|
1 zestawy (10 fiolek)
| Ilość: | |
|---|---|
▎ Struktura TKPV
Źródło: PubChem |
Skondensowane IUPAC: H-Lys-Pro-Val-OH Wzór cząsteczkowy: C 16H 30N 4O4 Masa cząsteczkowa: 342,43 g/mol Numer CAS: 67727-97-3 Numer identyfikacyjny PubChem: 125672 Synonimy: Msh (11-13)；alfa-Msh (11-13)；ACTH-(11-13) |
▎ Badania KPV
Jakie jest zaplecze badawcze KPV?
KPV jest tripeptydem pochodzącym z hormonu stymulującego α-melanocyty (α-MSH). α-MSH to hormon polipeptydowy o wielu funkcjach biologicznych, odgrywający ważną rolę w regulacji pigmentacji skóry, regulacji odporności i innych aspektach. Jako część α-MSH, KPV został wyizolowany i dogłębnie zbadany. Chociaż w ostatnich latach poczyniono pewne postępy w medycynie, możliwości leczenia nieswoistego zapalenia jelit (IBD) są nadal niezadowalające, a odsetek operacji jest nadal wysoki. Dlatego pilnym zadaniem stało się znalezienie nowych i skutecznych metod leczenia. Do IBD zalicza się wrzodziejące zapalenie jelita grubego, chorobę Leśniowskiego-Crohna itp., które charakteryzują się przewlekłym zapaleniem jelit i poważnie wpływają na jakość życia pacjentów. Obecne metody leczenia obejmują farmakoterapię i leczenie chirurgiczne, ale oba mają pewne ograniczenia. W ostatnich latach opisano przeciwzapalne działanie peptydów melanokortyny, takich jak α-MSH, w zapaleniu okrężnicy wywołanym siarczanem dekstranu (DSS) u myszy. Stanowi to wskazówkę do badania potencjału przeciwzapalnego KPV. α-MSH ma takie funkcje, jak regulacja układu odpornościowego i łagodzenie stanu zapalnego, a pochodzący z niego tripeptyd KPV również uważa się za prawdopodobnie mający podobne właściwości przeciwzapalne.
Jaki jest mechanizm działania KPV?
Mechanizm działania we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego
Poprawa stabilności i wygody podawania doodbytniczego:
KPV (Lys-Pro-Val) jest tripeptydem pochodzącym z α-MSH (hormonu stymulującego α-melanocyty) i ma działanie przeciwzapalne przeciwko zapaleniu jelita grubego. Jednakże roztwór KPV jest bardzo niestabilny podczas podawania doodbytniczego, co wpływa na jego działanie terapeutyczne. W badaniu zsyntetyzowano kwas γ-poliglutaminowy (SH-PGA) szczepiony cysteaminą poprzez połączenie cysteaminy z grupą karboksylową γ-PGA. Bez użycia środka sieciującego, w wyniku samosieciowania grup sulfhydrylowych utworzono hydrożel SH-PGA o zawartości 4% polimeru. Hydrożel KPV/SH-PGA wykazywał moduł sprężystości (G') wyższy niż odpowiedni moduł lepkości (G'') przy 0,01-10 Hz, wykazując dobrą stabilność mechaniczną i zachowanie przy rozrzedzaniu przy ścinaniu, co jest korzystne przy podawaniu doodbytniczym. Jednocześnie znacznie wzrosła stabilność KPV w hydrożelu SH-PGA. Tylko 30% KPV zostało uwolnione z hydrożelu KPV/SH-PGA w ciągu 20 minut, po czym nastąpiło ciągłe uwalnianie [1].
