|
1 dəst (10 flakon)
| Miqdarı: | |
|---|---|
▎ TKPV Strukturu
Mənbə: PubChem |
IUPAC Qatılaşdırılmış: H-Lys-Pro-Val-OH Molekulyar Formula: C 16H 30N 4O4 Molekulyar çəki: 342,43 q/mol CAS nömrəsi: 67727-97-3 PubChem CID: 125672 Sinonimlər: Msh (11-13)；alfa-Msh (11-13)；ACTH-(11-13) |
▎ KPV Araşdırması
KPV-nin tədqiqat fonu nədir?
KPV α-melanosit stimullaşdırıcı hormondan (α-MSH) əldə edilən bir tripeptiddir. α-MSH çoxlu bioloji funksiyaları olan polipeptid hormondur, dərinin piqmentasiyasını, immun tənzimləməni və digər aspektləri tənzimləməkdə mühüm rol oynayır. α-MSH-nin bir hissəsi kimi KPV təcrid olunmuş və dərindən öyrənilmişdir. Son illərdə tibb sahəsində müəyyən irəliləyişlər əldə olunsa da, iltihablı bağırsaq xəstəliyinin (İBD) müalicə variantları hələ də qənaətbəxş deyil və cərrahi əməliyyatların nisbəti yüksək olaraq qalır. Ona görə də yeni və effektiv müalicə üsullarının tapılması aktual bir işə çevrilib. İBH-ə xroniki bağırsaq iltihabı ilə xarakterizə olunan və xəstələrin həyat keyfiyyətinə ciddi təsir göstərən xoralı kolit, Crohn xəstəliyi və s. Hazırkı müalicə üsullarına dərman müalicəsi və cərrahi müalicə daxildir, lakin hər ikisinin də müəyyən məhdudiyyətləri var. Son illərdə α-MSH kimi melanokortin peptidlərinin antiinflamatuar təsiri siçanlarda dekstran sulfat natrium (DSS) kolitində təsvir edilmişdir. Bu, KPV-nin antiinflamatuar potensialını öyrənmək üçün bir ipucu verir. α-MSH immun tənzimlənməsi və iltihabın aradan qaldırılması kimi funksiyalara malikdir və ondan əldə edilən tripeptid KPV də oxşar antiinflamatuar xüsusiyyətlərə malik ola bilər.
KPV-nin təsir mexanizmi nədir?
Xoralı kolitdə təsir mexanizmi
Stabilliyin və rektal tətbiqin rahatlığının yaxşılaşdırılması:
KPV (Lys-Pro-Val) α-MSH-dən (α-melanosit stimullaşdırıcı hormon) əldə edilən tripeptiddir və kolitə qarşı iltihab əleyhinə təsir göstərir. Bununla belə, KPV məhlulu rektal tətbiq zamanı çox qeyri-sabitdir və onun terapevtik təsirinə təsir göstərir. Tədqiqatda sisteaminlə aşılanmış γ-poliqlutamik turşu (SH-PGA) sisteamini γ-PGA-nın karboksil qrupu ilə birləşdirərək sintez edilmişdir. Çarpaz birləşdirici vasitədən istifadə etmədən, sulfhidril qruplarının öz-özünə çarpaz əlaqəsi nəticəsində 4% polimer tərkibli SH-PGA hidrogel əmələ gəldi. KPV/SH-PGA hidrogel 0,01-10 Hz-də müvafiq özlü moduldan (G'') daha yüksək elastik modul (G') göstərdi, yaxşı mexaniki dayanıqlıq və rektal tətbiq üçün faydalı olan kəsmə incəlmə davranışı nümayiş etdirdi. Eyni zamanda, SH-PGA hidrogeldə KPV-nin sabitliyi əhəmiyyətli dərəcədə artırıldı. 20 dəqiqə ərzində KPV/SH-PGA hidrojelindən KPV-nin yalnız 30%-i ayrıldı, ardınca davamlı buraxılma davranışı [1].
Kolitin simptomlarını yüngülləşdirir:
2,4,6-trinitrobenzol sulfon turşusu (TNBS) tərəfindən törədilən xoralı kolitli siçovullar üzərində aparılan təcrübələr nəticəsində KPV/SH-PGA hidrogelinin kolit üzərində gücləndirilmiş terapevtik təsiri təsdiq edilmişdir. KPV/SH-PGA hidrogelinin rektal tətbiqindən sonra çəki itkisi və xəstəlik aktivliyi indeksi skorları da daxil olmaqla kolit simptomları əhəmiyyətli dərəcədə yüngülləşdi. Bundan əlavə, KPV/SH-PGA hidrojel ilə müalicə TNBS enjekte edilmiş siçovullarda qalın bağırsağın qısaldılmasının qarşısını aldı və kolon miyeloperoksidazının səviyyəsini azaldıb. KPV/SH-PGA hidrogel ilə müalicədən sonra epitelial maneə, kriptlər və bütöv qədəh hüceyrələri də daxil olmaqla yoğun bağırsağın morfologiyası bərpa olundu. Eyni zamanda, KPV/SH-PGA hidrogel şiş nekrozu faktoru α və interleykin 6 kimi iltihab əleyhinə sitokinlərin ifadəsini azaldır [1].
