|
1 کیت (10 ویال)
| مقدار: | |
|---|---|
▎ ساختار TKPV
منبع: PubChem |
IUPAC فشرده:H-Lys-Pro-Val-OH فرمول مولکولی: C 16H 30N 4O4 وزن مولکولی: 342.43 گرم بر مول شماره CAS: 67727-97-3 PubChem CID: 125672 مترادف: Msh (11-13)؛ آلفا-Msh (11-13)؛ ACTH-(11-13) |
▎ تحقیقات KPV
پیشینه تحقیق KPV چیست؟
KPV یک تری پپتید است که از هورمون محرک α ملانوسیت (α-MSH) مشتق شده است. α-MSH یک هورمون پلی پپتیدی با عملکردهای بیولوژیکی متعدد است که نقش مهمی در تنظیم رنگدانه پوست، تنظیم ایمنی و سایر جنبه ها ایفا می کند. به عنوان بخشی از α-MSH، KPV جدا شده و عمیقا مورد مطالعه قرار گرفته است. اگرچه در سالهای اخیر پیشرفتهایی در زمینه پزشکی حاصل شده است، گزینههای درمانی برای بیماری التهابی روده (IBD) هنوز رضایتبخش نیستند و میزان جراحی همچنان بالاست. بنابراین، یافتن روش های درمانی جدید و موثر به یک کار فوری تبدیل شده است. IBD شامل کولیت اولسراتیو، بیماری کرون و غیره است که با التهاب مزمن روده مشخص می شود و کیفیت زندگی بیماران را به شدت تحت تاثیر قرار می دهد. روشهای درمانی فعلی شامل درمان دارویی و درمان جراحی است، اما هر دو محدودیتهای خاصی دارند. در سال های اخیر، اثرات ضد التهابی پپتیدهای ملانوکورتین مانند α-MSH در کولیت دکستران سولفات سدیم (DSS) در موش ها توصیف شده است. این یک سرنخ برای مطالعه پتانسیل ضد التهابی KPV فراهم می کند. α-MSH عملکردهایی مانند تنظیم ایمنی و کاهش التهاب دارد و KPV تری پپتید مشتق شده از آن نیز احتمالاً دارای خواص ضد التهابی مشابهی است.
مکانیسم اثر KPV چیست؟
مکانیسم اثر در کولیت اولسراتیو
بهبود ثبات و راحتی تجویز رکتوم:
KPV (Lys-Pro-Val) یک تری پپتید مشتق شده از α-MSH (هورمون محرک آلفا ملانوسیت) است و دارای اثرات ضد التهابی علیه کولیت است. با این حال، محلول KPV در طول تجویز رکتال بسیار ناپایدار است و بر اثر درمانی آن تأثیر می گذارد. در این مطالعه، اسید γ-پلی گلوتامیک پیوند شده با سیستامین (SH-PGA) با ترکیب سیستامین با گروه کربوکسیل γ-PGA سنتز شد. بدون استفاده از یک عامل اتصال متقابل، یک هیدروژل SH-PGA با محتوای پلیمر 4٪ از طریق خود پیوند متقابل گروه های سولفیدریل تشکیل شد. هیدروژل KPV/SH-PGA مدول الاستیک (G') بالاتر از مدول ویسکوز مربوطه (G'') در فرکانس 0.01-10 هرتز نشان داد، که پایداری مکانیکی و رفتار نازک شدن برشی خوبی را نشان داد، که برای تجویز رکتال مفید است. در همان زمان، پایداری KPV در هیدروژل SH-PGA به طور قابل توجهی افزایش یافت. تنها 30 درصد از KPV از هیدروژل KPV/SH-PGA در عرض 20 دقیقه آزاد شد و به دنبال آن رفتار رهاسازی مداوم [1].
کاهش علائم کولیت:
از طریق آزمایش بر روی موش های صحرایی مبتلا به کولیت اولسراتیو ناشی از اسید 2،4،6-تری نیتروبنزن سولفونیک (TNBS)، اثر درمانی افزایش یافته هیدروژل KPV/SH-PGA بر روی کولیت تایید شد. پس از تجویز رکتال هیدروژل KPV/SH-PGA، علائم کولیت شامل کاهش وزن و نمرات شاخص فعالیت بیماری به طور قابل توجهی کاهش یافت. علاوه بر این، درمان با هیدروژل KPV/SH-PGA از کوتاه شدن کولون در موش های تزریق شده با TNBS جلوگیری کرد و سطح میلوپراکسیداز کولون را کاهش داد. پس از درمان با هیدروژل KPV/SH-PGA، مورفولوژی روده بزرگ، از جمله سد اپیتلیال، کریپت ها، و سلول های جام دست نخورده، بازسازی شد. در همان زمان، هیدروژل KPV/SH-PGA بیان سیتوکین های پیش التهابی مانند فاکتور نکروز تومور α و اینترلوکین 6 را کاهش داد [1].
