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1 Kits (10 Fläschchen)
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▎ TKPV-Struktur
Quelle: PubChem |
IUPAC kondensiert: H-Lys-Pro-Val-OH Summenformel 16CHNO304: 4 Molekulargewicht: 342,43 g/mol CAS-Nummer: 67727-97-3 PubChem-CID: 125672 Synonyme: Msh (11-13), Alpha-Msh (11-13), ACTH-(11-13) |
▎ KPV-Forschung
Was ist der Forschungshintergrund von KPV?
KPV ist ein Tripeptid, das vom α-Melanozyten-stimulierenden Hormon (α-MSH) abgeleitet ist. α-MSH ist ein Polypeptidhormon mit mehreren biologischen Funktionen, das eine wichtige Rolle bei der Regulierung der Hautpigmentierung, der Immunregulierung und anderen Aspekten spielt. Als Teil von α-MSH wurde KPV isoliert und eingehend untersucht. Obwohl in den letzten Jahren im medizinischen Bereich einige Fortschritte erzielt wurden, sind die Behandlungsmöglichkeiten bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (IBD) immer noch unbefriedigend und die Operationsrate bleibt hoch. Daher ist die Suche nach neuen und wirksamen Behandlungsmethoden zu einer dringenden Aufgabe geworden. IBD umfasst Colitis ulcerosa, Morbus Crohn usw., die durch chronische Darmentzündungen gekennzeichnet sind und die Lebensqualität der Patienten erheblich beeinträchtigen. Aktuelle Behandlungsmethoden umfassen medikamentöse Therapie und chirurgische Behandlung, aber beide weisen bestimmte Einschränkungen auf. In den letzten Jahren wurde die entzündungshemmende Wirkung von Melanocortin-Peptiden wie α-MSH bei Dextransulfat-Natrium (DSS)-Kolitis bei Mäusen beschrieben. Dies liefert einen Anhaltspunkt für die Untersuchung des entzündungshemmenden Potenzials von KPV. α-MSH hat Funktionen wie die Immunregulation und die Linderung von Entzündungen, und es wird angenommen, dass das daraus abgeleitete Tripeptid KPV möglicherweise auch ähnliche entzündungshemmende Eigenschaften besitzt.
Was ist der Wirkungsmechanismus von KPV?
Wirkmechanismus bei Colitis ulcerosa
Verbesserung der Stabilität und Bequemlichkeit der rektalen Verabreichung:
KPV (Lys-Pro-Val) ist ein von α-MSH (α-Melanozyten-stimulierendes Hormon) abgeleitetes Tripeptid mit entzündungshemmender Wirkung gegen Kolitis. Allerdings ist die KPV-Lösung bei rektaler Verabreichung sehr instabil, was ihre therapeutische Wirkung beeinträchtigt. In der Studie wurde Cysteamin-gepfropfte γ-Polyglutaminsäure (SH-PGA) durch Kombination von Cysteamin mit der Carboxylgruppe von γ-PGA synthetisiert. Ohne Verwendung eines Vernetzungsmittels wurde durch Selbstvernetzung von Sulfhydrylgruppen ein SH-PGA-Hydrogel mit einem Polymergehalt von 4 % gebildet. Das KPV/SH-PGA-Hydrogel zeigte bei 0,01–10 Hz einen höheren Elastizitätsmodul (G‘) als der entsprechende Viskosemodul (G‘‘) und zeigte eine gute mechanische Stabilität und Strukturviskosität, was für die rektale Verabreichung von Vorteil ist. Gleichzeitig wurde die Stabilität von KPV im SH-PGA-Hydrogel deutlich erhöht. Nur 30 % des KPV wurden innerhalb von 20 Minuten aus dem KPV/SH-PGA-Hydrogel freigesetzt, gefolgt von einem kontinuierlichen Freisetzungsverhalten [1].