Łagodzenie objawów zapalenia jelita grubego:
Doświadczenia na szczurach z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego wywołanym kwasem 2,4,6-trinitrobenzenosulfonowym (TNBS) potwierdziły wzmocnione działanie terapeutyczne hydrożelu KPV/SH-PGA na zapalenie jelita grubego. Po podaniu doodbytniczym hydrożelu KPV/SH-PGA objawy zapalenia okrężnicy, w tym utrata masy ciała i wskaźniki aktywności choroby, uległy znacznemu złagodzeniu. Ponadto leczenie hydrożelem KPV/SH-PGA zapobiegło skróceniu okrężnicy u szczurów, którym wstrzyknięto TNBS i zmniejszyło poziom mieloperoksydazy w okrężnicy. Po leczeniu hydrożelem KPV/SH-PGA przywrócono morfologię okrężnicy, w tym barierę nabłonkową, krypty i nienaruszone komórki kubkowe. Jednocześnie hydrożel KPV/SH-PGA zmniejszał ekspresję cytokin prozapalnych, takich jak czynnik martwicy nowotworu α i interleukina 6 [1].
Mechanizm działania w mysich modelach choroby zapalnej jelit
Model zapalenia jelita grubego DSS: W modelu zapalenia jelita grubego DSS leczenie KPV doprowadziło do wcześniejszego powrotu do zdrowia i znacznie lepszego powrotu do masy ciała. Histologicznie naciek zapalny u myszy leczonych KPV był znacząco zmniejszony, co zostało potwierdzone istotnym spadkiem aktywności mieloperoksydazy (MPO) w tkance okrężnicy po leczeniu KPV [2].
Model transferowego zapalenia jelita grubego CD45RB (hi):
Potwierdzając powyższe ustalenia, leczenie KPV przeniesionego zapalenia jelita grubego doprowadziło do ustąpienia choroby, przywrócenia masy ciała i zmniejszenia zmian zapalnych z perspektywy histologicznej [2].
Model myszy MC1Re/e:
U myszy wykazujących ekspresję niefunkcjonalnego receptora melanokortyny-1 (MC1Re/e) leczenie KPV uratowało wszystkie zwierzęta w grupie leczonej przed śmiercią podczas zapalenia okrężnicy DSS. Wskazuje to, że działanie przeciwzapalne KPV wydaje się być przynajmniej częściowo niezależne od sygnalizacji MC1R [2].
Mechanizm działania w zapaleniu komórek nabłonka oskrzeli
I hamowanie sygnalizacji NF-κB:
W unieśmiertelnionych ludzkich komórkach nabłonka oskrzeli, peptyd KPV powiązany z melanokortyną i agonista α-MSH nabłonka dróg oddechowych (MC3R) hamowały sygnalizację NF-κB poprzez hamowanie importu jądrowego p65RelA i aktywację nabłonkowego MC3R, odpowiednio. W szczególności działanie KPV jest związane z jego importem do jądra, co może hamować translokację do jądra p65RelA znakowanego YFP. Jednocześnie miejsca wiązania KPV i Imp-α/β znajdują się na p65RelA, co prawdopodobnie wiąże się z blokowaniem domen 7 i 8 pancernika importyny-α [3].
Mechanizm działania w zapaleniu błony śluzowej jamy ustnej wywołanym chemioterapią
Działanie antybakteryjne, przeciwzapalne i naprawcze:
Stosując wrażliwy na temperaturę PLGA-PEG-PLGA (PPP) jako matrycę i 3-galusan epigalokatechiny (EGCG) o nieodłącznym działaniu przeciwbakteryjnym jako wzmacniacz adhezji, z powodzeniem wytworzono hydrożel klejący na błonę śluzową in situ (PPP_E). Tripeptyd KPV rozpuszczono w zimnym roztworze prekursora PPP_2% E jako lek modelowy do przygotowania hydrożelu KPV@PPP_2% E. Aktywność przeciwzapalna i potencjał promowania migracji komórek KPV w hydrożelu PPP-2% E zostały dobrze utrzymane. Ponadto KPV@PPP_2% E miał silne działanie przeciwbakteryjne przeciwko Staphylococcus aureus. Po nałożeniu hydrożelu KPV@PPP_2% E na błonę śluzową dziąseł szczurów z zapaleniem błony śluzowej jamy ustnej wywołanym chemioterapią, mógł on szybko przekształcić się w hydrożel i przylegać do powierzchni rany przez 7 godzin, znacznie poprawiając przyjmowanie pokarmu i regenerację masy ciała szczurów. Jednocześnie, promując ekspresję CK10 i PCNA, hydrożel KPV@PPP_E również dobrze naprawiał morfologię tkanki owrzodzonego dziąsła. Ponadto hydrożel KPV@PPP_2% E znacząco hamował cytokiny zapalne, w tym IL-1β i TNF-α, i jednocześnie zwiększał poziom IL-10 [4].