مکانیسم اثر در مدلهای موش بیماری التهابی روده
مدل کولیت DSS: در مدل کولیت DSS، درمان با KPV منجر به بهبودی زودتر و بهبود قابل توجهی وزن شد. از نظر بافت شناسی، نفوذ التهابی در موش های تحت درمان با KPV به طور قابل توجهی کاهش یافت، که با کاهش قابل توجه فعالیت میلوپراکسیداز (MPO) در بافت کولون پس از درمان KPV تایید شد [2]..
مدل کولیت انتقالی CD45RB (hi):
با حمایت از یافته های فوق، درمان KPV کولیت منتقل شده منجر به بهبود بیماری، بهبود وزن و کاهش تغییرات التهابی از دیدگاه بافت شناسی شد [2]..
مدل ماوس MC1Re/e:
در موشهایی که گیرنده ملانوکورتین-1 غیر کاربردی (MC1Re/e) را بیان میکردند، درمان KPV همه حیوانات گروه درمان را در طول کولیت DSS از مرگ نجات داد. این نشان می دهد که اثر ضد التهابی KPV حداقل تا حدی مستقل از سیگنال دهی MC1R است [2].
مکانیسم اثر در التهاب سلول های اپیتلیال برونش
من سیگنالینگ NF-kB را مهار می کنم:
در سلول های اپیتلیال برونش انسان جاودانه، پپتید KPV مربوط به ملانوکورتین و آگونیست α-MSH اپیتلیوم راه هوایی (MC3R) به ترتیب با مهار واردات هسته ای p65RelA و فعال کردن MC3R اپیتلیال، سیگنال دهی NF-kB را مهار کردند. به طور خاص، اثر KPV به واردات هستهای آن مربوط میشود، که میتواند از جابجایی هستهای p65RelA برچسبگذاری شده با YFP جلوگیری کند. در همان زمان، مکانهای اتصال KPV و Imp-α/β روی p65RelA هستند، که احتمالاً شامل مسدود کردن دامنههای armadillo importin-α 7 و 8 میشود [3].
مکانیسم اثر در موکوزیت دهان ناشی از شیمی درمانی
اثرات ضد باکتری، ضد التهابی و ترمیم کننده:
با استفاده از PLGA-PEG-PLGA (PPP) حساس به دما به عنوان ماتریکس و اپی گالوکاتچین-3-گالات (EGCG) با فعالیت ضد باکتریایی ذاتی به عنوان تقویت کننده چسبندگی، یک هیدروژل چسبنده مخاطی در محل (PPP_E) با موفقیت تهیه شد. تری پپتید KPV در محلول سرد PPP_2% E به عنوان داروی مدل برای تهیه هیدروژل KPV@PPP_2% E حل شد. فعالیت ضد التهابی و پتانسیل ترویج مهاجرت سلولی KPV در هیدروژل PPP-2٪ E به خوبی حفظ شد. علاوه بر این، KPV@PPP_2% E اثر ضد باکتریایی قوی علیه استافیلوکوکوس اورئوس داشت. هنگامی که هیدروژل KPV@PPP_2% E بر روی مخاط لثه موشهای مبتلا به موکوزیت دهانی ناشی از شیمیدرمانی اعمال شد، میتوانست به سرعت به هیدروژل تبدیل شود و به مدت 7 ساعت به سطح زخم بچسبد و مصرف غذا و بازیابی وزن موشها را تا حد زیادی بهبود بخشد. در همان زمان، با ترویج بیان CK10 و PCNA، هیدروژل KPV@PPP_E نیز به خوبی مورفولوژی بافت لثه زخمی را ترمیم کرد. علاوه بر این، هیدروژل E KPV@PPP_2% به طور قابل توجهی سیتوکین های التهابی از جمله IL-1β و TNF-α را مهار کرد و در همان زمان IL-10 را تنظیم کرد [4].