Linderung der Kolitis-Symptome:
Durch Experimente an Ratten mit durch 2,4,6-Trinitrobenzolsulfonsäure (TNBS) ausgelöster Colitis ulcerosa wurde die verstärkte therapeutische Wirkung des KPV/SH-PGA-Hydrogels auf Colitis bestätigt. Nach rektaler Verabreichung des KPV/SH-PGA-Hydrogels wurden die Symptome einer Kolitis, einschließlich Gewichtsverlust und Krankheitsaktivitätsindex, deutlich gelindert. Darüber hinaus verhinderte die Behandlung mit dem KPV/SH-PGA-Hydrogel die Verkürzung des Dickdarms bei Ratten, denen TNBS injiziert wurde, und verringerte den Spiegel der Myeloperoxidase im Dickdarm. Nach der Behandlung mit dem KPV/SH-PGA-Hydrogel wurde die Morphologie des Dickdarms, einschließlich der Epithelbarriere, Krypten und intakten Becherzellen, wiederhergestellt. Gleichzeitig reduzierte das KPV/SH-PGA-Hydrogel die Expression proinflammatorischer Zytokine wie Tumornekrosefaktor α und Interleukin 6 [1].
Wirkmechanismus in Mausmodellen entzündlicher Darmerkrankungen
DSS-Kolitis-Modell: Im DSS-Kolitis-Modell führte die Behandlung mit KPV zu einer früheren Genesung und einer deutlich verbesserten Gewichtserholung. Histologisch war die entzündliche Infiltration bei mit KPV behandelten Mäusen deutlich reduziert, was durch die deutliche Abnahme der Aktivität der Myeloperoxidase (MPO) im Dickdarmgewebe nach der KPV-Behandlung bestätigt wurde [2].
CD45RB (hi) Transfer-Colitis-Modell:
Unterstützt die oben genannten Erkenntnisse führte die KPV-Behandlung der übertragenen Kolitis aus histologischer Sicht zu einer Genesung der Krankheit, einer Gewichtserholung und einer Verringerung entzündlicher Veränderungen [2].
MC1Re/e-Mausmodell:
Bei Mäusen, die einen nicht funktionierenden Melanocortin-1-Rezeptor (MC1Re/e) exprimierten, rettete die KPV-Behandlung alle Tiere in der Behandlungsgruppe vor dem Tod während der DSS-Kolitis. Dies weist darauf hin, dass die entzündungshemmende Wirkung von KPV zumindest teilweise unabhängig von der MC1R-Signalübertragung zu sein scheint [2].
Wirkmechanismus bei Entzündungen der Bronchialepithelzellen
Ich hemme die NF-κB-Signalübertragung:
In immortalisierten menschlichen Bronchialepithelzellen hemmten das Melanocortin-verwandte Peptid KPV und der Agonist α-MSH des Atemwegsepithels (MC3R) die NF-κB-Signalübertragung, indem sie den Kernimport von p65RelA hemmten bzw. epitheliales MC3R aktivierten. Insbesondere hängt die Wirkung von KPV mit seinem nuklearen Import zusammen, der die nukleare Translokation von mit YFP markiertem p65RelA hemmen kann. Gleichzeitig befinden sich die Bindungsstellen von KPV und Imp-α/β auf p65RelA, was möglicherweise an der Blockierung der Importin-α-Gürteltierdomänen 7 und 8 beteiligt ist [3].
Wirkmechanismus bei Chemotherapie-induzierter oraler Mukositis
Antibakterielle, entzündungshemmende und reparierende Wirkung:
Unter Verwendung von temperaturempfindlichem PLGA-PEG-PLGA (PPP) als Matrix und Epigallocatechin-3-Gallat (EGCG) mit inhärenter antibakterieller Aktivität als Adhäsionsverstärker wurde erfolgreich ein in-situ-schleimhautadhäsives Hydrogel (PPP_E) hergestellt. Das Tripeptid KPV wurde in der kalten PPP_2 % E-Vorläuferlösung als Modellarzneimittel gelöst, um das KPV@PPP_2 % E-Hydrogel herzustellen. Die entzündungshemmende Aktivität und das Potenzial zur Förderung der Zellmigration von KPV im PPP-2 % E-Hydrogel blieben gut erhalten. Darüber hinaus hatte das KPV@PPP_2% E eine starke antibakterielle Wirkung gegen Staphylococcus aureus. Wenn das KPV@PPP_2% E-Hydrogel auf die Zahnfleischschleimhaut von Ratten mit Chemotherapie-induzierter oraler Mukositis aufgetragen wurde, konnte es sich schnell in ein Hydrogel umwandeln und 7 Stunden lang an der Wundoberfläche haften, was die Nahrungsaufnahme und Gewichtserholung der Ratten erheblich verbesserte. Gleichzeitig reparierte das KPV@PPP_E-Hydrogel durch die Förderung der Expression von CK10 und PCNA auch gut die Gewebemorphologie der ulzerierten Gingiva. Darüber hinaus hemmte das KPV@PPP_2% E-Hydrogel deutlich entzündliche Zytokine, einschließlich IL-1β und TNF-α, und regulierte gleichzeitig IL-10 hoch [4]..
