|
1 sarja (10 injektiopulloa)
| Määrä: | |
|---|---|
▎ TKPV-rakenne
Lähde: PubChem |
IUPAC-tiivistetty: H-Lys-Pro-Val-OH Molekyylikaava: C 16H 30N 4O4 Molekyylipaino: 342,43 g/mol CAS-numero: 67727-97-3 PubChem CID: 125672 Synonyymit: Msh (11-13)；alfa-Msh (11-13)；ACTH-(11-13) |
▎ KPV-tutkimus
Mikä on KPV:n tutkimustausta?
KPV on tripeptidi, joka on johdettu α-melanosyyttejä stimuloivasta hormonista (α-MSH). α-MSH on polypeptidihormoni, jolla on useita biologisia toimintoja ja jolla on tärkeä rooli ihon pigmentaation säätelyssä, immuunijärjestelmän säätelyssä ja muissa näkökohdissa. Osana α-MSH:ta KPV on eristetty ja tutkittu syvällisesti. Vaikka lääketieteen alalla on viime vuosina tapahtunut jonkin verran edistystä, tulehduksellisen suolistosairauden (IBD) hoitovaihtoehdot ovat edelleen epätyydyttäviä ja leikkausaste on edelleen korkea. Siksi uusien ja tehokkaiden hoitomenetelmien löytämisestä on tullut kiireellinen tehtävä. IBD sisältää haavaisen paksusuolitulehduksen, Crohnin taudin jne., joille on ominaista krooninen suolistotulehdus ja jotka vaikuttavat vakavasti potilaiden elämänlaatuun. Nykyisiä hoitomenetelmiä ovat lääkehoito ja kirurginen hoito, mutta molemmilla on tiettyjä rajoituksia. Viime vuosina melanokortiinipeptidien, kuten a-MSH:n, anti-inflammatorisia vaikutuksia on kuvattu dekstraanisulfaattinatriumin (DSS) koliitissa hiirillä. Tämä antaa vihjeen KPV:n anti-inflammatorisen potentiaalin tutkimiseen. α-MSH:lla on toimintoja, kuten immuunisäätely ja tulehduksen lievitys, ja siitä johdetulla KPV-tripeptidillä katsotaan myös olevan samanlaisia anti-inflammatorisia ominaisuuksia.
Mikä on KPV:n vaikutusmekanismi?
Vaikutusmekanismi haavaisessa paksusuolitulehduksessa
Parantaa vakautta ja peräsuolen kautta antamisen mukavuutta:
KPV (Lys-Pro-Val) on tripeptidi, joka on johdettu α-MSH:sta (α-melanosyyttejä stimuloiva hormoni) ja sillä on anti-inflammatorisia vaikutuksia paksusuolentulehdusta vastaan. KPV-liuos on kuitenkin erittäin epästabiili rektaalisen annon aikana, mikä vaikuttaa sen terapeuttiseen vaikutukseen. Tutkimuksessa kysteamiinilla siirrettyä y-polyglutamiinihappoa (SH-PGA) syntetisoitiin yhdistämällä kysteamiini y-PGA:n karboksyyliryhmään. Käyttämättä silloitusainetta, 4 % polymeeripitoisuutta sisältävä SH-PGA-hydrogeeli muodostui sulfhydryyliryhmien itsesilloitusten kautta. KPV/SH-PGA-hydrogeelin kimmomoduuli (G') osoitti korkeampaa kimmomoduulia (G') kuin vastaava viskoosimoduuli (G') 0,01 - 10 Hz:ssä, mikä osoitti hyvää mekaanista stabiilisuutta ja leikkausohenemiskäyttäytymistä, mikä on hyödyllistä peräsuolen kautta tapahtuvaa antoa varten. Samaan aikaan KPV:n stabiilisuus SH-PGA-hydrogeelissä parani merkittävästi. Vain 30 % KPV:stä vapautui KPV/SH-PGA-hydrogeelistä 20 minuutissa, mitä seurasi jatkuva vapautumiskäyttäytyminen [1].
