|
1 készlet (10 fiola)
| Mennyiség: | |
|---|---|
▎ TKPV szerkezet
Forrás: PubChem |
IUPAC kondenzált: H-Lys-Pro-Val-OH Molekulaképlet: C 16H 30N 4O4 Molekulasúly: 342,43g/mol CAS-szám: 67727-97-3 PubChem ügyfél-azonosító: 125672 Szinonimák: Msh (11-13)；alfa-Msh (11-13)；ACTH-(11-13) |
▎ KPV kutatás
Mi a KPV kutatási háttere?
A KPV egy tripeptid, amely az α-melanocyte-stimuláló hormonból (α-MSH) származik. Az α-MSH egy több biológiai funkcióval rendelkező polipeptid hormon, amely fontos szerepet játszik a bőr pigmentációjának szabályozásában, az immunrendszer szabályozásában és egyéb vonatkozásokban. Az α-MSH részeként a KPV-t izolálták és alaposan tanulmányozták. Bár az elmúlt években történt némi előrelépés az orvostudomány területén, a gyulladásos bélbetegség (IBD) kezelési lehetőségei még mindig nem kielégítőek, és a műtéti arány továbbra is magas. Ezért sürgető feladattá vált az új és hatékony kezelési módszerek megtalálása. Az IBD magában foglalja a fekélyes vastagbélgyulladást, a Crohn-betegséget stb., amelyeket krónikus bélgyulladás jellemez, és súlyosan befolyásolja a betegek életminőségét. A jelenlegi kezelési módszerek közé tartozik a gyógyszeres terápia és a sebészeti kezelés, de mindkettőnek vannak bizonyos korlátai. Az elmúlt években a melanocortin peptidek, például az α-MSH gyulladáscsökkentő hatásait írták le egerekben a dextrán-szulfát-nátrium (DSS) colitisben. Ez támpontot ad a KPV gyulladáscsökkentő potenciáljának tanulmányozásához. Az α-MSH-nak olyan funkciói vannak, mint az immunszabályozás és a gyulladás csillapítása, és a belőle származó tripeptid KPV szintén hasonló gyulladásgátló tulajdonságokkal rendelkezik.
Mi a KPV hatásmechanizmusa?
Hatásmechanizmus colitis ulcerosában
A stabilitás és a rektális beadás kényelme javítása:
A KPV (Lys-Pro-Val) egy tripeptid, amely az α-MSH-ból (α-melanocyte-stimuláló hormon) származik, és gyulladásgátló hatással bír a vastagbélgyulladás ellen. A KPV-oldat azonban nagyon instabil a rektális adagolás során, ami befolyásolja terápiás hatását. A vizsgálat során ciszteaminnal átoltott γ-poliglutaminsavat (SH-PGA) szintetizáltak a ciszteamin és a γ-PGA karboxilcsoportjának kombinálásával. Térhálósító szer alkalmazása nélkül a szulfhidrilcsoportok önkeresztkötése révén 4% polimer tartalmú SH-PGA hidrogél jött létre. A KPV/SH-PGA hidrogél rugalmassági modulusa (G') magasabb, mint a megfelelő viszkózus modulus (G'') 0,01-10 Hz-en, jó mechanikai stabilitást és nyírási elvékonyodást mutat, ami előnyös rektális adagolás esetén. Ugyanakkor a KPV stabilitása az SH-PGA hidrogélben jelentősen megnőtt. A KPV mindössze 30%-a szabadult fel 20 percen belül a KPV/SH-PGA hidrogélből, amit folyamatos felszabadulás követett [1].
A vastagbélgyulladás tüneteinek enyhítése:
A 2,4,6-trinitrobenzolszulfonsav (TNBS) által kiváltott ulceros colitisben szenvedő patkányokon végzett kísérletek során igazolták a KPV/SH-PGA hidrogél vastagbélgyulladásra kifejtett fokozott terápiás hatását. A KPV/SH-PGA hidrogél rektális beadása után a vastagbélgyulladás tünetei, beleértve a súlycsökkenést és a betegség aktivitási indexét, jelentősen enyhültek. Ezenkívül a KPV/SH-PGA hidrogéllel végzett kezelés megakadályozta a vastagbél megrövidülését a TNBS-sel injektált patkányokban, és csökkentette a vastagbél mieloperoxidáz szintjét. A KPV/SH-PGA hidrogéllel végzett kezelés után a vastagbél morfológiája helyreállt, beleértve az epiteliális gátat, a kriptákat és az ép serlegsejteket. Ugyanakkor a KPV/SH-PGA hidrogél csökkentette a gyulladást elősegítő citokinek, például az α tumornekrózis faktor és az interleukin 6 expresszióját [1]..