Quelle:PubMed [5]
Was sind die klinischen Anwendungsfälle von KPV-Medikamenten?
Behandlung von Colitis ulcerosa
Verabreichung durch selbstvernetzendes Hydrogel:
In einer Studie wurde Cysteamin-gepfropfte γ-Polyglutaminsäure (SH-PGA) synthetisiert und zu einem Hydrogel verarbeitet, um das Tripeptid KPV zu stabilisieren [1] . Das KPV/SH-PGA-Hydrogel zeigte gute therapeutische Wirkungen in einem Rattenmodell für durch 2,4,6-Trinitrobenzolsulfonsäure (TNBS) induzierte Colitis ulcerosa. Insbesondere wurden nach rektaler Verabreichung Kolitis-Symptome wie Gewichtsverlust und Krankheitsaktivitätsindex-Werte deutlich gelindert, und es konnte auch die Verkürzung des Dickdarms bei Ratten, denen TNBS injiziert wurde, verhindern und den Spiegel der Myeloperoxidase im Dickdarm senken. Gleichzeitig wurde die Morphologie des Dickdarms, einschließlich der Epithelbarriere, Krypten und intakter Becherzellen, nach der Behandlung mit dem KPV/SH-PGA-Hydrogel wiederhergestellt, und das Hydrogel reduzierte auch die Expression proinflammatorischer Zytokine wie Tumornekrosefaktor α und Interleukin 6.
Verabreichung durch Dual-Netzwerk-Hydrogel:
In einer anderen Studie wurde ein Dual-Network-Hydrogel (PMSP) konstruiert, das aus maleierter γ-Polyglutaminsäure und thiolierter γ-Polyglutaminsäure durch Thiol-Maleimid-Vernetzung und Selbstoxidation von Thiolen besteht [5] . Dieses Hydrogel kann gezielt an der entzündeten Schleimhaut und nicht an der gesunden Schleimhaut haften und weist eine gute mechanische Festigkeit und biologische Haftung auf. KPV als Modellarzneimittel wird durch elektrostatische Wechselwirkung leicht von PMSP eingefangen und behält so seine biologische Aktivität unter Hochtemperaturbedingungen über einen längeren Zeitraum bei. Bei Ratten mit durch TNBS induzierter Kolitis wurde nach rektaler Verabreichung von PMSP-KPV die lindernde Wirkung von KPV auf die Kolitis deutlich verbessert und die Epithelbarriere des Dickdarms wurde wirksam wiederhergestellt. Darüber hinaus regulierte PMSP-KPV auch die Darmflora und erhöhte die Häufigkeit nützlicher Mikroorganismen im Darm deutlich.
Bei Chemotherapie-induzierter oraler Mukositis
Unter Verwendung von temperaturempfindlichem PLGA-PEG-PLGA (PPP) als Matrix und Epigallocatechin-3-gallat (EGCG) als Adhäsionsverstärker wurde ein in situ schleimhautadhäsives Hydrogel (PPP_E) hergestellt [4] . Das Tripeptid KPV wurde in der kalten PPP_2 % E-Vorläuferlösung als Modellarzneimittel gelöst, um das KPV@PPP_2 % E-Hydrogel herzustellen. Dieses Hydrogel hat entzündungshemmende, antibakterielle und reparierende Wirkung bei durch Chemotherapie verursachter oraler Mukositis. Insbesondere kann es die entzündungshemmende Aktivität von KPV und das Potenzial zur Förderung der Zellmigration aufrechterhalten und hat eine starke antibakterielle Wirkung gegen Staphylococcus aureus. Nach der Verabreichung an die Zahnfleischschleimhaut von Ratten mit Chemotherapie-induzierter oraler Mukositis wandelte sich die PPP_2 % E-Vorläuferlösung schnell in ein Hydrogel um und haftete 7 Stunden lang an der Wundoberfläche. Die Behandlung mit dem KPV@PPP_2% E-Hydrogel verbesserte die Nahrungsaufnahme und Gewichtserholung der Ratten erheblich, förderte die Expression von CK10 und PCNA, reparierte die Gewebemorphologie der ulzerierten Gingiva gut und hemmte gleichzeitig deutlich entzündliche Zytokine wie IL-1β und TNF-α und regulierte die Expression von IL-10 hoch. Dieses Hydrogel hat auch eine antibakterielle Wirkung auf Wunden mit Zahnfleischgeschwüren, die mit Methicillin-resistentem Staphylococcus aureus (MRSA) infiziert sind, und hemmt die Infiltration von Entzündungszellen in das Submukosagewebe erheblich.