İltihabi bağırsaq xəstəliyinin siçan modellərində təsir mexanizmi
DSS kolit modeli: DSS kolit modelində KPV ilə müalicə erkən sağalmaya və çəki bərpasını əhəmiyyətli dərəcədə artırdı. Histoloji olaraq, KPV ilə müalicə olunan siçanlarda iltihablı infiltrasiya əhəmiyyətli dərəcədə azaldı, bu KPV müalicəsindən sonra kolon toxumasında miyeloperoksidazanın (MPO) aktivliyinin əhəmiyyətli dərəcədə azalması ilə təsdiqləndi [2].
CD45RB (salam) transfer kolit modeli:
Yuxarıdakı tapıntıları dəstəkləyərək, köçürülmüş kolitin KPV müalicəsi xəstəliyin bərpasına, çəkinin bərpasına və histoloji baxımdan iltihablı dəyişikliklərin azalmasına gətirib çıxardı [2].
MC1Re/e siçan modeli:
Qeyri-funksional melanokortin-1 reseptorunu (MC1Re/e) ifadə edən siçanlarda KPV müalicəsi müalicə qrupundakı bütün heyvanları DSS kolit zamanı ölümdən xilas etdi. Bu, KPV-nin antiinflamatuar təsirinin MC1R siqnalından ən azı qismən müstəqil olduğunu göstərir [2].
Bronxial epitel hüceyrələrinin iltihabında təsir mexanizmi
:NF-κB siqnalını maneə törədirəm
Ölümsüzləşdirilmiş insan bronxial epitel hüceyrələrində melanokortinlə əlaqəli peptid KPV və tənəffüs yolu epitelinin (MC3R) agonisti α-MSH müvafiq olaraq p65RelA-nın nüvə idxalını maneə törətməklə və epitelial MC3R-ni aktivləşdirərək NF-κB siqnalını maneə törədir. Xüsusilə, KPV-nin təsiri onun nüvə idxalı ilə bağlıdır, bu, YFP ilə işarələnmiş p65RelA-nın nüvə translokasiyasını maneə törədə bilər. Eyni zamanda, KPV və Imp-α/β-nın bağlanma yerləri p65RelA-dadır, ola bilsin ki, importin-α armadillo domenləri 7 və 8-i bloklayır [3].
Kimyaterapiyanın səbəb olduğu ağız mukoziti zamanı təsir mexanizmi
Antibakterial, antiinflamatuar və bərpaedici təsirlər:
Matris kimi temperatura həssas PLGA-PEG-PLGA (PPP) və yapışma gücləndiricisi kimi özünəməxsus antibakterial aktivliyə malik epigallocatechin-3-gallat (EGCG) istifadə edərək, in-situ selikli qişaya yapışan hidrogel (PPP_E) uğurla hazırlanmışdır. Tripeptid KPV KPV@PPP_2% E hidrogelini hazırlamaq üçün model dərman kimi soyuq PPP_2% E prekursor məhlulunda həll edildi. PPP-2% E hidrogelində antiinflamatuar fəaliyyət və KPV-nin hüceyrə miqrasiyasını təşviq etmək potensialı yaxşı saxlanılmışdır. Bundan əlavə, KPV@PPP_2% E Staphylococcus aureus-a qarşı güclü antibakterial təsir göstərmişdir. KPV@PPP_2% E hidroqeli kemoterapinin səbəb olduğu ağız mukoziti olan siçovulların diş ətinin selikli qişasına tətbiq edildikdə, o, sürətlə hidrogelə çevrilə və 7 saat ərzində yara səthinə yapışaraq, qida qəbulunu və siçovulların çəkisinin bərpasını xeyli yaxşılaşdıra bildi. Eyni zamanda, CK10 və PCNA ifadəsini təşviq edərək, KPV@PPP_E hidrogel xoralı diş ətinin toxuma morfologiyasını da yaxşı təmir etdi. Bundan əlavə, KPV@PPP_2% E hidrogel, IL-1β və TNF-α daxil olmaqla iltihablı sitokinləri əhəmiyyətli dərəcədə inhibə etdi və eyni zamanda IL-10-u yüksəltdi [4].
