|
1 комплект (10 флакон)
| Саны: | |
|---|---|
▎ TKPV түзүмү
Булак: PubChem |
IUPAC Конденсацияланган: H-Lys-Pro-Val-OH Молекулярдык формула: C 16H 30N 4O4 Молекулярдык Салмагы: 342,43 г/моль CAS номери: 67727-97-3 PubChem CID: 125672 Синонимдер: Мш (11-13) ； альфа-Мш (11-13 ) ; ACTH- (11-13) |
▎ KPV изилдөө
КПВнын изилдөө фону кандай?
KPV - α-меланоциттерди стимулдаштыруучу гормондон (α-MSH) алынган трипептид. α-MSH теринин пигментациясын, иммундук жөнгө салууну жана башка аспектилерди жөнгө салууда маанилүү ролду ойногон бир нече биологиялык функциялары бар полипептиддик гормон. α-МШнын бир бөлүгү катары КПВ изоляцияланган жана терең изилденген. Акыркы жылдарда медицина тармагында кандайдыр бир прогресске жетишилгенине карабастан, ичеги-карын ооруларын (IBD) дарылоонун варианттары дагы эле канааттандырарлык эмес жана хирургиялык операциялардын деңгээли жогору бойдон калууда. Ошондуктан дарылоонун жаңы жана эффективдүү ыкмаларын табуу кечиктирилгис маселе болуп калды. IBD ичегилердин өнөкөт сезгенүүсү менен мүнөздөлгөн жана бейтаптардын жашоо сапатына олуттуу таасир этүүчү жаралуу колит, Крон оорусу ж.б. Учурдагы дарылоо ыкмалары дары-дармек терапиясын жана хирургиялык дарылоону камтыйт, бирок экөө тең белгилүү бир чектөөлөргө ээ. Акыркы жылдары, α-MSH сыяктуу меланокортин пептиддеринин сезгенүүгө каршы таасирлери чычкандарда натрийдин декстран сульфаты (DSS) колитинде сүрөттөлгөн. Бул КПВнын сезгенүүгө каршы потенциалын изилдөөгө жардам берет. α-MSH иммундук жөнгө салуу жана сезгенүүнү жеңилдетүү сыяктуу функцияларга ээ жана андан алынган трипептид KPV да, балким, сезгенүүгө каршы касиеттерге ээ болушу мүмкүн.
КПВнын аракетинин механизми кандай?
Жаралуу колитте таасир этүү механизми
Туруктуулукту жана ректалды башкаруунун ыңгайлуулугун жогорулатуу:
KPV (Lys-Pro-Val) α-MSH (α-меланоцит-стимулдаштыруучу гормон) алынган трипептид болуп саналат жана колитке каршы сезгенүүгө каршы таасири бар. Бирок КПВ эритмеси ректалды колдонууда өтө туруксуз болуп, анын терапиялык таасирин тийгизет. Изилдөөдө цистеамин менен кыйыштырылган γ-полиглутаминдик кислота (SH-PGA) γ-PGAнын карбоксил тобу менен цистеаминди бириктирүү жолу менен синтезделген. Кайчылаш байланыштыруучу агентти колдонбостон, сульфгидрил топторунун өз алдынча кайчылаш байланышы аркылуу 4% полимердик SH-PGA гидрогели түзүлдү. KPV/SH-PGA гидрогели 0,01-10 Гцде тиешелүү илешкектүү модулдан (G'') жогору ийкемдүү модулду (G') көрсөттү, бул жакшы механикалык туруктуулукту жана ректалды башкаруу үчүн пайдалуу болгон жукартуу кыймылын көрсөттү. Ошол эле учурда SH-PGA гидрогелидеги КПВнын туруктуулугу бир кыйла жогорулады. KPV/SH-PGA гидрогелинен 20 мүнөттүн ичинде КПВнын 30%ы гана бөлүнүп чыгып, андан кийин үзгүлтүксүз чыгаруу жүрүм-туруму [1].
Колиттин белгилерин жеңилдетүү:
2,4,6-тринитробензол сульфон кислотасы (TNBS) менен индукцияланган жаралуу колит менен ооруган келемиштерге жасалган эксперименттер аркылуу KPV/SH-PGA гидрогелинин колитке терапиялык эффектиси тастыкталды. KPV/SH-PGA гидрогелин ректалды башкаруудан кийин колиттин симптомдору, анын ичинде салмак жоготуу жана оорунун активдүүлүгүнүн индекси бир кыйла жеңилдеди. Мындан тышкары, KPV/SH-PGA гидрогели менен дарылоо TNBS сайылган келемиштерде жоон ичегинин кыскарышын алдын алды жана жоон ичеги миелопероксидазасынын деңгээлин төмөндөттү. KPV/SH-PGA гидрогели менен дарылоодон кийин жоон ичегинин морфологиясы, анын ичинде эпителийдик тосмолор, крипттер жана бузулбаган бокал клеткалары калыбына келтирилди. Ошол эле учурда, KPV/SH-PGA гидрогели шишик некроз фактору α жана интерлейкин 6 сыяктуу сезгенүүгө каршы цитокиндердин экспрессиясын азайткан [1].
