|
1 kit (10 şişe)
| Miktar: | |
|---|---|
▎ TKPV Yapısı
Kaynak: PubChem |
IUPAC Yoğunlaştırılmış: H-Lys-Pro-Val-OH Moleküler Formül: C 16H 30N 4O4 Molekül Ağırlığı: 342,43g/mol CAS Numarası: 67727-97-3 PubChem Müşteri Kimliği: 125672 Eş anlamlılar: Msh (11-13)；alfa-Msh (11-13)；ACTH-(11-13) |
▎ KPV Araştırması
KPV'nin araştırma geçmişi nedir?
KPV, a-melanosit uyarıcı hormondan (a-MSH) türetilen bir tripeptittir. α-MSH, cilt pigmentasyonunun, bağışıklık düzenlemesinin ve diğer hususların düzenlenmesinde önemli bir rol oynayan, çoklu biyolojik fonksiyonlara sahip bir polipeptit hormonudur. α-MSH'nin bir parçası olarak KPV izole edilmiş ve derinlemesine incelenmiştir. Son yıllarda tıp alanında bir miktar ilerleme kaydedilmesine rağmen, inflamatuar barsak hastalığının (İBH) tedavi seçenekleri hala tatmin edici değildir ve ameliyat oranı hala yüksektir. Bu nedenle yeni ve etkili tedavi yöntemlerinin bulunması acil bir görev haline gelmiştir. İBH, kronik bağırsak iltihabı ile karakterize olan ve hastaların yaşam kalitesini ciddi şekilde etkileyen ülseratif kolit, Crohn hastalığı vb. hastalıkları içerir. Mevcut tedavi yöntemleri arasında ilaç tedavisi ve cerrahi tedavi yer almaktadır ancak her ikisinin de belirli sınırlamaları vardır. Son yıllarda, a-MSH gibi melanokortin peptitlerinin anti-inflamatuar etkileri, farelerde dekstran sülfat sodyum (DSS) kolitinde açıklanmıştır. Bu, KPV'nin antiinflamatuar potansiyelini incelemek için bir ipucu sağlar. a-MSH'nin bağışıklık düzenlemesi ve iltihaplanmayı hafifletme gibi işlevleri vardır ve ondan türetilen tripeptit KPV'nin de muhtemelen benzer anti-inflamatuar özelliklere sahip olduğu düşünülmektedir.
KPV'nin etki mekanizması nedir?
Ülseratif kolitte etki mekanizması
Stabilitenin ve rektal uygulama kolaylığının iyileştirilmesi:
KPV (Lys-Pro-Val), a-MSH'den (a-melanosit uyarıcı hormon) türetilmiş bir tripeptittir ve kolite karşı antiinflamatuar etkilere sahiptir. Bununla birlikte, KPV çözeltisi rektal uygulama sırasında oldukça kararsızdır ve terapötik etkisini etkilemektedir. Çalışmada sisteamin aşılı γ-poliglutamik asit (SH-PGA), sisteaminin γ-PGA'nın karboksil grubu ile birleştirilmesiyle sentezlendi. Çapraz bağlama maddesi kullanılmadan, sülfhidril gruplarının kendi kendine çapraz bağlanması yoluyla %4 polimer içerikli bir SH-PGA hidrojel oluşturuldu. KPV/SH-PGA hidrojeli, 0.01-10 Hz'de karşılık gelen viskoz modülden (G'') daha yüksek bir elastik modül (G') gösterdi ve rektal uygulama için faydalı olan iyi mekanik stabilite ve kayma incelmesi davranışı sergiledi. Aynı zamanda, SH-PGA hidrojeli içindeki KPV'nin stabilitesi önemli ölçüde arttırıldı. KPV/SH-PGA hidrojelinden 20 dakika içinde KPV'nin yalnızca %30'u salındı ve bunu sürekli bir salınım davranışı izledi [1].
