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1 kit (10 fiale)
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▎ Struttura TKPV
Fonte: PubChem |
Condensato IUPAC: H-Lys-Pro-Val-OH Formula molecolare: C 16H 30N 4O4 Peso Molecolare: 342,43 g/mol Numero CAS: 67727-97-3 Codice identificativo PubChem: 125672 Sinonimi: Msh (11-13)；alfa-Msh (11-13)；ACTH-(11-13) |
▎ Ricerca KPV
Qual è il background di ricerca di KPV?
KPV è un tripeptide derivato dall'ormone stimolante gli α-melanociti (α-MSH). L'α-MSH è un ormone polipeptidico con molteplici funzioni biologiche, che svolge un ruolo importante nella regolazione della pigmentazione della pelle, nella regolazione immunitaria e in altri aspetti. Come parte dell'α-MSH, il KPV è stato isolato e studiato approfonditamente. Sebbene negli ultimi anni siano stati compiuti alcuni progressi in campo medico, le opzioni terapeutiche per le malattie infiammatorie intestinali (IBD) sono ancora insoddisfacenti e il tasso di interventi chirurgici rimane elevato. Pertanto, trovare metodi di trattamento nuovi ed efficaci è diventato un compito urgente. Le IBD comprendono la colite ulcerosa, il morbo di Crohn, ecc., che sono caratterizzate da infiammazione intestinale cronica e influenzano gravemente la qualità della vita dei pazienti. Gli attuali metodi di trattamento comprendono la terapia farmacologica e il trattamento chirurgico, ma entrambi presentano alcune limitazioni. Negli ultimi anni, gli effetti antinfiammatori dei peptidi della melanocortina come α-MSH sono stati descritti nella colite da destrano solfato sodico (DSS) nei topi. Ciò fornisce un indizio per studiare il potenziale antinfiammatorio del KPV. L'α-MSH ha funzioni come la regolazione immunitaria e l'attenuazione dell'infiammazione, e si ritiene che anche il tripeptide KPV da esso derivato abbia proprietà antinfiammatorie simili.
Qual è il meccanismo d'azione del KPV?
Meccanismo d'azione nella colite ulcerosa
Migliorare la stabilità e la comodità della somministrazione rettale:
KPV (Lys-Pro-Val) è un tripeptide derivato dall'α-MSH (ormone stimolante gli α-melanociti) e ha effetti antinfiammatori contro la colite. Tuttavia, la soluzione KPV è molto instabile durante la somministrazione rettale, influenzandone l’effetto terapeutico. Nello studio, l'acido γ-poliglutammico innestato con cisteamina (SH-PGA) è stato sintetizzato combinando la cisteamina con il gruppo carbossilico di γ-PGA. Senza utilizzare un agente reticolante, è stato formato un idrogel SH-PGA con un contenuto di polimero del 4% attraverso l'autoreticolazione dei gruppi solfidrilici. L'idrogel KPV/SH-PGA ha mostrato un modulo elastico (G') superiore al corrispondente modulo viscoso (G'') a 0,01-10 Hz, esibendo una buona stabilità meccanica e un comportamento di assottigliamento al taglio, che è vantaggioso per la somministrazione rettale. Allo stesso tempo, la stabilità del KPV nell’idrogel SH-PGA è stata significativamente migliorata. Solo il 30% del KPV è stato rilasciato dall'idrogel KPV/SH-PGA entro 20 minuti, seguito da un comportamento di rilascio continuo [1].
