|
1 souprava (10 lahviček)
| Množství: | |
|---|---|
▎ Struktura TKPV
Zdroj: PubChem |
IUPAC kondenzovaný: H-Lys-Pro-Val-OH vzorec 16CHNO30Molekulární 4: 4 Molekulová hmotnost: 342,43 g/mol Číslo CAS: 67727-97-3 PubChem CID: 125672 Synonyma: Msh (11-13)；alfa-Msh (11-13)；ACTH-(11-13) |
▎ Výzkum KPV
Jaké je pozadí výzkumu KPV?
KPV je tripeptid odvozený od hormonu stimulujícího α-melanocyty (α-MSH). α-MSH je polypeptidový hormon s mnoha biologickými funkcemi, který hraje důležitou roli při regulaci pigmentace kůže, imunitní regulaci a dalších aspektech. Jako součást α-MSH byl KPV izolován a hluboce studován. Přestože v posledních letech došlo v lékařské oblasti k určitému pokroku, možnosti léčby zánětlivého onemocnění střev (IBD) jsou stále neuspokojivé a počet chirurgických zákroků zůstává vysoký. Hledání nových a účinných léčebných metod se proto stalo naléhavým úkolem. IBD zahrnuje ulcerózní kolitidu, Crohnovu chorobu atd., které se vyznačují chronickým střevním zánětem a vážně ovlivňují kvalitu života pacientů. Mezi současné léčebné metody patří medikamentózní terapie a chirurgická léčba, obě však mají určitá omezení. V posledních letech byly popsány protizánětlivé účinky melanokortinových peptidů, jako je a-MSH, u kolitidy dextransulfátu sodného (DSS) u myší. To poskytuje vodítko pro studium protizánětlivého potenciálu KPV. α-MSH má funkce, jako je imunitní regulace a zmírnění zánětu, a také se má za to, že tripeptid KPV z něj odvozený má pravděpodobně podobné protizánětlivé vlastnosti.
Jaký je mechanismus účinku KPV?
Mechanismus účinku u ulcerózní kolitidy
Zlepšení stability a pohodlí při rektálním podávání:
KPV (Lys-Pro-Val) je tripeptid odvozený od α-MSH (α-melanocyty stimulující hormon) a má protizánětlivé účinky proti kolitidě. Roztok KPV je však při rektálním podání velmi nestabilní, což ovlivňuje jeho terapeutický účinek. Ve studii byla cysteaminem roubovaná kyselina γ-polyglutamová (SH-PGA) syntetizována kombinací cysteaminu s karboxylovou skupinou γ-PGA. Bez použití zesíťovacího činidla se vytvořil hydrogel SH-PGA s obsahem 4 % polymeru prostřednictvím samozesíťování sulfhydrylových skupin. Hydrogel KPV/SH-PGA vykazoval modul pružnosti (G') vyšší než odpovídající viskózní modul (G'') při 0,01-10 Hz, vykazující dobrou mechanickou stabilitu a chování při ztenčování ve smyku, což je výhodné pro rektální podávání. Současně byla významně zvýšena stabilita KPV v hydrogelu SH-PGA. Pouze 30 % KPV se z hydrogelu KPV/SH-PGA uvolnilo během 20 minut, po čemž následovalo kontinuální uvolňování [1].
Zmírnění příznaků kolitidy:
Prostřednictvím experimentů na krysách s ulcerózní kolitidou vyvolanou kyselinou 2,4,6-trinitrobenzensulfonovou (TNBS) byl potvrzen zvýšený terapeutický účinek hydrogelu KPV/SH-PGA na kolitidu. Po rektálním podání hydrogelu KPV/SH-PGA byly příznaky kolitidy včetně úbytku hmotnosti a skóre indexu aktivity onemocnění významně zmírněny. Kromě toho léčba hydrogelem KPV/SH-PGA zabránila zkrácení tlustého střeva u krys injikovaných TNBS a snížila hladinu myeloperoxidázy tlustého střeva. Po ošetření hydrogelem KPV/SH-PGA byla obnovena morfologie tlustého střeva, včetně epiteliální bariéry, krypt a intaktních pohárkových buněk. Hydrogel KPV/SH-PGA zároveň snižoval expresi prozánětlivých cytokinů, jako je tumor nekrotizující faktor α a interleukin 6 [1].
Mechanismus účinku na myších modelech zánětlivého onemocnění střev
Model kolitidy DSS: V modelu kolitidy DSS vedla léčba KPV k dřívějšímu zotavení a významně zvýšila regeneraci hmotnosti. Histologicky byla zánětlivá infiltrace u myší léčených KPV významně snížena, což bylo potvrzeno významným poklesem aktivity myeloperoxidázy (MPO) v tkáni tlustého střeva po léčbě KPV [2].
