|
1 bộ (10 lọ)
| Số lượng: | |
|---|---|
▎ Cấu trúc TKPV
Nguồn: PubChem |
IUPAC ngưng tụ:H-Lys-Pro-Val-OH Công thức phân tử: C 16H 30N 4O4 Trọng lượng phân tử: 342,43g/mol Số CAS: 67727-97-3 CID PubChem: 125672 Từ đồng nghĩa: Msh (11-13)；alpha-Msh (11-13)；ACTH-(11-13) |
▎ Nghiên cứu KPV
Nền tảng nghiên cứu của KPV là gì?
KPV là một tripeptide có nguồn gốc từ hormone kích thích α-melanocyte (α-MSH). α-MSH là một hormone polypeptide có nhiều chức năng sinh học, đóng vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh sắc tố da, điều hòa miễn dịch và các khía cạnh khác. Là một phần của α-MSH, KPV đã được phân lập và nghiên cứu sâu. Mặc dù một số tiến bộ đã đạt được trong lĩnh vực y tế trong những năm gần đây, các lựa chọn điều trị bệnh viêm ruột (IBD) vẫn chưa đạt yêu cầu và tỷ lệ phẫu thuật vẫn cao. Vì vậy, việc tìm ra phương pháp điều trị mới, hiệu quả đã trở thành một nhiệm vụ cấp bách. IBD bao gồm viêm loét đại tràng, bệnh Crohn, v.v., đặc trưng là viêm ruột mãn tính và ảnh hưởng nghiêm trọng đến chất lượng cuộc sống của bệnh nhân. Các phương pháp điều trị hiện nay bao gồm điều trị bằng thuốc và điều trị bằng phẫu thuật, nhưng cả hai đều có những hạn chế nhất định. Trong những năm gần đây, tác dụng chống viêm của peptide melanocortin như α-MSH đã được mô tả trong bệnh viêm đại tràng dextran natri (DSS) ở chuột. Điều này cung cấp manh mối để nghiên cứu khả năng chống viêm của KPV. α-MSH có các chức năng như điều hòa miễn dịch và giảm viêm, và KPV tripeptide có nguồn gốc từ nó cũng được coi là có thể có đặc tính chống viêm tương tự.
Cơ chế hoạt động của KPV là gì?
Cơ chế tác dụng trong viêm loét đại tràng
Cải thiện sự ổn định và thuận tiện cho việc quản lý trực tràng:
KPV (Lys-Pro-Val) là một tripeptide có nguồn gốc từ α-MSH (hormone kích thích α-melanocyte) và có tác dụng chống viêm chống viêm đại tràng. Tuy nhiên, dung dịch KPV rất không ổn định khi dùng qua đường trực tràng, ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị của nó. Trong nghiên cứu này, axit γ-polyglutamic ghép Cysteamine (SH-PGA) được tổng hợp bằng cách kết hợp Cysteamine với nhóm carboxyl của γ-PGA. Không sử dụng tác nhân liên kết ngang, hydrogel SH-PGA có hàm lượng polymer 4% được hình thành thông qua quá trình tự liên kết ngang của các nhóm sulfhydryl. Hydrogel KPV/SH-PGA cho thấy mô đun đàn hồi (G') cao hơn mô đun nhớt tương ứng (G'') ở mức 0,01-10 Hz, thể hiện độ ổn định cơ học tốt và đặc tính cắt mỏng, có lợi cho việc sử dụng trực tràng. Đồng thời, độ ổn định của KPV trong hydrogel SH-PGA được tăng cường đáng kể. Chỉ 30% KPV được giải phóng khỏi hydrogel KPV/SH-PGA trong vòng 20 phút, sau đó là hành vi giải phóng liên tục [1].
Giảm triệu chứng viêm đại tràng:
Thông qua các thí nghiệm trên chuột bị viêm loét đại tràng do axit 2,4,6-trinitrobenzen sulfonic (TNBS), hiệu quả điều trị nâng cao của hydrogel KPV/SH-PGA đối với bệnh viêm đại tràng đã được xác nhận. Sau khi dùng hydrogel KPV/SH-PGA qua đường trực tràng, các triệu chứng viêm đại tràng bao gồm sụt cân và chỉ số hoạt động của bệnh đã giảm bớt đáng kể. Ngoài ra, điều trị bằng hydrogel KPV/SH-PGA đã ngăn ngừa tình trạng rút ngắn ruột kết ở chuột được tiêm TNBS và làm giảm mức độ myeloperoxidase đại tràng. Sau khi điều trị bằng hydrogel KPV/SH-PGA, hình thái của đại tràng, bao gồm hàng rào biểu mô, các hốc và các tế bào cốc nguyên vẹn đã được phục hồi. Đồng thời, hydrogel KPV/SH-PGA làm giảm sự biểu hiện của các cytokine gây viêm như yếu tố hoại tử khối u và interleukin 6 [1].