Сезгенүү ичеги ооруларынын чычкан моделдеринде аракет механизми
DSS колит модели: DSS колит моделинде KPV менен дарылоо эрте калыбына келтирүүгө жана салмактын калыбына келишин кыйла жакшыртууга алып келди. Гистологиялык жактан КПВ менен дарыланган чычкандарда сезгенүү инфильтрациясы бир кыйла азайган, бул KPV менен дарылоодон кийин жоон ичеги кыртышында миелопероксидаза (MPO) активдүүлүгүнүн олуттуу төмөндөшү менен тастыкталган [2].
CD45RB (салам) трансфер колит модели:
Жогорудагы тыянактарды колдоо менен, которулган колиттин КПВ дарылоосу оорунун калыбына келишине, салмактын калыбына келишине жана гистологиялык көз караштан алганда сезгенүү өзгөрүүлөрүнүн азайышына алып келди [2].
MC1Re/e чычкан модели:
Функционалдуу эмес меланокортин-1 рецепторун (MC1Re/e) туюнткан чычкандарда KPV менен дарылоо DSS колитинин учурунда дарылоо тобундагы бардык жаныбарларды өлүмдөн сактап калды. Бул КПВнын сезгенүүгө каршы таасири MC1R сигналдарынан жарым-жартылай көз каранды эмес экенин көрсөтүп турат [2].
Бронхиалдык эпителий клеткаларынын сезгенүүсүндө аракеттенүү механизми
Мен NF-κB сигнализациясын токтотуп жатам:
Адамдын өлбөстүккө айланган бронхиалдык эпителий клеткаларында меланокортин менен байланышкан пептид KPV жана аба жолдорунун эпителийинин агонисти α-MSH (MC3R) p65RelA ядролук импортуна бөгөт коюу жана тиешелүүлүгүнө жараша эпителий MC3R активдештирүү аркылуу NF-κB сигнализациясын бөгөттөгөн. Тактап айтканда, КПВнын таасири анын өзөктүк импортуна байланыштуу, ал YFP менен белгиленген p65RelAнын өзөктүк транслокациясын токтото алат. Ошол эле учурда, KPV жана Imp-α/βнын бириктирүүчү жерлери p65RelAда, балким импортин-α armadillo домендерин 7 жана 8 бөгөттөө менен камтылат [3].
Химиотерапиядан келип чыккан оозеки былжырлуу былжырлуу оорунун механизми
Антибактериалдык, сезгенүүгө каршы жана калыбына келтирүүчү таасирлери:
Матрица катары температурага сезгич PLGA-PEG-PLGA (PPP) жана адгезияны күчөтүүчү катары мүнөздүү антибактериалдык активдүүлүгү бар эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG) колдонулуп, in-situ былжырлуу жабышчаак гидрогели (PPP_E) ийгиликтүү даярдалды. Tripeptide KPV муздак PPP_2% E прекурсордук эритмесинде KPV@PPP_2% E гидрогелин даярдоо үчүн моделдик дары катары эриген. Сезгенүүгө каршы активдүүлүк жана PPP-2% E гидрогелидеги КПВнын клетка миграциясын илгерилетүү потенциалы жакшы сакталган. Мындан тышкары, KPV@PPP_2% E Staphylococcus aureusка каршы күчтүү антибактериалдык таасирге ээ болгон. KPV@PPP_2% E гидрогели химиотерапиядан келип чыккан оозеки былжырлуу келемиштердин тиштин былжыр челине колдонулганда, ал тез эле гидрогелге айланып, жарааттын бетине 7 саат бою жабышып, келемиштердин тамак-ашын жана салмагын калыбына келтирүүнү кыйла жакшыртат. Ошол эле учурда, CK10 жана PCNA экспрессиясын илгерилетүү менен, KPV@PPP_E гидрогели жаралуу гингиванын кыртыш морфологиясын жакшы калыбына келтирди. Мындан тышкары, KPV@PPP_2% E гидрогели сезгенүү цитокиндерин, анын ичинде IL-1β жана TNF-αны олуттуу түрдө бөгөттөп, ошол эле учурда IL-10ду жогорулатты [4].