Koliitin oireiden lievitys:
Rotilla tehdyillä kokeilla, joilla oli 2,4,6-trinitrobentseenisulfonihapon (TNBS) indusoima haavainen paksusuolitulehdus, vahvistettiin KPV/SH-PGA-hydrogeelin tehostunut terapeuttinen vaikutus koliittiin. KPV/SH-PGA-hydrogeelin rektaalisen antamisen jälkeen paksusuolentulehduksen oireet, mukaan lukien painonpudotus ja sairauden aktiivisuusindeksin pisteet, helpottivat merkittävästi. Lisäksi käsittely KPV/SH-PGA-hydrogeelillä esti paksusuolen lyhenemisen rotilla, joille oli injektoitu TNBS:ää, ja alensi paksusuolen myeloperoksidaasin tasoa. KPV/SH-PGA-hydrogeelillä käsittelyn jälkeen paksusuolen morfologia, mukaan lukien epiteelisuoja, kryptat ja ehjät pikarisolut, palautettiin. Samaan aikaan KPV/SH-PGA-hydrogeeli vähensi tulehdusta edistävien sytokiinien, kuten tuumorinekroositekijä α:n ja interleukiini 6:n, ilmentymistä [1].
Vaikutusmekanismi tulehduksellisen suolistosairauden hiirimalleissa
DSS-koliittimalli: DSS-koliittimallissa KPV-hoito johti aikaisempaan toipumiseen ja paransi merkittävästi painon palautumista. Histologisesti tulehdusinfiltraatio KPV-käsitellyissä hiirissä väheni merkittävästi, minkä vahvisti myeloperoksidaasin (MPO) aktiivisuuden merkittävä väheneminen paksusuolen kudoksessa KPV-hoidon jälkeen [2].
CD45RB (hi) transfer-koliittimalli:
Yllä olevien löydösten tueksi siirtyneen paksusuolentulehduksen KPV-hoito johti taudin paranemiseen, painon palautumiseen ja tulehdusmuutosten vähenemiseen histologisesta näkökulmasta [2].
MC1Re/e hiiren malli:
Hiirillä, jotka ilmentävät ei-toiminnallista melanokortiini-1-reseptoria (MC1Re/e), KPV-hoito pelasti kaikki hoitoryhmän eläimet kuolemasta DSS-koliitin aikana. Tämä osoittaa, että KPV:n anti-inflammatorinen vaikutus näyttää olevan ainakin osittain riippumaton MC1R-signaloinnista [2].
Vaikutusmekanismi keuhkoputkien epiteelisolujen tulehduksessa
:NF-κB-signaloinnin estäminen
Immortalisoiduissa ihmisen keuhkoputkien epiteelisoluissa melanokortiiniin liittyvä peptidi KPV ja hengitysteiden epiteelin agonisti α-MSH (MC3R) estivät NF-KB-signalointia estämällä p65RelA:n tumaan tuonnin ja aktivoimalla epiteelin MC3R:n, vastaavasti. Erityisesti KPV:n vaikutus liittyy sen ydintuontiin, joka voi estää YFP:llä leimatun p65RelA:n tuman translokaatiota. Samanaikaisesti KPV:n ja Imp-α/β:n sitoutumiskohdat ovat p65RelA:ssa, mikä mahdollisesti sisältää importiini-α-armadillo-domeenien 7 ja 8 salpauksen [3].
Vaikutusmekanismi kemoterapian aiheuttamassa suun mukosiitissa
Antibakteeriset, anti-inflammatoriset ja korjaavat vaikutukset:
Käyttämällä lämpötilaherkkää PLGA-PEG-PLGA:ta (PPP) matriisina ja epigallokatekiini-3-gallaattia (EGCG), jolla on luontainen antibakteerinen aktiivisuus adheesion tehostajana, valmistettiin in situ limakalvolle liimautuva hydrogeeli (PPP_E). Tripeptidi KPV liuotettiin kylmään PPP_2 % E:n esiasteliuokseen mallilääkkeeksi KPV@PPP_2 % E hydrogeelin valmistamiseksi. Anti-inflammatorinen aktiivisuus ja potentiaali edistää KPV:n solumigraatiota PPP-2 % E -hydrogeelissä säilyivät hyvin. Lisäksi KPV@PPP_2% E:llä oli voimakas antibakteerinen vaikutus Staphylococcus aureusta vastaan. Kun KPV@PPP_2% E-hydrogeeliä levitettiin kemoterapian aiheuttamaa suun mukosiittia sairastavien rottien ikenen limakalvolle, se saattoi muuttua nopeasti hydrogeeliksi ja kiinnittyä haavan pintaan 7 tunnin ajan, mikä paransi merkittävästi rottien ruuansaantia ja painon palautumista. Samaan aikaan, edistämällä CK10:n ja PCNA:n ilmentymistä, KPV@PPP_E-hydrogeeli korjasi hyvin myös haavautuneen ikenen kudosmorfologian. Lisäksi KPV@PPP_2 % E -hydrogeeli esti merkittävästi tulehduksellisia sytokiineja, mukaan lukien IL-1β ja TNF-α, ja samalla lisäsään IL-10:tä [4].
