|
1kit（10Vial）
| Kuantitas: | |
|---|---|
▎ Struktur TKPV
Sumber：PubChem |
IUPAC Terkondensasi：H-Lys-Pro-Val-OH Rumus Molekul: C 16H 30N 4O4 Berat Molekul: 342,43g/mol Nomor CAS: 67727-97-3 ID PubChem: 125672 Sinonim: Msh (11-13)；alpha-Msh (11-13)；ACTH-(11-13) |
▎ Penelitian KPV
Apa latar belakang penelitian KPV?
KPV adalah tripeptida yang berasal dari hormon perangsang α-melanosit (α-MSH). α-MSH adalah hormon polipeptida dengan berbagai fungsi biologis, berperan penting dalam mengatur pigmentasi kulit, regulasi kekebalan tubuh, dan aspek lainnya. Sebagai bagian dari α-MSH, KPV telah diisolasi dan dipelajari secara mendalam. Meskipun beberapa kemajuan telah dicapai dalam bidang medis dalam beberapa tahun terakhir, pilihan pengobatan untuk penyakit radang usus (IBD) masih belum memuaskan, dan tingkat pembedahan masih tinggi. Oleh karena itu, menemukan metode pengobatan baru dan efektif menjadi tugas yang mendesak. IBD termasuk kolitis ulserativa, penyakit Crohn, dll., yang ditandai dengan peradangan usus kronis dan sangat mempengaruhi kualitas hidup pasien. Metode pengobatan saat ini mencakup terapi obat dan perawatan bedah, namun keduanya memiliki keterbatasan tertentu. Dalam beberapa tahun terakhir, efek antiinflamasi peptida melanokortin seperti α-MSH telah dijelaskan pada kolitis dekstran sulfat natrium (DSS) pada tikus. Hal ini memberikan petunjuk untuk mempelajari potensi anti-inflamasi KPV. α-MSH memiliki fungsi seperti regulasi kekebalan dan pengurangan peradangan, dan tripeptida KPV yang diturunkan darinya juga dianggap memiliki sifat anti-inflamasi yang serupa.
Bagaimana mekanisme kerja KPV?
Mekanisme kerja pada kolitis ulserativa
Meningkatkan stabilitas dan kenyamanan administrasi rektal:
KPV (Lys-Pro-Val) adalah tripeptida yang berasal dari α-MSH (hormon perangsang α-melanosit) dan memiliki efek antiinflamasi terhadap kolitis. Namun, larutan KPV sangat tidak stabil selama pemberian rektal, sehingga mempengaruhi efek terapeutiknya. Dalam penelitian tersebut, asam γ-poliglutamat (SH-PGA) yang dicangkokkan sistein disintesis dengan menggabungkan sistein dengan gugus karboksil dari γ-PGA. Tanpa menggunakan bahan pengikat silang, hidrogel SH-PGA dengan kandungan polimer 4% dibentuk melalui ikatan silang sendiri gugus sulfhidril. Hidrogel KPV/SH-PGA menunjukkan modulus elastisitas (G') lebih tinggi dari modulus viskos (G'') pada 0,01-10 Hz, menunjukkan stabilitas mekanik yang baik dan perilaku penipisan geser, yang bermanfaat untuk pemberian rektal. Pada saat yang sama, stabilitas KPV dalam hidrogel SH-PGA meningkat secara signifikan. Hanya 30% KPV yang dilepaskan dari hidrogel KPV/SH-PGA dalam waktu 20 menit, diikuti dengan perilaku pelepasan terus menerus [1].