Kolit semptomlarını hafifletmek:
2,4,6-trinitrobenzen sülfonik asit (TNBS) ile indüklenen ülseratif kolitli sıçanlar üzerinde yapılan deneyler yoluyla, KPV/SH-PGA hidrojelinin kolit üzerindeki arttırılmış terapötik etkisi doğrulandı. KPV/SH-PGA hidrojelinin rektal olarak uygulanmasından sonra kilo kaybı ve hastalık aktivite indeksi skorları dahil kolit semptomları önemli ölçüde hafifledi. Ek olarak, KPV/SH-PGA hidrojeli ile tedavi, TNBS enjekte edilen sıçanlarda kolonun kısalmasını önledi ve kolonik miyeloperoksidaz seviyesini düşürdü. KPV/SH-PGA hidrojeli ile tedaviden sonra epitel bariyeri, kriptalar ve sağlam goblet hücreleri dahil olmak üzere kolonun morfolojisi eski haline getirildi. Aynı zamanda KPV/SH-PGA hidrojeli, tümör nekroz faktörü α ve interlökin 6 gibi proinflamatuar sitokinlerin ekspresyonunu azaltmıştır [1].
İnflamatuar bağırsak hastalığının fare modellerinde etki mekanizması
DSS kolit modeli: DSS kolit modelinde, KPV ile tedavi daha erken iyileşmeye ve önemli ölçüde daha fazla kilo alımına yol açmıştır. Histolojik olarak, KPV ile tedavi edilen farelerde inflamatuar infiltrasyon önemli ölçüde azaldı; bu, KPV tedavisinden sonra kolon dokusunda miyeloperoksidaz (MPO) aktivitesinde önemli bir azalma ile doğrulandı [2].
CD45RB (merhaba) transfer kolit modeli:
Yukarıdaki bulguları destekleyen, transfer edilen kolitin KPV tedavisi, histolojik açıdan hastalığın iyileşmesine, kilo alımına ve inflamatuar değişikliklerde azalmaya yol açmıştır [2].
MC1Re/e fare modeli:
Fonksiyonel olmayan bir melanokortin-1 reseptörünü (MC1Re/e) eksprese eden farelerde, KPV tedavisi, tedavi grubundaki tüm hayvanları DSS koliti sırasında ölümden kurtardı. Bu, KPV'nin antiinflamatuar etkisinin en azından kısmen MC1R sinyallemesinden bağımsız göründüğünü göstermektedir [2].
Bronş epitel hücre inflamasyonunda etki mekanizması
:NF-κB sinyalini engelliyorum
Ölümsüzleştirilmiş insan bronş epitel hücrelerinde, melanokortinle ilişkili peptid KPV ve hava yolu epitelinin agonisti α-MSH (MC3R), sırasıyla p65RelA'nın nükleer ithalatını inhibe ederek ve epitelyal MC3R'yi aktive ederek NF-κB sinyalini inhibe etti. Spesifik olarak KPV'nin etkisi, YFP ile etiketlenmiş p65RelA'nın nükleer translokasyonunu engelleyebilen nükleer ithalatıyla ilgilidir. Aynı zamanda, KPV ve Imp-α/β'nın bağlanma bölgeleri p65RelA üzerindedir ve muhtemelen importin-α armadillo bölgeleri 7 ve 8'in bloke edilmesini içerir [3].
Kemoterapiye bağlı oral mukozitte etki mekanizması
Antibakteriyel, antiinflamatuar ve onarıcı etkiler:
Matris olarak sıcaklığa duyarlı PLGA-PEG-PLGA (PPP) ve yapışma arttırıcı olarak doğal antibakteriyel aktiviteye sahip epigallokateşin-3-gallat (EGCG) kullanılarak yerinde mukozal yapışkan bir hidrojel (PPP_E) başarıyla hazırlandı. Tripeptid KPV, KPV@PPP_%2 E hidrojelinin hazırlanması için model ilaç olarak soğuk PPP_%2 E öncü çözeltisi içinde çözüldü. PPP-%2 E hidrojelinde KPV'nin anti-inflamatuar aktivitesi ve hücre göçünü teşvik etme potansiyeli iyi bir şekilde muhafaza edildi. Ayrıca KPV@PPP_2% E, Staphylococcus aureus'a karşı güçlü bir antibakteriyel etkiye sahipti. KPV@PPP_2% E hidrojeli, kemoterapinin neden olduğu oral mukozitli sıçanların diş eti mukozasına uygulandığında, hızlı bir şekilde bir hidrojele dönüşebilir ve 7 saat boyunca yara yüzeyine yapışabilir, bu da sıçanların gıda alımını ve kilo alımını büyük ölçüde geliştirebilir. KPV@PPP_E hidrojeli aynı zamanda CK10 ve PCNA'nın ekspresyonunu teşvik ederek ülserli diş etinin doku morfolojisini de iyi bir şekilde onardı. Ek olarak, KPV@PPP_2% E hidrojeli, IL-1β ve TNF-α dahil inflamatuar sitokinleri önemli ölçüde inhibe etti ve aynı zamanda IL-10'u yukarı doğru düzenledi [4].