Lähde: PubMed [5]
Mitkä ovat KPV-lääkkeiden kliiniset käyttötapaukset?
Haavaisen paksusuolitulehduksen hoito
Anto itsesilloittuvan hydrogeelin kautta:
Eräässä tutkimuksessa kysteamiinilla siirrettyä y-polyglutamiinihappoa (SH-PGA) syntetisoitiin ja siitä tehtiin hydrogeeli KPV-tripeptidin stabiloimiseksi [1] . KPV/SH-PGA-hydrogeeli osoitti hyviä terapeuttisia vaikutuksia 2,4,6-trinitrobentseenisulfonihapon (TNBS) indusoiman haavaisen paksusuolentulehduksen rottamallissa. Tarkemmin sanottuna peräsuolen annon jälkeen paksusuolentulehduksen oireet, kuten painonpudotus ja sairauden aktiivisuusindeksin pisteet, helpottivat merkittävästi, ja se saattoi myös estää paksusuolen lyhenemisen rotilla, joille oli injektoitu TNBS:ää, ja vähentää paksusuolen myeloperoksidaasin tasoa. Samanaikaisesti paksusuolen morfologia, mukaan lukien epiteelisuoja, kryptat ja ehjät pikarisolut, palautettiin KPV/SH-PGA-hydrogeelikäsittelyn jälkeen, ja hydrogeeli myös vähensi tulehdusta edistävien sytokiinien, kuten tuumorinekroositekijä α:n ja interleukiini 6:n, ilmentymistä.
Anto kaksoisverkkohydrogeelin kautta:
Toisessa tutkimuksessa rakennettiin kaksoisverkkohydrogeeli (PMSP), joka muodostui maleoidusta y-polyglutamiinihaposta ja tioloidusta y-polyglutamiinihaposta tioli-maleimidi-silloitusten ja tiolien itsehapetuksen kautta [5] . Tämä hydrogeeli voi tarttua spesifisesti tulehtuneeseen limakalvoon terveen limakalvon sijaan, ja sillä on hyvä mekaaninen lujuus ja biologinen adheesio. KPV mallilääkkeenä vangitsee helposti PMSP:n sähköstaattisen vuorovaikutuksen kautta, mikä säilyttää biologisen aktiivisuutensa pidempään korkeissa lämpötiloissa. Rotilla, joilla oli TNBS:n indusoima paksusuolentulehdus, PMSP-KPV:n rektaalisen antamisen jälkeen KPV:n koliitin lievittävä vaikutus parani merkittävästi ja paksusuolen epiteelisuoja palautui tehokkaasti. Lisäksi PMSP-KPV sääteli myös suolistoflooraa ja lisäsi merkittävästi hyödyllisten mikro-organismien määrää suolistossa.
Kemoterapian aiheuttamaan suun mukosiittiin
In situ limakalvolle liimautuva hydrogeeli (PPP_E) valmistettiin käyttämällä lämpötilaherkkää PLGA-PEG-PLGA:ta (PPP) matriisina ja epigallokatekiini-3-gallaattia (EGCG) adheesion tehostajana [4] . Tripeptidi KPV liuotettiin kylmään PPP_2 % E:n esiasteliuokseen mallilääkkeeksi KPV@PPP_2 % E hydrogeelin valmistamiseksi. Tällä hydrogeelillä on anti-inflammatorisia, antibakteerisia ja korjaavia vaikutuksia kemoterapian aiheuttamaan suun mukosiittiin. Erityisesti se voi ylläpitää KPV:n anti-inflammatorista aktiivisuutta ja potentiaalia edistää solujen migraatiota, ja sillä on vahva antibakteerinen vaikutus Staphylococcus aureusta vastaan. Sen jälkeen, kun PPP_2% E:n esiasteliuos oli annettu rottien ikenen limakalvolle, joilla oli kemoterapian aiheuttama suun mukosiitti, muuttui nopeasti hydrogeeliksi ja kiinnittyi haavan pintaan 7 tunnin ajan. Käsittely KPV@PPP_2% E-hydrogeelillä paransi suuresti rottien ruuan saantia ja painon palautumista, edisti CK10:n ja PCNA:n ilmentymistä, korjasi hyvin haavautuneen ikenen kudosmorfologiaa ja samalla esti merkittävästi tulehduksellisia sytokiinejä, kuten IL-1β ja TNF-α, ja lisäsää IL-10:n ilmentymistä. Tällä hydrogeelillä on myös antibakteerinen vaikutus metisilliiniresistentin Staphylococcus aureuksen (MRSA) infektoimiin ienhaavahaavoihin, ja se estää merkittävästi tulehdussolujen tunkeutumista limakalvonalaiseen kudokseen.