منبع: PubMed [5]
موارد کاربرد بالینی داروهای KPV چیست؟
درمان کولیت اولسراتیو
تجویز از طریق هیدروژل خود متقاطع:
در یک مطالعه، اسید γ-پلی گلوتامیک پیوند شده با سیستامین (SH-PGA) سنتز شد و به یک هیدروژل برای تثبیت تری پپتید KPV [1] ساخته شد . هیدروژل KPV/SH-PGA اثرات درمانی خوبی را در مدل موش کولیت اولسراتیو ناشی از اسید 2،4،6-تری نیتروبنزن سولفونیک (TNBS) نشان داد. به طور خاص، پس از تجویز رکتوم، علائم کولیت مانند کاهش وزن و امتیازات شاخص فعالیت بیماری به طور قابل توجهی کاهش یافت و همچنین میتواند از کوتاه شدن کولون در موشهای تزریق شده با TNBS جلوگیری کند و سطح میلوپراکسیداز کولون را کاهش دهد. در همان زمان، مورفولوژی کولون، از جمله سد اپیتلیال، کریپتها و سلولهای جام دستنخورده، پس از درمان با هیدروژل KPV/SH-PGA بازسازی شد و هیدروژل همچنین بیان سایتوکاینهای پیشالتهابی مانند فاکتور نکروز تومور α و اینترلوکین 6 را کاهش داد.
مدیریت از طریق هیدروژل شبکه دوگانه:
مطالعه دیگری یک هیدروژل شبکه دوگانه (PMSP) ایجاد کرد که توسط اسید γ-پلی گلوتامیک ماله دار و اسید γ-پلی گلوتامیک تیوله از طریق اتصال متقابل تیول-مالیمید و خود اکسیداسیون تیول ها تشکیل شده بود [5] . این هیدروژل می تواند به طور خاص به مخاط ملتهب بچسبد تا مخاط سالم و استحکام مکانیکی و چسبندگی بیولوژیکی خوبی دارد. KPV، به عنوان یک داروی مدل، به راحتی توسط PMSP از طریق تعامل الکترواستاتیکی جذب می شود، بنابراین فعالیت بیولوژیکی خود را برای مدت طولانی تری تحت شرایط دمای بالا حفظ می کند. در موشهای مبتلا به کولیت ناشی از TNBS، پس از تجویز رکتوم PMSP-KPV، اثر کاهشدهنده KPV روی کولیت بهطور قابلتوجهی بهبود یافت و سد اپیتلیال کولون به طور موثر بازسازی شد. علاوه بر این، PMSP-KPV همچنین فلور روده را تنظیم کرد و فراوانی میکروارگانیسم های مفید در روده را به طور قابل توجهی افزایش داد.
برای موکوزیت دهان ناشی از شیمی درمانی
یک هیدروژل چسبنده مخاطی در محل (PPP_E) با استفاده از PLGA-PEG-PLGA (PPP) حساس به دما به عنوان ماتریکس و اپی گالوکاتچین-3-گالات (EGCG) به عنوان تقویت کننده چسبندگی تهیه شد [4] . تری پپتید KPV در محلول سرد PPP_2% E به عنوان داروی مدل برای تهیه هیدروژل KPV@PPP_2% E حل شد. این هیدروژل دارای اثرات ضد التهابی، ضد باکتریایی و ترمیم کننده بر روی موکوزیت دهان ناشی از شیمی درمانی است. به طور خاص، می تواند فعالیت ضد التهابی KPV و پتانسیل ارتقای مهاجرت سلولی را حفظ کند و اثر ضد باکتریایی قوی علیه استافیلوکوکوس اورئوس دارد. پس از تجویز به مخاط لثه موش های مبتلا به موکوزیت دهانی ناشی از شیمی درمانی، محلول پیش ساز PPP_2% E به سرعت به یک هیدروژل تبدیل شد و به مدت 7 ساعت به سطح زخم چسبید. درمان با هیدروژل E KPV@PPP_2% مصرف غذا و بازیابی وزن موش ها را تا حد زیادی بهبود بخشید، بیان CK10 و PCNA را ارتقا داد، مورفولوژی بافت لثه زخمی را به خوبی ترمیم کرد، و در عین حال سیتوکین های التهابی مانند IL-1β، و TNF تنظیم شده بیان IL-1β و TNF را به طور قابل توجهی مهار کرد. این هیدروژل همچنین بر روی زخم های زخم لثه آلوده به استافیلوکوکوس اورئوس مقاوم به متی سیلین (MRSA) اثر ضد باکتریایی دارد و به طور قابل توجهی از نفوذ سلول های التهابی به بافت زیر مخاطی جلوگیری می کند.