Mengurangi gejala kolitis:
Melalui percobaan pada tikus dengan kolitis ulserativa yang diinduksi oleh asam 2,4,6-trinitrobenzene sulfonat (TNBS), peningkatan efek terapeutik hidrogel KPV/SH-PGA pada kolitis telah dikonfirmasi. Setelah pemberian hidrogel KPV/SH-PGA secara rektal, gejala kolitis termasuk penurunan berat badan dan skor indeks aktivitas penyakit berkurang secara signifikan. Selain itu, pengobatan dengan hidrogel KPV/SH-PGA mencegah pemendekan usus besar pada tikus yang disuntik TNBS dan mengurangi tingkat myeloperoxidase kolon. Setelah pengobatan dengan hidrogel KPV/SH-PGA, morfologi usus besar, termasuk penghalang epitel, kripta, dan sel goblet utuh, dipulihkan. Pada saat yang sama, hidrogel KPV/SH-PGA mengurangi ekspresi sitokin proinflamasi seperti tumor necrosis factor α dan interleukin 6 [1].
Mekanisme aksi pada model tikus penyakit radang usus
Model kolitis DSS: Dalam model kolitis DSS, pengobatan dengan KPV menghasilkan pemulihan lebih awal dan meningkatkan pemulihan berat badan secara signifikan. Secara histologis, infiltrasi inflamasi pada tikus yang diobati dengan KPV berkurang secara signifikan, yang dikonfirmasi oleh penurunan aktivitas myeloperoxidase (MPO) yang signifikan di jaringan kolon setelah pengobatan KPV [2].
Model kolitis transfer CD45RB (hi):
Mendukung temuan di atas, pengobatan KPV pada kolitis yang ditransfer menyebabkan pemulihan penyakit, pemulihan berat badan, dan pengurangan perubahan inflamasi dari perspektif histologis [2].
Model tikus MC1Re/e:
Pada tikus yang mengekspresikan reseptor melanocortin-1 non-fungsional (MC1Re/e), pengobatan KPV menyelamatkan semua hewan dalam kelompok perlakuan dari kematian selama kolitis DSS. Hal ini menunjukkan bahwa efek anti-inflamasi KPV tampaknya setidaknya sebagian tidak tergantung pada sinyal MC1R [2].
Mekanisme kerja peradangan sel epitel bronkus
Saya menghambat pensinyalan NF-κB:
Dalam sel epitel bronkus manusia yang diabadikan, peptida KPV terkait melanokortin dan agonis α-MSH epitel saluran napas (MC3R) menghambat pensinyalan NF-κB dengan masing-masing menghambat impor nuklir p65RelA dan mengaktifkan MC3R epitel. Secara khusus, efek KPV terkait dengan impor nuklirnya, yang dapat menghambat translokasi nuklir p65RelA berlabel YFP. Pada saat yang sama, situs pengikatan KPV dan Imp-α/β berada di p65RelA, kemungkinan melibatkan pemblokiran domain armadillo importin-α 7 dan 8 [3].
Mekanisme kerja pada mucositis oral akibat kemoterapi
Efek antibakteri, anti-inflamasi, dan perbaikan:
Menggunakan PLGA-PEG-PLGA (PPP) yang sensitif terhadap suhu sebagai matriks dan epigallocationchin-3-gallate (EGCG) dengan aktivitas antibakteri yang melekat sebagai penambah adhesi, hidrogel perekat mukosa in-situ (PPP_E) berhasil disiapkan. KPV tripeptida dilarutkan dalam larutan prekursor PPP_2% E dingin sebagai obat model untuk membuat hidrogel KPV@PPP_2% E. Aktivitas anti-inflamasi dan potensi untuk mendorong migrasi sel KPV dalam hidrogel PPP-2% E dipertahankan dengan baik. Selain itu, KPV@PPP_2% E memiliki efek antibakteri yang kuat terhadap Staphylococcus aureus. Ketika hidrogel KPV@PPP_2% E diaplikasikan pada mukosa gingiva tikus dengan mukositis oral akibat kemoterapi, hidrogel tersebut dapat dengan cepat berubah menjadi hidrogel dan melekat pada permukaan luka selama 7 jam, sehingga sangat meningkatkan asupan makanan dan pemulihan berat badan tikus. Pada saat yang sama, dengan meningkatkan ekspresi CK10 dan PCNA, hidrogel juga memperbaiki morfologi jaringan gingiva yang mengalami ulserasi dengan baik. Selain itu, hidrogel E secara signifikan menghambat sitokin inflamasi termasuk IL-1β dan TNF-α, dan pada saat yang sama meningkatkan regulasi IL-10 [4].