Kaynak: PubMed [5]
KPV ilaçlarının klinik uygulama durumları nelerdir?
Ülseratif kolit tedavisi
Kendiliğinden çapraz bağlanan hidrojel yoluyla uygulama:
Bir çalışmada, sisteamin aşılı γ-poliglutamik asit (SH-PGA) sentezlendi ve tripeptit KPV'yi stabilize etmek için bir hidrojel haline getirildi [1] . KPV/SH-PGA hidrojeli, 2,4,6-trinitrobenzen sülfonik asit (TNBS) tarafından indüklenen ülseratif kolitin sıçan modelinde iyi terapötik etkiler gösterdi. Spesifik olarak, rektal uygulamadan sonra kilo kaybı ve hastalık aktivite indeksi skorları gibi kolit semptomları önemli ölçüde hafifletildi ve aynı zamanda TNBS enjekte edilen sıçanlarda kolonun kısalmasını önleyebildi ve kolonik miyeloperoksidaz seviyesini azaltabildi. Aynı zamanda, epitel bariyeri, kriptler ve sağlam goblet hücreleri de dahil olmak üzere kolonun morfolojisi, KPV/SH-PGA hidrojeli ile tedaviden sonra restore edildi ve hidrojel ayrıca tümör nekroz faktörü a ve interlökin 6 gibi proinflamatuar sitokinlerin ekspresyonunu da azalttı.
Çift ağlı hidrojel yoluyla yönetim:
Başka bir çalışma, tiyol-maleimid çapraz bağlanması ve tiyollerin kendi kendine oksidasyonu yoluyla maleatlı γ-poliglutamik asit ve tiyollenmiş γ-poliglutamik asitten oluşan çift ağlı bir hidrojel (PMSP) oluşturdu [5] . Bu hidrojel, sağlıklı mukoza yerine özellikle iltihaplı mukozaya yapışabilir ve iyi bir mekanik mukavemete ve biyolojik yapışmaya sahiptir. Model bir ilaç olan KPV, elektrostatik etkileşim yoluyla PMSP tarafından kolaylıkla yakalanır ve böylece yüksek sıcaklık koşullarında biyolojik aktivitesini daha uzun süre korur. TNBS ile indüklenen kolitli sıçanlarda, PMSP-KPV'nin rektal uygulamasından sonra, KPV'nin kolit üzerindeki hafifletici etkisi önemli ölçüde iyileşti ve kolonun epitelyal bariyeri etkili bir şekilde onarıldı. Ayrıca PMSP-KPV bağırsak florasını da düzenleyerek bağırsaktaki faydalı mikroorganizmaların bolluğunu önemli ölçüde artırdı.
Kemoterapiye bağlı oral mukozit için
Matris olarak sıcaklığa duyarlı PLGA-PEG-PLGA (PPP) ve yapışma arttırıcı olarak epigallokateşin-3-gallat (EGCG) kullanılarak yerinde bir mukozal yapışkan hidrojel (PPP_E) hazırlandı [4] . Tripeptid KPV, KPV@PPP_%2 E hidrojelinin hazırlanması için model ilaç olarak soğuk PPP_%2 E öncü çözeltisi içinde çözüldü. Bu hidrojel, kemoterapinin neden olduğu oral mukozit üzerinde anti-inflamatuar, antibakteriyel ve onarıcı etkilere sahiptir. Spesifik olarak, KPV'nin antiinflamatuar aktivitesini ve hücre göçünü teşvik etme potansiyelini koruyabilir ve Staphylococcus aureus'a karşı güçlü bir antibakteriyel etkiye sahiptir. Kemoterapinin neden olduğu oral mukozitli sıçanların diş eti mukozasına uygulandıktan sonra PPP_2% E öncü solüsyonu hızla bir hidrojele dönüştü ve 7 saat boyunca yara yüzeyine yapıştı. KPV@PPP_2% E hidrojel ile tedavi, sıçanların gıda alımını ve kilo geri kazanımını büyük ölçüde iyileştirdi, CK10 ve PCNA ekspresyonunu teşvik etti, ülsere diş etinin doku morfolojisini iyi bir şekilde onardı ve aynı zamanda IL-1β ve TNF-α gibi inflamatuar sitokinleri önemli ölçüde inhibe etti ve IL-10 ekspresyonunu yukarı doğru düzenledi. Bu hidrojel aynı zamanda metisiline dirençli Staphylococcus aureus (MRSA) ile enfekte olmuş diş eti ülseri yaraları üzerinde de antibakteriyel etkiye sahiptir ve inflamatuar hücrelerin submukozal dokuya sızmasını önemli ölçüde engeller.