Cơ chế hoạt động trên mô hình chuột mắc bệnh viêm ruột
Mô hình viêm đại tràng DSS: Trong mô hình viêm đại tràng DSS, điều trị bằng KPV giúp phục hồi sớm hơn và tăng cường đáng kể khả năng phục hồi cân nặng. Về mặt mô học, sự thâm nhiễm viêm ở chuột được điều trị bằng KPV đã giảm đáng kể, điều này được xác nhận bằng sự giảm đáng kể hoạt động của myeloperoxidase (MPO) trong mô đại tràng sau khi điều trị bằng KPV [2].
Mô hình viêm đại tràng chuyển CD45RB (hi):
Ủng hộ những phát hiện trên, việc điều trị KPV đối với bệnh viêm đại tràng chuyển nhiễm đã giúp phục hồi bệnh, phục hồi cân nặng và giảm các thay đổi do viêm từ góc độ mô học [2].
Mẫu chuột MC1Re/e:
Ở những con chuột biểu hiện thụ thể melanocortin-1 không có chức năng (MC1Re/e), phương pháp điều trị bằng KPV đã cứu tất cả động vật trong nhóm điều trị khỏi tử vong trong bệnh viêm đại tràng DSS. Điều này chỉ ra rằng tác dụng chống viêm của KPV dường như ít nhất một phần độc lập với tín hiệu MC1R [2].
Cơ chế tác dụng trong viêm tế bào biểu mô phế quản
Tôi truyền tín hiệu NF-κB:
Trong các tế bào biểu mô phế quản bất tử của con người, KPV peptide liên quan đến melanocortin và chất chủ vận α-MSH của biểu mô đường dẫn khí (MC3R) đã ức chế tín hiệu NF-κB bằng cách ức chế sự xâm nhập hạt nhân của p65RelA và kích hoạt MC3R biểu mô, tương ứng. Cụ thể, tác dụng của KPV có liên quan đến việc nhập khẩu hạt nhân của nó, điều này có thể ức chế sự chuyển vị hạt nhân của p65RelA được dán nhãn YFP. Đồng thời, các trang web liên kết của KPV và Imp-α/β đều nằm trên p65RelA, có thể liên quan đến việc chặn các miền importin-α armadillo 7 và 8 [3].
Cơ chế tác dụng trong điều trị viêm niêm mạc miệng do hóa trị
Tác dụng kháng khuẩn, chống viêm và phục hồi:
Sử dụng PLGA-PEG-PLGA (PPP) nhạy cảm với nhiệt độ làm chất nền và epigallocatechin-3-gallate (EGCG) với hoạt tính kháng khuẩn vốn có làm chất tăng cường bám dính, hydrogel kết dính niêm mạc tại chỗ (PPP_E) đã được điều chế thành công. Tripeptide KPV đã được hòa tan trong dung dịch tiền chất PPP_2% E lạnh dưới dạng thuốc mẫu để điều chế hydrogel KPV@PPP_2% E. Hoạt động chống viêm và khả năng thúc đẩy sự di chuyển tế bào của KPV trong hydrogel PPP-2% E được duy trì tốt. Ngoài ra, KPV@PPP_2% E có tác dụng kháng khuẩn mạnh đối với Staphylococcus Aureus. Khi hydrogel KPV@PPP_2% E được bôi lên niêm mạc nướu của chuột bị viêm niêm mạc miệng do hóa trị liệu, nó có thể nhanh chóng biến đổi thành hydrogel và bám dính vào bề mặt vết thương trong 7 giờ, cải thiện đáng kể lượng thức ăn ăn vào và khả năng phục hồi cân nặng của chuột. Đồng thời, bằng cách thúc đẩy sự biểu hiện của CK10 và PCNA, hydrogel KPV@PPP_E cũng sửa chữa tốt hình thái mô của nướu bị loét. Ngoài ra, hydrogel KPV@PPP_2% E ức chế đáng kể các cytokine gây viêm bao gồm IL-1β và TNF-α, đồng thời điều hòa IL-10 [4].