Alleviare i sintomi della colite:
Attraverso esperimenti su ratti con colite ulcerosa indotta dall'acido 2,4,6-trinitrobenzene solfonico (TNBS), è stato confermato l'effetto terapeutico potenziato dell'idrogel KPV/SH-PGA sulla colite. Dopo la somministrazione rettale dell'idrogel KPV/SH-PGA, i sintomi della colite, inclusa la perdita di peso e i punteggi dell'indice di attività della malattia, sono stati significativamente alleviati. Inoltre, il trattamento con l’idrogel KPV/SH-PGA ha prevenuto l’accorciamento del colon nei ratti a cui era stato iniettato TNBS e ha ridotto il livello di mieloperossidasi del colon. Dopo il trattamento con l'idrogel KPV/SH-PGA, la morfologia del colon, inclusa la barriera epiteliale, le cripte e le cellule caliciformi intatte, è stata ripristinata. Allo stesso tempo, l’idrogel KPV/SH-PGA ha ridotto l’espressione di citochine proinfiammatorie come il fattore di necrosi tumorale α e l’interleuchina 6 [1].
Meccanismo d'azione in modelli murini di malattia infiammatoria intestinale
Modello DSS per la colite: nel modello DSS per la colite, il trattamento con KPV ha portato a un recupero più precoce e a un recupero ponderale significativamente migliorato. Istologicamente, l’infiltrazione infiammatoria nei topi trattati con KPV era significativamente ridotta, il che è stato confermato dalla significativa diminuzione dell’attività della mieloperossidasi (MPO) nel tessuto del colon dopo il trattamento con KPV [2].
Modello di colite da trasferimento CD45RB (hi):
A supporto dei risultati di cui sopra, il trattamento KPV della colite trasferita ha portato al recupero della malattia, al recupero del peso e ad una riduzione dei cambiamenti infiammatori da un punto di vista istologico [2].
Modello mouse MC1Re/e:
Nei topi che esprimevano un recettore della melanocortina-1 non funzionale (MC1Re/e), il trattamento con KPV ha salvato tutti gli animali nel gruppo di trattamento dalla morte durante la colite DSS. Ciò indica che l’effetto antinfiammatorio del KPV sembra essere almeno parzialmente indipendente dalla segnalazione MC1R [2].
Meccanismo d'azione nell'infiammazione delle cellule epiteliali bronchiali
Inibendo la segnalazione di NF-κB:
Nelle cellule epiteliali bronchiali umane immortalate, il peptide correlato alla melanocortina KPV e l'agonista α-MSH dell'epitelio delle vie aeree (MC3R) hanno inibito la segnalazione di NF-κB inibendo l'importazione nucleare di p65RelA e attivando l'MC3R epiteliale, rispettivamente. Nello specifico, l'effetto di KPV è legato alla sua importazione nucleare, che può inibire la traslocazione nucleare di p65RelA marcato con YFP. Allo stesso tempo, i siti di legame di KPV e Imp-α/β sono su p65RelA, probabilmente coinvolgendo il blocco dei domini armadillo importina-α 7 e 8 [3].
Meccanismo d'azione nella mucosite orale indotta dalla chemioterapia
Effetti antibatterici, antinfiammatori e riparatori:
Utilizzando PLGA-PEG-PLGA (PPP) sensibile alla temperatura come matrice e epigallocatechina-3-gallato (EGCG) con attività antibatterica intrinseca come potenziatore di adesione, è stato preparato con successo un idrogel adesivo della mucosa in situ (PPP_E). Il tripeptide KPV è stato sciolto nella soluzione fredda del precursore PPP_2% E come farmaco modello per preparare l'idrogel KPV@PPP_2% E. L'attività antinfiammatoria e il potenziale di promuovere la migrazione cellulare del KPV nell'idrogel PPP-2% E erano ben mantenuti. Inoltre, KPV@PPP_2% E ha avuto un forte effetto antibatterico contro lo Staphylococcus aureus. Quando l'idrogel KPV@PPP_2% E è stato applicato alla mucosa gengivale di ratti con mucosite orale indotta da chemioterapia, potrebbe trasformarsi rapidamente in un idrogel e aderire alla superficie della ferita per 7 ore, migliorando notevolmente l'assunzione di cibo e il recupero di peso dei ratti. Allo stesso tempo, promuovendo l’espressione di CK10 e PCNA, l’idrogel KPV@PPP_E ha anche riparato bene la morfologia tissutale della gengiva ulcerata. Inoltre, l’idrogel KPV@PPP_2% E ha inibito significativamente le citochine infiammatorie tra cui IL-1β e TNF-α, e allo stesso tempo ha sovraregolato IL-10 [4].