Tulehduksellisen suolistosairauden hoito
Jotkut tutkimukset ovat osoittaneet, että KPV voi olla uusi terapeuttinen lääke tulehdukselliseen suolistosairauteen (IBD) [6] . Ihmisen suoliston epiteelisoluissa (Caco2-BBE ja HT29-Cl.19A) ja ihmisen T-soluissa (Jurkat) tulehdusta edistävillä sytokiineilla stimuloinnin jälkeen KPV:n lisääminen voi estää NF-KB:n ja MAP-kinaasin tulehdussignalointireittien aktivoitumisen ja vähentää tulehdusta edistävien sytokiinien eritystä. Tutkimuksessa havaittiin, että KPV toimii immuuni- ja suoliston epiteelisoluissa ilmennetyn hPepT1:n kautta. Lisäksi dekstraanisulfaattinatriumin (DSS) ja TNBS:n indusoiman paksusuolentulehduksen hiirimalleissa KPV:n oraalinen anto voi vähentää tulehdusta edistävien sytokiinien ilmentymistä ja paksusuolentulehduksen ilmaantuvuutta.
Yhteenvetona voidaan todeta, että bioaktiivisena aineena, jolla on suuri potentiaali, KPV:llä on ainutlaatuisia etuja erilaisten sairauksien hoidossa. Tulehduksellisen suolistosairauden alalla, joko hiirimallikokeissa tai haavaisen paksusuolentulehduksen eri antomenetelmien tutkimisessa, KPV voi tehokkaasti vähentää tulehduksellista infiltraatiota, parantaa kudosten morfologiaa, säädellä sytokiinien ilmentymistä ja aikaansaada merkittäviä anti-inflammatorisia vaikutuksia mekanismien, kuten PepT1-kuljetuksen, kautta. Kemoterapian aiheuttaman suun mukosiitin hoidossa spesifisen matriisin ja adheesiota edistävän aineen kanssa valmistettu KPV:tä sisältävä hydrogeeli ei pysty ainoastaan säilyttämään tulehdusta ehkäisevää ja solujen migraatiota edistävää aktiivisuuttaan, vaan sillä on myös voimakas antibakteerinen kyky, mikä parantaa merkittävästi rottien liittyviä oireita ja edistää kudosten paranemista. Vaikka KPV:n nykyiset kliiniset käyttötapaukset ovat edelleen rajallisia, olemassa olevat tutkimustulokset osoittavat täysin sen terapeuttisen arvon. Jos jatkossa saavutetaan läpimurtoja lääkkeiden stabiilisuuden ja annostelutehokkuuden parantamisessa, kliinisten indikaatioiden laajentamisessa sekä kliinisen seurannan ja hallinnan vahvistamisessa, KPV:n odotetaan tuovan entistä laadukkaampia ja tehokkaampia hoitovaihtoehtoja useammalle potilaille ja olevan tärkeämpi rooli kliinisessä hoidossa.
Tietoja kirjoittajasta
Kaikki edellä mainitut materiaalit ovat Cocer Peptidesin tutkimia, toimittamia ja kokoamia.
Tieteellisen lehden kirjoittaja
Dalmasso G on lääketieteen alan tutkija, jonka tutkimussuunnat kattavat muun muassa lääketieteen, biokemian ja genetiikan. Hän on työskennellyt useissa arvostetuissa oppilaitoksissa, mukaan lukien Universite Clermont Auvergne (UCA), CHU Clermont Ferrand, INRAE, Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (Inserm), Clermont Univ, Georgia State University, Emory University, Universite Cote d'Azur ja Universidad Nacional Rio Cuarto. Nämä laitokset ovat erittäin tunnettuja omilla aloillaan, ja Dalmasso G:n yhteistyö heidän kanssaan on edistänyt asiaan liittyvien tieteenalojen kehitystä. Hänen tutkimustuloksilla voi olla suuri merkitys lääketieteen kehitykselle, erityisesti sairauden hoitotulosten ja potilaiden elämänlaadun parantamisessa. Dalmasso G on lueteltu lainausviitteessä [6].