CD45RB (hi) přenosový model kolitidy:
Na podporu výše uvedených zjištění vedla léčba KPV u přenesené kolitidy z histologického hlediska k uzdravení nemoci, úpravě hmotnosti a redukci zánětlivých změn [2]..
Model myši MC1Re/e:
U myší exprimujících nefunkční receptor melanokortinu-1 (MC1Re/e) léčba KPV zachránila všechna zvířata v léčené skupině před smrtí během kolitidy DSS. To naznačuje, že protizánětlivý účinek KPV se zdá být alespoň částečně nezávislý na signalizaci MC1R [2].
Mechanismus účinku při zánětu bronchiálních epiteliálních buněk
I inhibice signalizace NF-KB:
V imortalizovaných lidských bronchiálních epiteliálních buňkách inhiboval melanokortin-příbuzný peptid KPV a agonista α-MSH epitelu dýchacích cest (MC3R) signalizaci NF-KB inhibicí nukleárního importu p65RelA a aktivací epiteliálního MC3R, v daném pořadí. Konkrétně účinek KPV souvisí s jeho jaderným importem, který může inhibovat jadernou translokaci p65RelA značeného YFP. Současně jsou vazebná místa KPV a Imp-α/β na p65RelA, což možná zahrnuje blokování domén 7 a 8 pásovce importin-α [3].
Mechanismus účinku u orální mukositidy vyvolané chemoterapií
Antibakteriální, protizánětlivé a reparační účinky:
Za použití teplotně citlivého PLGA-PEG-PLGA (PPP) jako matrice a epigalokatechin-3-galátu (EGCG) s inherentní antibakteriální aktivitou jako zesilovače adheze byl úspěšně připraven in-situ slizniční adhezivní hydrogel (PPP_E). Tripeptid KPV byl rozpuštěn ve studeném roztoku prekurzoru PPP_2% E jako modelové léčivo pro přípravu hydrogelu KPV@PPP_2% E. Protizánětlivá aktivita a potenciál podporovat migraci buněk KPV v hydrogelu PPP-2% E byly dobře zachovány. Navíc KPV@PPP_2% E měl silný antibakteriální účinek proti Staphylococcus aureus. Když byl hydrogel KPV@PPP_2% E aplikován na gingivální sliznici krys s chemoterapií indukovanou orální mukozitidou, mohl se rychle přeměnit na hydrogel a přilnout k povrchu rány po dobu 7 hodin, což výrazně zlepšilo příjem potravy a regeneraci hmotnosti krys. Současně podporou exprese CK10 a PCNA hydrogel KPV@PPP_E také dobře opravoval tkáňovou morfologii ulcerované gingivy. Kromě toho hydrogel KPV@PPP_2% E významně inhiboval zánětlivé cytokiny včetně IL-1β a TNF-α a současně upreguloval IL-10 [4].
Zdroj:PubMed [5]
Jaké jsou případy klinické aplikace léků KPV?
Léčba ulcerózní kolitidy
Podání samozesíťujícím hydrogelem:
Ve studii byla syntetizována cysteaminem roubovaná kyselina γ-polyglutamová (SH-PGA) a přeměněna na hydrogel ke stabilizaci tripeptidu KPV [1] . Hydrogel KPV/SH-PGA prokázal dobré terapeutické účinky na krysím modelu ulcerózní kolitidy vyvolané kyselinou 2,4,6-trinitrobenzensulfonovou (TNBS). Konkrétně po rektálním podání byly příznaky kolitidy, jako je ztráta hmotnosti a skóre indexu aktivity onemocnění, významně zmírněny a mohlo také zabránit zkrácení tlustého střeva u krys injikovaných TNBS a snížit hladinu myeloperoxidázy tlustého střeva. Současně byla po ošetření hydrogelem KPV/SH-PGA obnovena morfologie tlustého střeva včetně epiteliální bariéry, krypt a intaktních pohárkových buněk a hydrogel také snížil expresi prozánětlivých cytokinů, jako je tumor nekrotizující faktor α a interleukin 6.
Administrace prostřednictvím duálního hydrogelu:
Jiná studie zkonstruovala duální síťový hydrogel (PMSP) tvořený maleinovanou γ-polyglutamovou kyselinou a thiolovanou γ-polyglutamovou kyselinou prostřednictvím thiol-maleimidového zesíťování a samooxidací thiolů [5] . Tento hydrogel může specificky adherovat spíše k zanícené sliznici než ke zdravé sliznici a má dobrou mechanickou pevnost a biologickou adhezi. KPV, jako modelový lék, je snadno zachycen PMSP prostřednictvím elektrostatické interakce, čímž si zachovává svou biologickou aktivitu po delší dobu za podmínek vysoké teploty. U potkanů s kolitidou vyvolanou TNBS se po rektálním podání PMSP-KPV významně zlepšil zmírňující účinek KPV na kolitidu a účinně se obnovila epiteliální bariéra tlustého střeva. Kromě toho PMSP-KPV také reguloval střevní flóru a významně zvýšil množství prospěšných mikroorganismů ve střevě.