Fonte: PubMed [5]
Quali sono i casi di applicazione clinica dei farmaci KPV?
Trattamento della colite ulcerosa
Somministrazione tramite idrogel autoreticolante:
In uno studio, l'acido γ-poliglutammico innestato con cisteamina (SH-PGA) è stato sintetizzato e trasformato in un idrogel per stabilizzare il tripeptide KPV [1] . L'idrogel KPV/SH-PGA ha mostrato buoni effetti terapeutici in un modello di ratto di colite ulcerosa indotta dall'acido 2,4,6-trinitrobenzene solfonico (TNBS). Nello specifico, dopo la somministrazione rettale, i sintomi della colite come la perdita di peso e i punteggi dell’indice di attività della malattia sono stati significativamente alleviati, e potrebbe anche prevenire l’accorciamento del colon nei ratti a cui è stato iniettato TNBS e ridurre il livello di mieloperossidasi del colon. Allo stesso tempo, la morfologia del colon, inclusa la barriera epiteliale, le cripte e le cellule caliciformi intatte, è stata ripristinata dopo il trattamento con l’idrogel KPV/SH-PGA e l’idrogel ha anche ridotto l’espressione di citochine proinfiammatorie come il fattore di necrosi tumorale α e l’interleuchina 6.
Somministrazione tramite idrogel a doppia rete:
Un altro studio ha costruito un idrogel a doppia rete (PMSP) formato da acido γ-poliglutammico maleato e acido γ-poliglutammico tiolato attraverso la reticolazione tiolo-maleimmide e l'autoossidazione dei tioli [5] . Questo idrogel può aderire specificamente alla mucosa infiammata piuttosto che a quella sana e ha una buona resistenza meccanica e adesione biologica. Il KPV, come farmaco modello, viene facilmente catturato dal PMSP attraverso l'interazione elettrostatica, mantenendo così la sua attività biologica per un tempo più lungo in condizioni di alta temperatura. Nei ratti con colite indotta da TNBS, dopo la somministrazione rettale di PMSP-KPV, l'effetto alleviativo del KPV sulla colite è risultato significativamente migliorato e la barriera epiteliale del colon è stata efficacemente ripristinata. Inoltre, PMSP-KPV regola anche la flora intestinale e aumenta significativamente la quantità di microrganismi benefici nell’intestino.
Per la mucosite orale indotta dalla chemioterapia
Un idrogel adesivo mucosale in situ (PPP_E) è stato preparato utilizzando PLGA-PEG-PLGA (PPP) sensibile alla temperatura come matrice ed epigallocatechina-3-gallato (EGCG) come potenziatore di adesione [4] . Il tripeptide KPV è stato sciolto nella soluzione fredda del precursore PPP_2% E come farmaco modello per preparare l'idrogel KPV@PPP_2% E. Questo idrogel ha effetti antinfiammatori, antibatterici e riparatori sulla mucosite orale indotta dalla chemioterapia. Nello specifico, può mantenere l'attività antinfiammatoria del KPV e il potenziale di promuovere la migrazione cellulare e ha un forte effetto antibatterico contro lo Staphylococcus aureus. Dopo la somministrazione alla mucosa gengivale di ratti con mucosite orale indotta da chemioterapia, la soluzione del precursore PPP_2% E si è trasformata rapidamente in un idrogel e ha aderito alla superficie della ferita per 7 ore. Il trattamento con l'idrogel KPV@PPP_2% E ha migliorato notevolmente l'assunzione di cibo e il recupero di peso dei ratti, ha promosso l'espressione di CK10 e PCNA, ha riparato bene la morfologia dei tessuti della gengiva ulcerata e allo stesso tempo ha inibito significativamente le citochine infiammatorie come IL-1β e TNF-α e ha sovraregolato l'espressione di IL-10. Questo idrogel ha anche un effetto antibatterico sulle ferite ulcerose gengivali infette da Staphylococcus aureus resistente alla meticillina (MRSA) e inibisce significativamente l'infiltrazione di cellule infiammatorie nel tessuto sottomucoso.