درمان بیماری التهابی روده
برخی از مطالعات نشان داده اند که KPV ممکن است یک داروی درمانی جدید برای بیماری التهابی روده (IBD) باشد [6] . در سلول های اپیتلیال روده انسان (Caco2-BBE و HT29-Cl.19A) و سلول های T انسانی (Jurkat)، پس از تحریک با سیتوکین های پیش التهابی، افزودن KPV می تواند فعال شدن مسیرهای سیگنالینگ التهابی NF-kB و MAP کیناز را مهار کرده و ترشح پیش التهابی را کاهش دهد. این مطالعه نشان داد که KPV از طریق hPepT1 بیان شده در سلول های اپیتلیال ایمنی و روده عمل می کند. علاوه بر این، در مدلهای موشی کولیت ناشی از دکستران سولفات سدیم (DSS) و TNBS، تجویز خوراکی KPV میتواند بیان سایتوکاینهای پیش التهابی و بروز کولیت را کاهش دهد.
در نتیجه، KPV به عنوان یک ماده فعال زیستی با پتانسیل بالا، مزایای منحصر به فردی را در درمان بیماری های مختلف نشان می دهد. در زمینه بیماری التهابی روده، چه در آزمایشهای مدل موشی و چه در کاوش روشهای مختلف تجویز برای کولیت اولسراتیو، KPV میتواند به طور موثری نفوذ التهابی را کاهش دهد، مورفولوژی بافت را بهبود بخشد، بیان سیتوکین را تنظیم کند و اثرات ضد التهابی قابل توجهی را از طریق مکانیسمهایی مانند انتقال PepT1 اعمال کند. در درمان موکوزیت دهانی ناشی از شیمی درمانی، هیدروژل حاوی KPV تهیه شده با یک ماتریکس خاص و تقویت کننده چسبندگی نه تنها می تواند فعالیت های ضد التهابی و تحریک کننده مهاجرت سلولی خود را حفظ کند، بلکه دارای یک توانایی ضد باکتریایی قوی است که به طور قابل توجهی علائم مرتبط موش ها را بهبود می بخشد و باعث ترمیم بافت می شود. اگرچه موارد کاربرد بالینی فعلی KPV هنوز محدود است، نتایج تحقیقات موجود به طور کامل ارزش درمانی آن را نشان می دهد. در آینده، اگر بتوان به پیشرفتهایی در تحقیقات عمیق در زمینه بهبود پایداری و کارایی تحویل دارو، گسترش اندیکاسیونهای بالینی و تقویت نظارت و مدیریت بالینی دست یافت، انتظار میرود KPV گزینههای درمانی باکیفیت و کارآمدتری را برای بیماران بیشتری به ارمغان آورد و نقش مهمتری در درمان بالینی ایفا کند.
درباره نویسنده
مطالب فوق الذکر همه توسط Cocer Peptides تحقیق، ویرایش و گردآوری شده است.
نویسنده مجله علمی
Dalmasso G یک محقق در زمینه پزشکی است، با جهت های تحقیقاتی پزشکی، بیوشیمی، و ژنتیک، و سایر زمینه ها. او در چندین موسسه معتبر از جمله دانشگاه کلرمون اوورگن (UCA)، CHU Clermont Ferrand، INRAE، Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (Inserm)، دانشگاه کلرمون، دانشگاه ایالتی جورجیا، دانشگاه اموری، دانشگاه Cote d'Azur، و دانشگاه Ricionalouartoad کار کرده است. این موسسات در زمینه های مربوطه خود از شهرت بالایی برخوردار هستند و همکاری Dalmasso G با آنها به پیشرفت رشته های مرتبط کمک کرده است. یافته های تحقیقاتی او ممکن است برای توسعه علم پزشکی، به ویژه در بهبود نتایج درمان بیماری و کیفیت زندگی بیماران، اهمیت زیادی داشته باشد. Dalmasso G در مرجع استناد [6] ذکر شده است.