Mənbə:PubMed [5]
KPV dərmanlarının klinik tətbiqi halları hansılardır?
Ülseratif kolitin müalicəsi
Öz-özünə çarpaz bağlanan hidrogel vasitəsilə idarəetmə:
Tədqiqatda, sisteaminlə aşılanmış γ-poliqlutamik turşu (SH-PGA) sintez edilmiş və tripeptid KPV-ni sabitləşdirmək üçün hidrogel halına gətirilmişdir [1] . KPV/SH-PGA hidrojel 2,4,6-trinitrobenzol sulfon turşusu (TNBS) tərəfindən törədilən xoralı kolitin siçovul modelində yaxşı terapevtik təsir göstərmişdir. Xüsusilə, rektal tətbiqdən sonra, kilo itkisi və xəstəlik aktivliyi indeksi skorları kimi kolit simptomları əhəmiyyətli dərəcədə yüngülləşdi və bu, TNBS ilə enjekte edilmiş siçovullarda qalın bağırsağın qısaldılmasının qarşısını ala və kolon miyeloperoksidaza səviyyəsini azalda bilər. Eyni zamanda, epitelial maneə, kriptlər və bütöv qədəh hüceyrələri də daxil olmaqla, yoğun bağırsağın morfologiyası KPV/SH-PGA hidrogel ilə müalicədən sonra bərpa olundu və hidrogel həmçinin şiş nekrozu faktoru α və interleykin 6 kimi iltihaba qarşı sitokinlərin ifadəsini azaldıb.
İkili şəbəkəli hidrogel vasitəsilə idarəetmə:
Başqa bir tədqiqat tiol-maleimid çarpaz əlaqəsi və tiolların öz-özünə oksidləşməsi yolu ilə maleləşdirilmiş γ-poliqlutamik turşu və tiollaşdırılmış γ-poliqlutamik turşudan əmələ gələn ikili şəbəkəli hidrogel (PMSP) qurdu [5] . Bu hidrojel xüsusi olaraq sağlam selikli qişaya deyil, iltihablı selikli qişaya yapışa bilir və yaxşı mexaniki gücə və bioloji yapışmaya malikdir. KPV, bir model dərman olaraq, elektrostatik qarşılıqlı təsir vasitəsilə PMSP tərəfindən asanlıqla tutulur və beləliklə, yüksək temperatur şəraitində daha uzun müddət bioloji aktivliyini saxlayır. TNBS tərəfindən törədilən kolitli siçovullarda PMSP-KPV-nin rektal tətbiqindən sonra KPV-nin kolitə yüngülləşdirici təsiri əhəmiyyətli dərəcədə yaxşılaşmış və yoğun bağırsağın epitelial maneəsi effektiv şəkildə bərpa edilmişdir. Bundan əlavə, PMSP-KPV də bağırsaq florasını tənzimlədi və bağırsaqda faydalı mikroorqanizmlərin bolluğunu əhəmiyyətli dərəcədə artırdı.
Kemoterapiyanın səbəb olduğu ağız mukoziti üçün
Matriks kimi temperatura həssas PLGA-PEG-PLGA (PPP) və yapışma gücləndiricisi kimi epigallocatechin-3-gallate (EGCG) istifadə edilməklə in-situ selikli qişaya yapışan hidrogel (PPP_E) hazırlanmışdır [4] . Tripeptid KPV KPV@PPP_2% E hidrogelini hazırlamaq üçün model dərman kimi soyuq PPP_2% E prekursor məhlulunda həll edildi. Bu hidrojel kemoterapinin səbəb olduğu ağız mukoziti üzərində iltihab əleyhinə, antibakterial və bərpaedici təsirlərə malikdir. Xüsusilə, KPV-nin antiinflamatuar fəaliyyətini və hüceyrə miqrasiyasını təşviq etmək potensialını saxlaya bilir və Staphylococcus aureus-a qarşı güclü antibakterial təsir göstərir. Kimyaterapiyanın səbəb olduğu ağız mukoziti olan siçovulların diş ətinin selikli qişasına yeridildikdən sonra PPP_2% E prekursor məhlulu sürətlə hidrogelə çevrildi və 7 saat ərzində yara səthinə yapışdı. KPV@PPP_2% E hidrogel ilə müalicə siçovulların qida qəbulunu və çəkisinin bərpasını əhəmiyyətli dərəcədə yaxşılaşdırdı, CK10 və PCNA ifadəsini artırdı, xoralı diş ətinin toxuma morfologiyasını yaxşı təmir etdi və eyni zamanda IL-1β və Tα-1F-in ifadəsi kimi iltihablı sitokinləri əhəmiyyətli dərəcədə inhibə etdi. Bu hidrogel, həmçinin metisillinə davamlı Staphylococcus aureus (MRSA) ilə yoluxmuş diş əti xorası yaralarına antibakterial təsir göstərir və iltihab hüceyrələrinin selikli qişaya infiltrasiyasını əhəmiyyətli dərəcədə maneə törədir.