Булак:PubMed [5]
KPV дары-дармектерин клиникалык колдонуу учурлары кандай?
Жаралуу колитти дарылоо
Өзүн-өзү кайчылаш гидрогел аркылуу башкаруу:
Изилдөөдө, cysteamine-кыйыштырылган γ-полиглутамин кислотасы (SH-PGA) синтезделип, tripeptide KPV турукташтыруу үчүн гидрогелге жасалган [1] . KPV/SH-PGA гидрогели 2,4,6-тринитробензол сульфон кислотасы (TNBS) менен шартталган жаралуу колиттин келемиш моделинде жакшы терапиялык эффекттерди көрсөткөн. Тактап айтканда, ректалды башкаруудан кийин, колиттин симптомдору, мисалы, салмак жоготуу жана оорунун активдүүлүгүнүн индекси упайлары бир топ жеңилдеп, ал ошондой эле TNBS менен сайылган келемиштерде жоон ичегинин кыскарышын алдын алат жана жоон ичеги миелопероксидазасынын деңгээлин төмөндөтөт. Ошол эле учурда, жоон ичегинин морфологиясы, анын ичинде эпителийдик тосмолор, крипттер жана бузулбаган бокал клеткалары KPV/SH-PGA гидрогели менен дарылоодон кийин калыбына келтирилген жана гидрогель ошондой эле шишик некрозунун фактору α жана интерлейкин 6 сыяктуу сезгенүүгө каршы цитокиндердин экспрессиясын азайткан.
Эки тармактуу гидрогел аркылуу башкаруу:
Дагы бир изилдөө thiol-maleimide кайчылаш жана өз алдынча кычкылдануу thiols [5] аркылуу maleated γ-polyglutamic кислотасы жана thiolated γ-polyglutamic кислотасы тарабынан түзүлгөн кош тармак hydrogel (PMSP) курулган . Бул гидрогель атайын дени сак былжыр челге эмес, сезгенген былжыр челге жабышып, жакшы механикалык күчкө жана биологиялык адгезияга ээ. KPV, моделдик дары катары, электростатикалык өз ара аракеттенүү аркылуу PMSP тарабынан оңой кармалат, ошентип жогорку температуранын шарттарында өзүнүн биологиялык активдүүлүгүн узак убакытка сактайт. TNBS тарабынан индукцияланган колит менен ооруган келемиштерде PMSP-KPV ректалды колдонуудан кийин, КПВнын колитке жеңилдетүүчү таасири кыйла жакшырып, жоон ичегинин эпителиалдык тосмосу натыйжалуу калыбына келтирилген. Мындан тышкары, PMSP-КПВ ошондой эле ичеги флорасын жөнгө салып, ичегидеги пайдалуу микроорганизмдердин көптүгүн кыйла көбөйттү.
Химиотерапиядан келип чыккан оозеки былжырлуу оорулар үчүн
In-situ былжырлуу жабышчаак hydrogel (PPP_E) матрица катары температурага сезгич PLGA-PEG-PLGA (PPP) жана адгезияны күчөтүүчү катары эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG) колдонуу менен даярдалган [4] . Tripeptide KPV муздак PPP_2% E прекурсордук эритмесинде KPV@PPP_2% E гидрогелин даярдоо үчүн моделдик дары катары эриген. Бул гидрогель химиотерапиядан келип чыккан оозеки былжырлуу ооруларга сезгенүүгө каршы, бактерияга каршы жана оңдоочу таасирге ээ. Тактап айтканда, ал КПВнын сезгенүүгө каршы активдүүлүгүн жана клетканын миграциясын илгерилетүү потенциалын сактай алат жана Staphylococcus aureusка каршы күчтүү антибактериалдык таасирге ээ. Химиотерапиядан келип чыккан оозеки былжырлуу келемиштердин тиштин былжыр челине киргизгенден кийин, PPP_2% E прекурсордук эритмеси тез эле гидрогелге айланып, жарааттын бетине 7 саат бою жабышкан. KPV@PPP_2% E гидрогели менен дарылоо келемиштердин тамак-ашын жана салмагын калыбына келтирүүнү бир топ жакшыртты, CK10 жана PCNA экспрессиясын жогорулатты, жаралуу гингиванын кыртыш морфологиясын жакшы калыбына келтирди жана ошол эле учурда сезгенүү цитокиндерин, мисалы, IL-1β жана Tα-10. Бул гидрогель ошондой эле метициллинге туруктуу Staphylococcus aureus (MRSA) менен ооруган тиштин жарасы жараларына антибактериалдык таасирин тийгизет жана сезгенүү клеткаларынын былжыр астындагы ткандарга инфильтрациясын олуттуу түрдө токтотот.