Nguồn:PubMed [5]
Các trường hợp ứng dụng lâm sàng của thuốc KPV là gì?
Điều trị viêm loét đại tràng
Quản lý thông qua hydrogel tự liên kết ngang:
Trong một nghiên cứu, axit γ-polyglutamic ghép Cysteamine (SH-PGA) đã được tổng hợp và chế tạo thành hydrogel để ổn định tripeptide KPV [1] . Hydrogel KPV/SH-PGA cho thấy hiệu quả điều trị tốt trên mô hình chuột bị viêm loét đại tràng do axit 2,4,6-trinitrobenzen sulfonic (TNBS). Cụ thể, sau khi dùng thuốc qua đường trực tràng, các triệu chứng viêm đại tràng như sụt cân và chỉ số hoạt động của bệnh đã giảm bớt đáng kể, đồng thời nó cũng có thể ngăn ngừa tình trạng rút ngắn ruột kết ở chuột được tiêm TNBS và giảm mức độ myeloperoxidase trong đại tràng. Đồng thời, hình thái của đại tràng, bao gồm hàng rào biểu mô, các hốc và các tế bào cốc nguyên vẹn, đã được phục hồi sau khi điều trị bằng hydrogel KPV/SH-PGA, và hydrogel cũng làm giảm biểu hiện của các cytokine gây viêm như yếu tố hoại tử khối u và interleukin 6.
Quản lý thông qua hydrogel mạng kép:
Một nghiên cứu khác đã xây dựng hydrogel mạng kép (PMSP) được hình thành bởi axit γ-polyglutamic maleat và axit γ-polyglutamic thiolate thông qua liên kết ngang thiol-maleimide và quá trình tự oxy hóa thiol [5] . Hydrogel này có thể bám dính đặc biệt vào niêm mạc bị viêm hơn là niêm mạc khỏe mạnh, đồng thời có độ bền cơ học và độ bám dính sinh học tốt. KPV, với tư cách là một loại thuốc mẫu, dễ dàng bị PMSP thu giữ thông qua tương tác tĩnh điện, do đó duy trì hoạt động sinh học của nó trong thời gian dài hơn trong điều kiện nhiệt độ cao. Ở chuột bị viêm đại tràng do TNBS, sau khi dùng PMSP-KPV qua đường trực tràng, tác dụng giảm nhẹ của KPV đối với bệnh viêm đại tràng đã được cải thiện đáng kể và hàng rào biểu mô của đại tràng được phục hồi một cách hiệu quả. Ngoài ra, PMSP-KPV còn điều hòa hệ vi khuẩn đường ruột và làm tăng đáng kể lượng vi sinh vật có lợi trong ruột.
Đối với viêm niêm mạc miệng do hóa trị
Một hydrogel kết dính niêm mạc tại chỗ (PPP_E) đã được điều chế bằng cách sử dụng PLGA-PEG-PLGA (PPP) nhạy cảm với nhiệt độ làm chất nền và epigallocatechin-3-gallate (EGCG) làm chất tăng cường bám dính [4] . Tripeptide KPV đã được hòa tan trong dung dịch tiền chất PPP_2% E lạnh dưới dạng thuốc mẫu để điều chế hydrogel KPV@PPP_2% E. Hydrogel này có tác dụng chống viêm, kháng khuẩn và phục hồi tình trạng viêm niêm mạc miệng do hóa trị. Cụ thể, nó có thể duy trì hoạt động chống viêm của KPV và khả năng thúc đẩy di chuyển tế bào, đồng thời có tác dụng kháng khuẩn mạnh đối với Staphylococcus aureus. Sau khi tiêm vào niêm mạc nướu của chuột bị viêm niêm mạc miệng do hóa trị liệu, dung dịch tiền chất PPP_2% E nhanh chóng chuyển thành hydrogel và bám dính vào bề mặt vết thương trong 7 giờ. Điều trị bằng hydrogel KPV@PPP_2% E đã cải thiện đáng kể lượng thức ăn ăn vào và phục hồi trọng lượng của chuột, thúc đẩy sự biểu hiện của CK10 và PCNA, sửa chữa tốt hình thái mô của nướu bị loét, đồng thời ức chế đáng kể các cytokine gây viêm như IL-1β và TNF-α, đồng thời điều chỉnh tăng biểu hiện của IL-10. Hydrogel này còn có tác dụng kháng khuẩn đối với các vết thương loét nướu bị nhiễm Staphylococcus vàng kháng methicillin (MRSA), đồng thời ức chế đáng kể sự xâm nhập của các tế bào viêm vào mô dưới niêm mạc.