Sumber: PubMed [5]
Apa saja kasus aplikasi klinis obat KPV?
Pengobatan kolitis ulserativa
Pemberian melalui hidrogel pengikat silang mandiri:
Dalam sebuah penelitian, asam γ-poliglutamat (SH-PGA) yang dicangkok sistein disintesis dan dibuat menjadi hidrogel untuk menstabilkan KPV tripeptida [1] . Hidrogel KPV/SH-PGA menunjukkan efek terapeutik yang baik pada model tikus kolitis ulserativa yang diinduksi oleh asam 2,4,6-trinitrobenzene sulfonat (TNBS). Secara khusus, setelah pemberian rektal, gejala kolitis seperti penurunan berat badan dan skor indeks aktivitas penyakit berkurang secara signifikan, dan juga dapat mencegah pemendekan usus besar pada tikus yang disuntik TNBS dan mengurangi tingkat mieloperoksidase kolon. Pada saat yang sama, morfologi usus besar, termasuk penghalang epitel, kripta, dan sel goblet utuh, dipulihkan setelah pengobatan dengan hidrogel KPV/SH-PGA, dan hidrogel juga mengurangi ekspresi sitokin pro-inflamasi seperti tumor necrosis factor α dan interleukin 6.
Administrasi melalui hidrogel jaringan ganda:
Studi lain membangun hidrogel jaringan ganda (PMSP) yang dibentuk oleh asam γ-poliglutamat maleat dan asam γ-poliglutamat tiolasi melalui ikatan silang tiol-maleimida dan oksidasi sendiri tiol [5] . Hidrogel ini secara spesifik dapat menempel pada mukosa yang meradang daripada mukosa yang sehat, serta memiliki kekuatan mekanik dan daya rekat biologis yang baik. KPV sebagai obat model mudah ditangkap oleh PMSP melalui interaksi elektrostatik, sehingga mempertahankan aktivitas biologisnya lebih lama pada kondisi suhu tinggi. Pada tikus dengan kolitis yang diinduksi oleh TNBS, setelah pemberian PMSP-KPV secara rektal, efek pengurangan KPV pada kolitis meningkat secara signifikan, dan penghalang epitel usus besar dipulihkan secara efektif. Selain itu, PMSP-KPV juga mengatur flora usus dan secara signifikan meningkatkan kelimpahan mikroorganisme bermanfaat di usus.
Untuk mucositis oral akibat kemoterapi
Hidrogel perekat mukosa in-situ (PPP_E) dibuat menggunakan PLGA-PEG-PLGA (PPP) yang sensitif terhadap suhu sebagai matriks dan epigallocationchin-3-gallate (EGCG) sebagai penambah adhesi [4] . KPV tripeptida dilarutkan dalam larutan prekursor PPP_2% E dingin sebagai obat model untuk membuat hidrogel KPV@PPP_2% E. Hidrogel ini memiliki efek anti-inflamasi, antibakteri, dan perbaikan pada mucositis mulut akibat kemoterapi. Secara khusus, dapat mempertahankan aktivitas anti-inflamasi KPV dan potensi mendorong migrasi sel, serta memiliki efek antibakteri yang kuat terhadap Staphylococcus aureus. Setelah pemberian pada mukosa gingiva tikus dengan mukositis oral akibat kemoterapi, larutan prekursor PPP_2% E dengan cepat berubah menjadi hidrogel dan melekat pada permukaan luka selama 7 jam. Pengobatan dengan hidrogel E sangat meningkatkan asupan makanan dan pemulihan berat badan tikus, meningkatkan ekspresi CK10 dan PCNA, memperbaiki morfologi jaringan gingiva yang mengalami ulserasi, dan pada saat yang sama secara signifikan menghambat sitokin inflamasi seperti IL-1β dan TNF-α, dan meningkatkan regulasi ekspresi IL-10. Hidrogel ini juga memiliki efek antibakteri pada luka ulkus gingiva yang terinfeksi Staphylococcus aureus (MRSA) yang resisten terhadap metisilin, dan secara signifikan menghambat infiltrasi sel inflamasi ke dalam jaringan submukosa.
