τα υπάρχοντα ερευνητικά αποτελέσματα καταδεικνύουν πλήρως τη θεραπευτική του αξία. Στο μέλλον, εάν επιτευχθούν καινοτομίες στη εις βάθος έρευνα για τη βελτίωση της σταθερότητας και της αποτελεσματικότητας χορήγησης του φαρμάκου, την επέκταση των κλινικών ενδείξεων και την ενίσχυση της κλινικής παρακολούθησης και διαχείρισης, το KPV αναμένεται να προσφέρει περισσότερες ποιοτικές και αποτελεσματικές θεραπευτικές επιλογές για περισσότερους ασθενείς και να διαδραματίσει σημαντικότερο ρόλο στην κλινική θεραπεία.
Σχετικά με τον συγγραφέα
Όλα τα προαναφερθέντα υλικά έχουν ερευνηθεί, επιμεληθεί και συγκεντρωθεί από την Cocer Peptides.
Συγγραφέας Επιστημονικού Περιοδικού
Ο Dalmasso G είναι ερευνητής στον τομέα της ιατρικής, με ερευνητικές κατευθύνσεις που καλύπτουν, μεταξύ άλλων, την ιατρική, τη βιοχημεία και τη γενετική. Έχει εργαστεί σε πολλά αναγνωρισμένα ιδρύματα, όπως το Πανεπιστήμιο Clermont Auvergne (UCA), το CHU Clermont Ferrand, το INRAE, το Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (Inserm), το Clermont Univ, το Georgia State University, το Emory University, το Universite Cote d'Azur και το Ricionalouariduar. Αυτά τα ιδρύματα έχουν μεγάλη φήμη στους αντίστοιχους τομείς τους και οι συνεργασίες του Dalmasso G μαζί τους έχουν συμβάλει στην πρόοδο των σχετικών κλάδων. Τα ερευνητικά του ευρήματα μπορεί να έχουν μεγάλη σημασία για την ανάπτυξη της ιατρικής επιστήμης, ιδιαίτερα στη βελτίωση των αποτελεσμάτων της θεραπείας της νόσου και της ποιότητας ζωής των ασθενών. Το Dalmasso G παρατίθεται στην παραπομπή [6].