Hatásmechanizmus a gyulladásos bélbetegség egérmodelljeiben
DSS vastagbélgyulladás modell: A DSS colitis modellben a KPV-kezelés korábbi gyógyuláshoz és jelentősen megnövelt testsúly helyreállításhoz vezetett. Szövettanilag a KPV-vel kezelt egerekben a gyulladásos infiltráció szignifikánsan csökkent, amit a myeloperoxidáz (MPO) aktivitásának jelentős csökkenése is megerősített a vastagbélszövetben a KPV-kezelést követően [2].
CD45RB (hi) transzfer vastagbélgyulladás modell:
A fenti megállapításokat alátámasztva az átvitt vastagbélgyulladás KPV-kezelése szövettani szempontból a betegség gyógyulásához, a testsúly helyreállításához és a gyulladásos elváltozások csökkenéséhez vezetett [2].
MC1Re/e egérmodell:
A nem működő melanocortin-1 receptort (MC1Re/e) expresszáló egerekben a KPV-kezelés a kezelt csoport összes állatát megmentette a DSS vastagbélgyulladás során bekövetkezett elhullástól. Ez azt jelzi, hogy a KPV gyulladáscsökkentő hatása úgy tűnik, legalábbis részben független az MC1R jelátviteltől [2].
Hatásmechanizmus hörgőhámsejtek gyulladásában
Gátoljam az NF-κB jelátvitelt:
Immortalizált humán hörgőhámsejtekben a melanokortinnal rokon KPV peptid és a légúti epithelium α-MSH agonista (MC3R) gátolta az NF-κB jelátvitelt a p65RelA nukleáris importjának gátlásával, illetve az epiteliális MC3R aktiválásával. Pontosabban, a KPV hatása a nukleáris importjával függ össze, amely gátolhatja az YFP-vel jelölt p65RelA nukleáris transzlokációját. Ugyanakkor a KPV és az Imp-α/β kötőhelyei a p65RelA-n vannak, ami valószínűleg az importin-α armadillo 7-es és 8-as doménjének blokkolását is magában foglalja [3].
Hatásmechanizmus kemoterápia által kiváltott szájnyálkahártya-gyulladásban
Antibakteriális, gyulladáscsökkentő és helyreállító hatások:
Hőmérsékletre érzékeny PLGA-PEG-PLGA (PPP) mátrixként és az inherens antibakteriális aktivitással rendelkező epigallocatechin-3-gallát (EGCG) tapadásfokozóként történő felhasználásával sikeresen elkészítettek egy in situ nyálkahártya tapadó hidrogélt (PPP_E). A KPV tripeptidet feloldottuk a hideg PPP_2% E prekurzor oldatban, mint modell gyógyszert a KPV@PPP_2% E hidrogél előállításához. A PPP-2% E hidrogélben a KPV gyulladáscsökkentő aktivitása és sejtmigrációját elősegítő potenciálja jól fennmaradt. Ezenkívül a KPV@PPP_2% E erős antibakteriális hatással bír a Staphylococcus aureus ellen. Ha a KPV@PPP_2% E hidrogélt kemoterápia által kiváltott szájnyálkahártya-gyulladásban szenvedő patkányok ínynyálkahártyájára alkalmazták, az gyorsan hidrogéllel tudott átalakulni, és 7 órán keresztül tapadt a sebfelülethez, nagymértékben javítva a patkányok táplálékfelvételét és súlygyarapodását. Ugyanakkor a CK10 és PCNA expressziójának elősegítésével a KPV@PPP_E hidrogél jól javította a fekélyes íny szöveti morfológiáját is. Ezenkívül a KPV@PPP_2% E hidrogél szignifikánsan gátolta a gyulladásos citokineket, köztük az IL-1β-t és a TNF-α-t, és ezzel egyidejűleg fokozta az IL-10-et [4].