Źródło: PubMed [5]
Jakie są przypadki zastosowań klinicznych leków KPV?
Leczenie wrzodziejącego zapalenia jelita grubego
Podawanie poprzez samosieciujący hydrożel:
W badaniu zsyntetyzowano kwas γ-poliglutaminowy (SH-PGA) szczepiony cysteaminą i przekształcono go w hydrożel w celu stabilizacji tripeptydu KPV [1] . Hydrożel KPV/SH-PGA wykazał dobre działanie terapeutyczne w szczurzym modelu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego wywołanego kwasem 2,4,6-trinitrobenzenosulfonowym (TNBS). W szczególności po podaniu doodbytniczym objawy zapalenia okrężnicy, takie jak utrata masy ciała i wskaźniki aktywności choroby, zostały znacząco złagodzone, a także mogło to zapobiec skróceniu okrężnicy u szczurów, którym wstrzyknięto TNBS i zmniejszyć poziom mieloperoksydazy w okrężnicy. W tym samym czasie po leczeniu hydrożelem KPV/SH-PGA przywrócono morfologię okrężnicy, w tym barierę nabłonkową, krypty i nienaruszone komórki kubkowe, a hydrożel zmniejszył także ekspresję cytokin prozapalnych, takich jak czynnik martwicy nowotworu α i interleukina 6.
Podawanie poprzez hydrożel dwusieciowy:
W innym badaniu skonstruowano hydrożel o podwójnej sieci (PMSP) utworzony przez maleinowany kwas γ-poliglutaminowy i tiolowany kwas γ-poliglutaminowy poprzez sieciowanie tiolowo-maleimidowe i samoutlenianie tioli [5] . Hydrożel ten może specyficznie przylegać do błony śluzowej objętej stanem zapalnym, a nie do zdrowej błony śluzowej i ma dobrą wytrzymałość mechaniczną i przyczepność biologiczną. KPV, jako lek modelowy, jest łatwo wychwytywany przez PMSP poprzez oddziaływanie elektrostatyczne, dzięki czemu dłużej zachowuje swoją aktywność biologiczną w warunkach wysokiej temperatury. U szczurów z zapaleniem jelita grubego wywołanym TNBS, po podaniu doodbytniczym PMSP-KPV, łagodzące działanie KPV na zapalenie jelita grubego uległo znacznej poprawie, a bariera nabłonkowa okrężnicy została skutecznie przywrócona. Dodatkowo PMSP-KPV regulował również florę jelitową i znacząco zwiększał liczebność pożytecznych mikroorganizmów w jelicie.
W leczeniu zapalenia błony śluzowej jamy ustnej wywołanego chemioterapią
Przygotowano hydrożel in situ do błony śluzowej (PPP_E), stosując wrażliwy na temperaturę PLGA-PEG-PLGA (PPP) jako matrycę i 3-galusan epigallokatechiny (EGCG) jako środek zwiększający przyczepność [4] . Tripeptyd KPV rozpuszczono w zimnym roztworze prekursora PPP_2% E jako lek modelowy do przygotowania hydrożelu KPV@PPP_2% E. Hydrożel ma działanie przeciwzapalne, przeciwbakteryjne i naprawcze w przypadku zapalenia błony śluzowej jamy ustnej wywołanego chemioterapią. W szczególności może utrzymać aktywność przeciwzapalną KPV i potencjał promowania migracji komórek, a także ma silne działanie przeciwbakteryjne przeciwko Staphylococcus aureus. Po podaniu na błonę śluzową dziąseł szczurów z zapaleniem błony śluzowej jamy ustnej wywołanym chemioterapią, roztwór prekursora PPP_2% E szybko przekształcił się w hydrożel i przylegał do powierzchni rany przez 7 godzin. Leczenie hydrożelem KPV @ PPP_2% E znacznie poprawiło przyjmowanie pokarmu i regenerację masy ciała u szczurów, wzmagało ekspresję CK10 i PCNA, dobrze naprawiało morfologię tkanki owrzodzonego dziąsła, a jednocześnie znacząco hamowało cytokiny zapalne, takie jak IL-1β i TNF-α, oraz zwiększało ekspresję IL-10. Hydrożel ten działa także antybakteryjnie na rany wrzodowe dziąseł zakażone metycylinoopornym Staphylococcus aureus (MRSA) oraz znacząco hamuje naciekanie komórek zapalnych do tkanki podśluzowej.