Сезгенүү ичеги ооруларын дарылоо
Кээ бир изилдөөлөр KPV сезгенүү ичеги оорусу (IBD) үчүн жаңы дарылоо дары болушу мүмкүн экенин көрсөттү [6] . Адамдын ичеги эпителий клеткаларында (Caco2-BBE жана HT29-Cl.19A) жана адамдын Т-клеткаларында (Jurkat), сезгенүүгө каршы цитокиндер менен стимулдоодон кийин, KPV кошуу NF-κB жана MAP киназа сезгенүү сигналдык жолдорунун активдештирүүсүнө тоскоол болот жана pro-cytokine secrelamma. азайтышы мүмкүн. Изилдөөнүн натыйжасында KPV иммундук жана ичеги эпителий клеткаларында чагылдырылган hPepT1 аркылуу таасир этет. Мындан тышкары, декстран сульфаты натрий (DSS) жана TNBS менен шартталган колиттин чычкан моделдеринде КПВны оозеки башкаруу сезгенүүгө каршы цитокиндердин экспрессиясын жана колиттин пайда болушун азайтышы мүмкүн.
Жыйынтыктап айтканда, чоң потенциалы бар биоактивдүү зат катары КПВ ар кандай ооруларды дарылоодо уникалдуу артыкчылыктарды көрсөтөт. Сезгенүү ичеги оорулары жаатында, чычкан моделиндеги эксперименттерде же жаралуу колиттин ар кандай башкаруу ыкмаларын изилдөөдө, KPV сезгенүү инфильтрациясын натыйжалуу азайтып, кыртыштын морфологиясын жакшыртат, цитокиндердин экспрессиясын жөнгө салат жана сезгенүүгө каршы олуттуу таасир көрсөтө алат, мисалы, PepT1 транспорту сыяктуу механизмдер. Химиотерапиядан келип чыккан оозеки былжырлуу ооруну дарылоодо спецификалык матрица жана адгезияны күчөткүч менен даярдалган KPV камтыган гидрогель өзүнүн сезгенүүгө каршы жана клетканын миграциясын стимулдоочу иш-аракеттерин гана сактабастан, ошондой эле күчтүү антибактериалдык касиетке ээ, келемиштердин тиешелүү симптомдорун олуттуу түрдө жакшыртат жана ткандарды оңдоого көмөктөшөт. КПВнын учурдагы клиникалык колдонуу учурлары дагы эле чектелген болсо да, болгон изилдөө натыйжалары анын терапиялык маанисин толугу менен көрсөтүп турат. Келечекте, эгерде дары-дармектердин туруктуулугун жана жеткирүүнүн натыйжалуулугун жогорулатуу, клиникалык көрсөткүчтөрдү кеңейтүү жана клиникалык мониторингди жана башкарууну күчөтүү боюнча терең изилдөөдө ийгиликтерге жетишүү мүмкүн болсо, КПВ көбүрөөк бейтаптар үчүн сапаттуу жана натыйжалуу дарылоо варианттарын алып келет жана клиникалык дарылоодо маанилүү ролду ойнойт деп күтүлүүдө.
Автор жөнүндө
Жогоруда айтылган материалдардын бардыгы Cocer Peptides тарабынан изилденген, редакцияланган жана түзүлгөн.
Илимий журналдын автору
Dalmasso G башка тармактардын арасында медицина, биохимия жана генетиканы камтыган изилдөө багыттары менен медицина тармагындагы изилдөөчү. Ал бир нече престиждүү институттарда, анын ичинде Клермон Ауверн университетинде (БАУ), CHU Clermont Ferrand, INRAE, Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (Inserm), Clermont Univ, Джорджия мамлекеттик университетинде, Эмори университетинде, Кот-д'Азур университетинде жана Риверсидатод университетинде иштеген. Бул институттар өз тармагында кадыр-баркка ээ жана Далмассо Гдын алар менен кызматташуусу тиешелүү дисциплиналардын өнүгүшүнө салым кошкон. Анын изилдөө жыйынтыктары медицина илиминин өнүгүшү үчүн, өзгөчө ооруларды дарылоонун натыйжаларын жана пациенттердин жашоо сапатын жакшыртууда чоң мааниге ээ болушу мүмкүн. Далмассо Г цитата шилтемесинде келтирилген [6].