İltihabi bağırsaq xəstəliyinin müalicəsi
Bəzi tədqiqatlar göstərir ki, KPV iltihablı bağırsaq xəstəliyi (İBD) üçün yeni terapevtik dərman ola bilər [6] . İnsan bağırsaq epitel hüceyrələrində (Caco2-BBE və HT29-Cl.19A) və insan T hüceyrələrində (Jurkat), iltihab əleyhinə sitokinlərlə stimullaşdırıldıqdan sonra, KPV əlavə edilməsi NF-κB və MAP kinaz iltihab siqnal yollarının aktivləşdirilməsini maneə törədə bilər və pro-iltihablı tokinin ifrazatını azalda bilər. Tədqiqat nəticəsində məlum oldu ki, KPV immun və bağırsaq epitel hüceyrələrində ifadə olunan hPepT1 vasitəsilə hərəkət edir. Bundan əlavə, dekstran sulfat natrium (DSS) və TNBS tərəfindən törədilən kolitin siçan modellərində KPV-nin oral tətbiqi proinflamatuar sitokinlərin ifadəsini və kolitin tezliyini azalda bilər.
Yekun olaraq qeyd edək ki, böyük potensiala malik bioaktiv maddə kimi KPV müxtəlif xəstəliklərin müalicəsində unikal üstünlüklər göstərir. İltihabi bağırsaq xəstəliyi sahəsində, istər siçan modeli təcrübələrində, istərsə də xoralı kolit üçün müxtəlif idarəetmə üsullarının tədqiqində, KPV iltihab infiltrasiyasını effektiv şəkildə azalda, toxuma morfologiyasını yaxşılaşdıra, sitokin ifadəsini tənzimləyə və PepT1 nəqli kimi mexanizmlər vasitəsilə əhəmiyyətli antiinflamatuar təsir göstərə bilər. Kimyaterapiyanın səbəb olduğu ağız mukozitinin müalicəsində, spesifik matris və yapışma gücləndiricisi ilə hazırlanmış KPV tərkibli hidrogel təkcə iltihab əleyhinə və hüceyrə miqrasiyasını təşviq edən fəaliyyətlərini saxlaya bilməz, həm də güclü antibakterial qabiliyyətə malikdir, siçovulların əlaqəli simptomlarını əhəmiyyətli dərəcədə yaxşılaşdırır və toxuma təmirini təşviq edir. KPV-nin mövcud klinik tətbiqi halları hələ də məhdud olsa da, mövcud tədqiqat nəticələri onun terapevtik dəyərini tam şəkildə nümayiş etdirir. Gələcəkdə, əgər dərmanın dayanıqlığının və çatdırılmasının səmərəliliyinin artırılması, klinik göstəricilərin genişləndirilməsi və klinik monitorinqin və idarəetmənin gücləndirilməsi üzrə dərin tədqiqatlarda irəliləyişlər əldə olunarsa, KPV-nin daha çox xəstə üçün daha yüksək keyfiyyətli və effektiv müalicə variantları gətirəcəyi və klinik müalicədə daha mühüm rol oynayacağı gözlənilir.
Müəllif haqqında
Yuxarıda qeyd olunan materialların hamısı Cocer Peptides tərəfindən araşdırılmış, redaktə edilmiş və tərtib edilmişdir.
Elmi Jurnalın Müəllifi
Dalmasso G digər sahələr arasında tibb, biokimya və genetikanı əhatə edən tədqiqat istiqamətləri ilə tibb sahəsində tədqiqatçıdır. O, Clermont Auvergne Universiteti (UCA), CHU Clermont Ferrand, INRAE, Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (Inserm), Clermont Univ, Corciya Dövlət Universiteti, Emori Universiteti, Universite Cote d'Azur, və Universidaodatoc da daxil olmaqla bir sıra nüfuzlu qurumlarda çalışmışdır. Bu qurumlar öz sahələrində yüksək nüfuza malikdirlər və Dalmasso G-nin onlarla əməkdaşlıqları əlaqəli fənlərin inkişafına töhfə verib. Onun tədqiqat nəticələri tibb elminin inkişafı, xüsusən də xəstəliklərin müalicəsinin nəticələrinin və xəstələrin həyat keyfiyyətinin yaxşılaşdırılması üçün böyük əhəmiyyət kəsb edə bilər. Dalmasso G sitat istinadında verilmişdir [6].