Pro chemoterapií indukovanou orální mukozitidu
Slizniční adhezivní hydrogel in situ (PPP_E) byl připraven s použitím teplotně citlivého PLGA-PEG-PLGA (PPP) jako matrice a epigalokatechin-3-galátu (EGCG) jako zesilovače adheze [4] . Tripeptid KPV byl rozpuštěn ve studeném roztoku prekurzoru PPP_2% E jako modelové léčivo pro přípravu hydrogelu KPV@PPP_2% E. Tento hydrogel má protizánětlivé, antibakteriální a reparační účinky na orální mukozitidu vyvolanou chemoterapií. Konkrétně může udržovat protizánětlivou aktivitu KPV a potenciál podporovat migraci buněk a má silný antibakteriální účinek proti Staphylococcus aureus. Po podání na gingivální sliznici krys s chemoterapií indukovanou orální mukozitidou se roztok prekurzoru PPP_2% E rychle transformoval na hydrogel a přilnul k povrchu rány po dobu 7 hodin. Léčba hydrogelem KPV@PPP_2% E výrazně zlepšila příjem potravy a regeneraci hmotnosti u potkanů, podpořila expresi CK10 a PCNA, dobře opravila tkáňovou morfologii ulcerované gingivy a současně významně inhibovala zánětlivé cytokiny, jako je IL-1β a TNF-α, a zvýšila expresi IL-10. Tento hydrogel má také antibakteriální účinek na rány gingiválního vředu infikované methicilin-rezistentním Staphylococcus aureus (MRSA) a významně inhibuje infiltraci zánětlivých buněk do submukózní tkáně.
Léčba zánětlivého onemocnění střev
Některé studie ukázaly, že KPV může být novým terapeutickým lékem pro zánětlivé onemocnění střev (IBD) [6] . V lidských střevních epiteliálních buňkách (Caco2-BBE a HT29-Cl.19A) a lidských T buňkách (Jurkat) může po stimulaci prozánětlivými cytokiny přidání KPV inhibovat aktivaci zánětlivých signálních drah kinázy NF-κB a MAP a snížit sekreci prozánětlivých cytokinů. Studie zjistila, že KPV působí prostřednictvím hPepT1 exprimovaného v imunitních a střevních epiteliálních buňkách. Navíc u myších modelů kolitidy vyvolané dextransulfátem sodným (DSS) a TNBS může orální podávání KPV snížit expresi prozánětlivých cytokinů a výskyt kolitidy.
Závěrem lze říci, že KPV jako bioaktivní látka s velkým potenciálem vykazuje jedinečné výhody při léčbě různých onemocnění. V oblasti zánětlivého onemocnění střev, ať už v experimentech na myších modelech nebo při zkoumání různých způsobů podávání ulcerózní kolitidy, může KPV účinně snížit zánětlivou infiltraci, zlepšit tkáňovou morfologii, regulovat expresi cytokinů a vykazovat významné protizánětlivé účinky prostřednictvím mechanismů, jako je transport PepT1. Při léčbě chemoterapií indukované orální mukozitidy může hydrogel obsahující KPV připravený se specifickou matricí a zesilovačem adheze nejen zachovat své protizánětlivé aktivity a aktivity podporující migraci buněk, ale má také silnou antibakteriální schopnost, významně zlepšuje související symptomy u potkanů a podporuje opravu tkání. Ačkoli jsou současné případy klinické aplikace KPV stále omezené, stávající výsledky výzkumu plně prokazují jeho terapeutickou hodnotu. Pokud se v budoucnu podaří dosáhnout průlomů v hloubkovém výzkumu zlepšení stability léčiv a efektivity podávání, rozšíření klinických indikací a posílení klinického monitorování a managementu, očekává se, že KPV přinese kvalitnější a účinnější možnosti léčby pro více pacientů a bude hrát důležitější roli v klinické léčbě.
O autorovi
Všechny výše uvedené materiály jsou zkoumány, upravovány a sestavovány společností Cocer Peptides.
Autor vědeckého časopisu
Dalmasso G je výzkumný pracovník v oblasti medicíny, přičemž výzkumné směry zahrnují mimo jiné medicínu, biochemii a genetiku. Působil na několika prestižních institucích, včetně Universite Clermont Auvergne (UCA), CHU Clermont Ferrand, INRAE, Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (Inserm), Clermont Univ, Georgia State University, Emory University, Universite Cote d'Azur a Universidad Nacional Rio Cuarto. Tyto instituce mají ve svých oborech vysokou reputaci a spolupráce Dalmasso G s nimi přispěla k rozvoji příbuzných oborů. Jeho výzkumné poznatky mohou mít velký význam pro rozvoj lékařské vědy, zejména pro zlepšení výsledků léčby nemocí a kvality života pacientů. Dalmasso G je uveden v odkazu na citaci [6].