Pengobatan penyakit radang usus
Beberapa penelitian menunjukkan bahwa KPV mungkin merupakan obat terapi baru untuk penyakit radang usus (IBD) [6] . Pada sel epitel usus manusia (Caco2-BBE dan HT29-Cl.19A) dan sel T manusia (Jurkat), setelah stimulasi dengan sitokin proinflamasi, penambahan KPV dapat menghambat aktivasi jalur sinyal inflamasi NF-κB dan MAP kinase serta mengurangi sekresi sitokin proinflamasi. Studi tersebut menemukan bahwa KPV bekerja melalui hPepT1 yang diekspresikan dalam sel imun dan epitel usus. Selain itu, pada model kolitis tikus yang diinduksi oleh dekstran sulfat natrium (DSS) dan TNBS, pemberian KPV secara oral dapat mengurangi ekspresi sitokin pro-inflamasi dan kejadian kolitis.
Kesimpulannya, sebagai zat bioaktif yang memiliki potensi besar, KPV menunjukkan keunggulan unik dalam pengobatan berbagai penyakit. Di bidang penyakit radang usus, baik dalam percobaan model tikus atau dalam eksplorasi metode pemberian yang berbeda untuk kolitis ulserativa, KPV dapat secara efektif mengurangi infiltrasi inflamasi, memperbaiki morfologi jaringan, mengatur ekspresi sitokin, dan memberikan efek anti-inflamasi yang signifikan melalui mekanisme seperti transportasi PepT1. Dalam pengobatan mucositis oral akibat kemoterapi, hidrogel yang mengandung KPV yang dibuat dengan matriks spesifik dan penambah adhesi tidak hanya dapat mempertahankan aktivitas anti-inflamasi dan mendorong migrasi sel tetapi juga memiliki kemampuan antibakteri yang kuat, secara signifikan memperbaiki gejala terkait pada tikus dan mendorong perbaikan jaringan. Meskipun kasus penerapan klinis KPV saat ini masih terbatas, hasil penelitian yang ada menunjukkan sepenuhnya nilai terapeutiknya. Di masa depan, jika terobosan dalam penelitian mendalam dapat dicapai dalam meningkatkan stabilitas obat dan efisiensi pemberian, memperluas indikasi klinis, dan memperkuat pemantauan dan manajemen klinis, KPV diharapkan dapat memberikan pilihan pengobatan yang lebih berkualitas dan efisien untuk lebih banyak pasien dan memainkan peran yang lebih penting dalam pengobatan klinis.
Tentang Penulis
Semua materi yang disebutkan di atas diteliti, diedit, dan disusun oleh Cocer Peptides.
Penulis Jurnal Ilmiah
Dalmasso G adalah peneliti di bidang kedokteran, dengan arahan penelitian antara lain meliputi kedokteran, biokimia, genetika, dan bidang lainnya. Beliau pernah bekerja di beberapa institusi bergengsi, antara lain Universite Clermont Auvergne (UCA), CHU Clermont Ferrand, INRAE, Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (Inserm), Clermont Univ, Georgia State University, Emory University, Universite Cote d'Azur, dan Universidad Nacional Rio Cuarto. Lembaga-lembaga ini memiliki reputasi tinggi di bidangnya masing-masing, dan kolaborasi Dalmasso G dengan mereka telah berkontribusi terhadap kemajuan disiplin ilmu terkait. Temuan penelitiannya mungkin sangat penting bagi perkembangan ilmu kedokteran, khususnya dalam meningkatkan hasil pengobatan penyakit dan kualitas hidup pasien. Dalmasso G tercantum dalam referensi kutipan [6].