Forrás: PubMed [5]
Melyek a KPV-gyógyszerek klinikai alkalmazásai?
A fekélyes vastagbélgyulladás kezelése
Beadás öntérhálósító hidrogélen keresztül:
Egy tanulmányban ciszteaminnal átoltott γ-poliglutaminsavat (SH-PGA) szintetizáltak és hidrogélt készítettek a KPV tripeptid stabilizálására [1] . A KPV/SH-PGA hidrogél jó terápiás hatást mutatott a 2,4,6-trinitrobenzolszulfonsav (TNBS) által indukált fekélyes vastagbélgyulladás patkánymodelljében. Pontosabban, a rektális beadást követően a vastagbélgyulladás tünetei, például a súlycsökkenés és a betegség aktivitási indexei jelentősen enyhültek, és megakadályozhatta a vastagbél megrövidülését a TNBS-sel injektált patkányokban, és csökkentheti a vastagbél mieloperoxidáz szintjét. Ugyanakkor a KPV/SH-PGA hidrogéllel végzett kezelés után helyreállt a vastagbél morfológiája, beleértve az epiteliális gátat, a kriptákat és az ép serlegsejteket, és a hidrogél csökkentette a gyulladást elősegítő citokinek, például az α-tumornekrózis faktor és az interleukin 6 expresszióját is.
Beadás kettős hálózatos hidrogélen keresztül:
Egy másik tanulmány kettős hálózatú hidrogélt (PMSP) épített fel, amelyet maleát γ-poliglutaminsav és tiolált γ-poliglutaminsav hoz létre tiol-maleimid térhálósítás és tiolok önoxidációja révén [5] . Ez a hidrogél kifejezetten a gyulladt nyálkahártyához tapad, nem pedig az egészséges nyálkahártyához, jó mechanikai szilárdsággal és biológiai tapadóképességgel rendelkezik. A KPV-t, mint modell gyógyszert, a PMSP könnyen befogja elektrosztatikus kölcsönhatás révén, így hosszabb ideig megőrzi biológiai aktivitását magas hőmérsékleti körülmények között. A TNBS által kiváltott vastagbélgyulladásban szenvedő patkányokban a PMSP-KPV rektális adagolása után a KPV vastagbélgyulladást enyhítő hatása jelentősen javult, és a vastagbél epiteliális gátja hatékonyan helyreállt. Emellett a PMSP-KPV szabályozta a bélflórát is, és jelentősen növelte a jótékony mikroorganizmusok mennyiségét a bélben.
Kemoterápia által kiváltott szájnyálkahártya-gyulladás esetén
Egy in situ nyálkahártya-tapadó hidrogélt (PPP_E) állítottunk elő hőmérséklet-érzékeny PLGA-PEG-PLGA (PPP) mátrixként és epigallocatechin-3-gallát (EGCG) tapadásfokozóként [4] . A KPV tripeptidet feloldottuk a hideg PPP_2% E prekurzor oldatban, mint modell gyógyszert a KPV@PPP_2% E hidrogél előállításához. Ez a hidrogél gyulladáscsökkentő, antibakteriális és javító hatással rendelkezik a kemoterápia által kiváltott szájnyálkahártya-gyulladásra. Pontosabban, képes fenntartani a KPV gyulladáscsökkentő aktivitását és a sejtmigrációt elősegítő potenciált, valamint erős antibakteriális hatással bír a Staphylococcus aureus ellen. A kemoterápia által kiváltott szájnyálkahártya-gyulladásban szenvedő patkányok ínynyálkahártyájára történő beadás után a PPP_2% E prekurzor oldat gyorsan hidrogéllé alakult, és 7 órán keresztül tapadt a sebfelülethez. A KPV@PPP_2% E hidrogéllel végzett kezelés nagymértékben javította a patkányok táplálékfelvételét és súlygyarapodását, elősegítette a CK10 és PCNA expresszióját, jól helyreállította a fekélyes íny szöveti morfológiáját, ugyanakkor jelentősen gátolta a gyulladásos citokinek, mint például az IL-1β és a TNF-α, valamint az IL-10 expresszióját. Ez a hidrogél antibakteriális hatással is rendelkezik a meticillinrezisztens Staphylococcus aureus (MRSA) által fertőzött ínyfekélyes sebekre, és jelentősen gátolja a gyulladásos sejtek beszivárgását a nyálkahártya alatti szövetbe.