Trattamento della malattia infiammatoria intestinale
Alcuni studi hanno dimostrato che il KPV può essere un nuovo farmaco terapeutico per la malattia infiammatoria intestinale (IBD) [6] . Nelle cellule epiteliali intestinali umane (Caco2-BBE e HT29-Cl.19A) e nelle cellule T umane (Jurkat), dopo la stimolazione con citochine proinfiammatorie, l'aggiunta di KPV può inibire l'attivazione delle vie di segnalazione infiammatoria della chinasi NF-κB e MAP e ridurre la secrezione di citochine proinfiammatorie. Lo studio ha scoperto che KPV agisce attraverso hPepT1 espresso nelle cellule epiteliali immunitarie e intestinali. Inoltre, nei modelli murini di colite indotta da destrano solfato sodico (DSS) e TNBS, la somministrazione orale di KPV può ridurre l’espressione di citochine proinfiammatorie e l’incidenza della colite.
In conclusione, essendo una sostanza bioattiva dal grande potenziale, il KPV mostra vantaggi unici nel trattamento di varie malattie. Nel campo delle malattie infiammatorie intestinali, sia negli esperimenti su modelli murini che nell’esplorazione di diversi metodi di somministrazione per la colite ulcerosa, il KPV può ridurre efficacemente l’infiltrazione infiammatoria, migliorare la morfologia dei tessuti, regolare l’espressione delle citochine ed esercitare significativi effetti antinfiammatori attraverso meccanismi come il trasporto PepT1. Nel trattamento della mucosite orale indotta dalla chemioterapia, l'idrogel contenente KPV preparato con una matrice specifica e un potenziatore di adesione può non solo mantenere le sue attività antinfiammatorie e di promozione della migrazione cellulare, ma ha anche una potente capacità antibatterica, migliorando significativamente i sintomi correlati dei ratti e promuovendo la riparazione dei tessuti. Sebbene gli attuali casi di applicazione clinica del KPV siano ancora limitati, i risultati della ricerca esistente dimostrano pienamente il suo valore terapeutico. In futuro, se si potranno ottenere progressi nella ricerca approfondita sul miglioramento della stabilità dei farmaci e dell’efficienza di somministrazione, sull’espansione delle indicazioni cliniche e sul rafforzamento del monitoraggio e della gestione clinica, si prevede che KPV offrirà opzioni terapeutiche più efficienti e di alta qualità per un numero maggiore di pazienti e svolgerà un ruolo più importante nel trattamento clinico.
Informazioni sull'autore
I materiali sopra menzionati sono tutti ricercati, modificati e compilati da Cocer Peptides.
Autore di riviste scientifiche
Dalmasso G è un ricercatore nel campo della medicina, con direzioni di ricerca che coprono, tra le altre aree, medicina, biochimica e genetica. Ha lavorato presso diverse istituzioni prestigiose, tra cui Universite Clermont Auvergne (UCA), CHU Clermont Ferrand, INRAE, Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (Inserm), Clermont Univ, Georgia State University, Emory University, Universite Cote d'Azur e Universidad Nacional Rio Cuarto. Queste istituzioni godono di grande reputazione nei rispettivi campi e le collaborazioni di Dalmasso G con loro hanno contribuito al progresso delle discipline correlate. I risultati della sua ricerca potrebbero essere di grande importanza per lo sviluppo della scienza medica, in particolare nel migliorare i risultati del trattamento delle malattie e la qualità della vita dei pazienti. Dalmasso G è riportato nel riferimento della citazione [6].