İnflamatuar barsak hastalığının tedavisi
Bazı çalışmalar KPV'nin inflamatuar bağırsak hastalığı (IBD) için yeni bir terapötik ilaç olabileceğini göstermiştir [6] . İnsan bağırsak epitel hücrelerinde (Caco2-BBE ve HT29-Cl.19A) ve insan T hücrelerinde (Jurkat), pro-inflamatuar sitokinlerle uyarıldıktan sonra, KPV'nin eklenmesi, NF-κB ve MAP kinaz inflamatuar sinyal yollarının aktivasyonunu inhibe edebilir ve pro-inflamatuar sitokinlerin salgılanmasını azaltabilir. Çalışma, KPV'nin bağışıklık ve bağırsak epitel hücrelerinde eksprese edilen hPepT1 yoluyla etki ettiğini buldu. Ek olarak, dekstran sülfat sodyum (DSS) ve TNBS tarafından indüklenen kolitin fare modellerinde, KPV'nin oral uygulanması, proinflamatuar sitokinlerin ekspresyonunu ve kolit insidansını azaltabilir.
Sonuç olarak, büyük potansiyele sahip bir biyoaktif madde olarak KPV, çeşitli hastalıkların tedavisinde benzersiz avantajlar göstermektedir. İnflamatuar bağırsak hastalığı alanında, ister fare modeli deneylerinde ister ülseratif kolit için farklı uygulama yöntemlerinin araştırılmasında olsun, KPV, inflamatuar infiltrasyonu etkili bir şekilde azaltabilir, doku morfolojisini iyileştirebilir, sitokin ekspresyonunu düzenleyebilir ve PepT1 taşınması gibi mekanizmalar yoluyla önemli anti-inflamatuar etkiler gösterebilir. Kemoterapinin neden olduğu oral mukozit tedavisinde, spesifik bir matris ve yapışma arttırıcı ile hazırlanan KPV içeren hidrojel, yalnızca anti-inflamatuar ve hücre göçünü teşvik edici aktivitelerini sürdürmekle kalmaz, aynı zamanda güçlü bir antibakteriyel yeteneğe sahip olup, sıçanlarda ilgili semptomları önemli ölçüde iyileştirerek doku onarımını teşvik eder. KPV'nin mevcut klinik uygulama durumları hala sınırlı olmasına rağmen, mevcut araştırma sonuçları onun terapötik değerini tam olarak göstermektedir. Gelecekte, ilaç stabilitesinin ve dağıtım verimliliğinin iyileştirilmesi, klinik endikasyonların genişletilmesi ve klinik izleme ve yönetimin güçlendirilmesine yönelik derinlemesine araştırmalarda atılımlar elde edilebilirse, KPV'nin daha fazla hastaya daha yüksek kaliteli ve etkili tedavi seçenekleri sunması ve klinik tedavide daha önemli bir rol oynaması bekleniyor.
Yazar Hakkında
Yukarıda belirtilen materyallerin tümü Cocer Peptides tarafından araştırılmış, düzenlenmiş ve derlenmiştir.
Bilimsel Dergi Yazarı
Dalmasso G, diğer alanların yanı sıra tıp, biyokimya ve genetiği kapsayan araştırma yönlerine sahip, tıp alanında bir araştırmacıdır. Universite Clermont Auvergne (UCA), CHU Clermont Ferrand, INRAE, Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (Inserm), Clermont Univ, Georgia State University, Emory University, Universite Cote d'Azur ve Universidad Nacional Rio Cuarto gibi birçok prestijli kurumda çalıştı. Bu kurumlar kendi alanlarında oldukça saygındır ve Dalmasso G'nin onlarla yaptığı işbirlikleri ilgili disiplinlerin ilerlemesine katkıda bulunmuştur. Araştırma bulguları tıp biliminin gelişmesinde, özellikle de hastalık tedavisi sonuçlarının ve hastaların yaşam kalitesinin iyileştirilmesinde büyük önem taşıyabilir. Dalmasso G, alıntının referansında listelenmiştir [6].