Điều trị bệnh viêm ruột
Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng KPV có thể là một loại thuốc điều trị mới cho bệnh viêm ruột (IBD) [6] . Trong tế bào biểu mô ruột người (Caco2-BBE và HT29-Cl.19A) và tế bào T người (Jurkat), sau khi được kích thích bằng các cytokine gây viêm, việc bổ sung KPV có thể ức chế sự kích hoạt các con đường truyền tín hiệu viêm NF-κB và MAP kinase và làm giảm sự tiết ra các cytokine gây viêm. Nghiên cứu cho thấy KPV hoạt động thông qua hPepT1 được biểu hiện trong các tế bào biểu mô ruột và miễn dịch. Ngoài ra, trong mô hình chuột bị viêm đại tràng do dextran sulfate natri (DSS) và TNBS gây ra, việc sử dụng KPV bằng đường uống có thể làm giảm sự biểu hiện của các cytokine gây viêm và tỷ lệ mắc bệnh viêm đại tràng.
Tóm lại, là một chất có hoạt tính sinh học có tiềm năng to lớn, KPV cho thấy những ưu điểm vượt trội trong việc điều trị nhiều loại bệnh khác nhau. Trong lĩnh vực bệnh viêm ruột, dù là trong các thí nghiệm trên mô hình chuột hay trong việc khám phá các phương pháp điều trị viêm loét đại tràng khác nhau, KPV có thể làm giảm sự thâm nhiễm viêm một cách hiệu quả, cải thiện hình thái mô, điều chỉnh biểu hiện cytokine và phát huy tác dụng chống viêm đáng kể thông qua các cơ chế như vận chuyển PepT1. Trong điều trị viêm niêm mạc miệng do hóa trị liệu, hydrogel chứa KPV được điều chế bằng ma trận cụ thể và chất tăng cường bám dính không chỉ có thể duy trì hoạt động chống viêm và thúc đẩy di chuyển tế bào mà còn có khả năng kháng khuẩn mạnh mẽ, cải thiện đáng kể các triệu chứng liên quan ở chuột và thúc đẩy quá trình sửa chữa mô. Mặc dù các trường hợp ứng dụng lâm sàng hiện tại của KPV vẫn còn hạn chế nhưng các kết quả nghiên cứu hiện tại đã chứng minh đầy đủ giá trị điều trị của nó. Trong tương lai, nếu có thể đạt được những đột phá trong nghiên cứu chuyên sâu về cải thiện độ ổn định và hiệu quả phân phối thuốc, mở rộng chỉ định lâm sàng cũng như tăng cường giám sát và quản lý lâm sàng, KPV dự kiến sẽ mang lại nhiều lựa chọn điều trị hiệu quả và chất lượng cao hơn cho nhiều bệnh nhân hơn và đóng vai trò quan trọng hơn trong điều trị lâm sàng.
Về tác giả
Các tài liệu nêu trên đều được nghiên cứu, biên tập và biên soạn bởi Cocer Peptides.
Tác giả tạp chí khoa học
Dalmasso G là nhà nghiên cứu trong lĩnh vực y học, với các hướng nghiên cứu bao gồm y học, hóa sinh, di truyền và các lĩnh vực khác. Ông đã làm việc tại một số tổ chức danh tiếng, bao gồm Đại học Clermont Auvergne (UCA), CHU Clermont Ferrand, INRAE, Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (Inserm), Đại học Clermont, Đại học bang Georgia, Đại học Emory, Đại học Cote d'Azur và Đại học Nacional Rio Cuarto. Các tổ chức này có uy tín cao trong các lĩnh vực tương ứng của họ và sự hợp tác của Dalmasso G với họ đã góp phần thúc đẩy sự tiến bộ của các ngành liên quan. Những kết quả nghiên cứu của ông có thể có ý nghĩa to lớn đối với sự phát triển của khoa học y tế, đặc biệt là trong việc cải thiện kết quả điều trị bệnh và chất lượng cuộc sống của bệnh nhân. Dalmasso G được liệt kê trong tài liệu tham khảo trích dẫn [6].