Leczenie nieswoistego zapalenia jelit
Niektóre badania wykazały, że KPV może być nowym lekiem terapeutycznym w leczeniu nieswoistych zapaleń jelit (IBD) [6] . W ludzkich komórkach nabłonka jelitowego (Caco2-BBE i HT29-Cl.19A) i ludzkich komórkach T (Jurkat) po stymulacji cytokinami prozapalnymi dodatek KPV może hamować aktywację szlaków sygnalizacji stanu zapalnego NF-κB i kinazy MAP oraz zmniejszać wydzielanie cytokin prozapalnych. Badanie wykazało, że KPV działa poprzez hPepT1 ulegający ekspresji w komórkach odpornościowych i nabłonkowych jelit. Ponadto w mysich modelach zapalenia jelita grubego wywołanego siarczanem dekstranu sodu (DSS) i TNBS doustne podanie KPV może zmniejszyć ekspresję cytokin prozapalnych i częstość występowania zapalenia jelita grubego.
Podsumowując, jako substancja bioaktywna o dużym potencjale, KPV wykazuje wyjątkowe zalety w leczeniu różnych chorób. W dziedzinie nieswoistych zapaleń jelit, czy to w eksperymentach na mysich modelach, czy przy badaniu różnych metod podawania wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, KPV może skutecznie zmniejszać naciek zapalny, poprawiać morfologię tkanek, regulować ekspresję cytokin i wywierać znaczące działanie przeciwzapalne poprzez mechanizmy takie jak transport PepT1. W leczeniu zapalenia błony śluzowej jamy ustnej wywołanej chemioterapią hydrożel zawierający KPV przygotowany ze specjalną matrycą i wzmacniaczem adhezji może nie tylko zachować swoje działanie przeciwzapalne i sprzyjające migracji komórek, ale także ma silne działanie przeciwbakteryjne, znacznie łagodząc związane z tym objawy u szczurów i sprzyjając naprawie tkanek. Chociaż obecne przypadki zastosowań klinicznych KPV są nadal ograniczone, istniejące wyniki badań w pełni potwierdzają jego wartość terapeutyczną. Oczekuje się, że w przyszłości, jeśli uda się osiągnąć przełom w dogłębnych badaniach nad poprawą stabilności leku i skuteczności dostarczania, poszerzeniem wskazań klinicznych oraz wzmocnieniem monitorowania klinicznego i zarządzania, oczekuje się, że KPV zapewni więcej wysokiej jakości i skutecznych opcji leczenia dla większej liczby pacjentów i odegra ważniejszą rolę w leczeniu klinicznym.
O Autorze
Wszystkie wyżej wymienione materiały zostały zbadane, zredagowane i opracowane przez Cocer Peptides.
Autor czasopisma naukowego
Dalmasso G jest badaczem w dziedzinie medycyny, którego kierunki badawcze obejmują między innymi medycynę, biochemię i genetykę. Pracował w kilku prestiżowych instytucjach, w tym na Universite Clermont Auvergne (UCA), CHU Clermont Ferrand, INRAE, Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (Inserm), Clermont Univ, Georgia State University, Emory University, Universite Cote d'Azur i Universidad Nacional Rio Cuarto. Instytucje te cieszą się dobrą reputacją w swoich dziedzinach, a współpraca Dalmasso G z nimi przyczyniła się do rozwoju powiązanych dyscyplin. Wyniki jego badań mogą mieć ogromne znaczenie dla rozwoju nauk medycznych, zwłaszcza dla poprawy wyników leczenia chorób i jakości życia pacjentów. Dalmasso G jest wymieniony w odnośniku cytatu [6].