Gyulladásos bélbetegség kezelése
Egyes tanulmányok kimutatták, hogy a KPV a gyulladásos bélbetegség (IBD) új terápiás gyógyszere lehet [6] . Humán bélhámsejtekben (Caco2-BBE és HT29-Cl.19A) és humán T-sejtekben (Jurkat) a gyulladást elősegítő citokinekkel történő stimulációt követően a KPV hozzáadása gátolhatja az NF-κB és a MAP kináz gyulladásos jelátviteli útvonalainak aktiválódását és csökkentheti a gyulladást elősegítő citokinek szekrécióját. A tanulmány megállapította, hogy a KPV az immun- és bélhámsejtekben expresszált hPepT1-en keresztül hat. Ezenkívül a dextrán-szulfát-nátrium (DSS) és a TNBS által kiváltott vastagbélgyulladás egérmodelljeiben a KPV orális adagolása csökkentheti a gyulladást elősegítő citokinek expresszióját és a vastagbélgyulladás előfordulását.
Összefoglalva, mint nagy potenciállal rendelkező bioaktív anyag, a KPV egyedülálló előnyöket mutat különféle betegségek kezelésében. A gyulladásos bélbetegségek területén, akár egérmodell-kísérletekben, akár a fekélyes vastagbélgyulladás különböző adagolási módszereinek feltárásában, a KPV hatékonyan csökkentheti a gyulladásos infiltrációt, javíthatja a szövetek morfológiáját, szabályozhatja a citokin expresszióját, és jelentős gyulladásgátló hatást fejthet ki olyan mechanizmusokon keresztül, mint a PepT1 transzport. A kemoterápia által kiváltott szájnyálkahártya-gyulladás kezelésében a specifikus mátrixszal és tapadásfokozóval előállított KPV-t tartalmazó hidrogél nemcsak gyulladáscsökkentő és sejtmigrációt elősegítő hatását képes fenntartani, hanem erőteljes antibakteriális képességgel is rendelkezik, jelentősen javítva a patkányok kapcsolódó tüneteit és elősegítve a szövetek helyreállítását. Bár a KPV jelenlegi klinikai alkalmazási esetei még korlátozottak, a meglévő kutatási eredmények teljes mértékben bizonyítják terápiás értékét. A jövőben, ha sikerül áttörést elérni a gyógyszerstabilitás és -szállítás hatékonyságának javításával, a klinikai indikációk bővítésével, valamint a klinikai monitorozás és kezelés megerősítésével kapcsolatos mélyreható kutatásokban, a KPV várhatóan több beteg számára nyújt majd minőségibb és hatékonyabb kezelési lehetőséget, és fontosabb szerepet játszik a klinikai kezelésben.
A szerzőről
A fent említett anyagokat a Cocer Peptides kutatta, szerkesztette és összeállította.
Tudományos folyóirat szerzője
Dalmasso G az orvostudomány kutatója, kutatási irányai többek között az orvostudomány, a biokémia és a genetika területére terjednek ki. Számos rangos intézményben dolgozott, köztük az Universite Clermont Auvergne-ben (UCA), a CHU Clermont Ferrand, az INRAE, az Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (Inserm), a Clermont Univ, a Georgia State University, az Emory Egyetem, az Universite Cote d'Azur és az Universidad Nacional Rio Cuarto. Ezek az intézmények nagy hírnévnek örvendenek saját területükön, és a Dalmasso G velük való együttműködése hozzájárult a kapcsolódó tudományágak fejlődéséhez. Kutatási eredményei nagy jelentőséggel bírhatnak az orvostudomány fejlődése szempontjából, különösen a betegségek kezelési eredményeinek és a betegek életminőségének javításában. Dalmasso G szerepel a hivatkozás hivatkozásában [6].