Behandlung entzündlicher Darmerkrankungen
Einige Studien haben gezeigt, dass KPV ein neues therapeutisches Medikament für entzündliche Darmerkrankungen (IBD) sein könnte [6] . In menschlichen Darmepithelzellen (Caco2-BBE und HT29-Cl.19A) und menschlichen T-Zellen (Jurkat) kann die Zugabe von KPV nach Stimulation mit proinflammatorischen Zytokinen die Aktivierung der entzündlichen Signalwege NF-κB und MAP-Kinase hemmen und die Sekretion proinflammatorischer Zytokine reduzieren. Die Studie ergab, dass KPV über hPepT1 wirkt, das in Immun- und Darmepithelzellen exprimiert wird. Darüber hinaus kann in Mausmodellen einer durch Dextransulfat-Natrium (DSS) und TNBS induzierten Kolitis die orale Verabreichung von KPV die Expression proinflammatorischer Zytokine und das Auftreten von Kolitis verringern.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass KPV als bioaktive Substanz mit großem Potenzial einzigartige Vorteile bei der Behandlung verschiedener Krankheiten aufweist. Im Bereich entzündlicher Darmerkrankungen kann KPV, sei es in Mausmodellexperimenten oder bei der Erforschung verschiedener Verabreichungsmethoden für Colitis ulcerosa, die entzündliche Infiltration effektiv reduzieren, die Gewebemorphologie verbessern, die Zytokinexpression regulieren und durch Mechanismen wie den PepT1-Transport erhebliche entzündungshemmende Wirkungen ausüben. Bei der Behandlung von Chemotherapie-induzierter oraler Mukositis kann das mit einer spezifischen Matrix und einem Adhäsionsverstärker hergestellte Hydrogel, das KPV enthält, nicht nur seine entzündungshemmenden und die Zellmigration fördernden Aktivitäten aufrechterhalten, sondern verfügt auch über eine starke antibakterielle Wirkung, wodurch die damit verbundenen Symptome bei Ratten erheblich verbessert und die Gewebereparatur gefördert werden. Obwohl die aktuellen klinischen Anwendungsfälle von KPV noch begrenzt sind, belegen die vorhandenen Forschungsergebnisse vollständig seinen therapeutischen Wert. Wenn in Zukunft Durchbrüche in der tiefgreifenden Forschung zur Verbesserung der Arzneimittelstabilität und -abgabeeffizienz, zur Erweiterung klinischer Indikationen sowie zur Stärkung der klinischen Überwachung und Verwaltung erzielt werden können, wird erwartet, dass KPV mehr Patienten qualitativ hochwertigere und effizientere Behandlungsoptionen bietet und eine wichtigere Rolle in der klinischen Behandlung spielt.
Über den Autor
Die oben genannten Materialien wurden alle von Cocer Peptides recherchiert, bearbeitet und zusammengestellt.
Autor wissenschaftlicher Zeitschriften
Dalmasso G ist ein Forscher auf dem Gebiet der Medizin, mit Forschungsrichtungen unter anderem in den Bereichen Medizin, Biochemie und Genetik. Er hat an mehreren renommierten Institutionen gearbeitet, darunter an der Universite Clermont Auvergne (UCA), der CHU Clermont Ferrand, dem INRAE, dem Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (Inserm), der Clermont Univ, der Georgia State University, der Emory University, der Universite Cote d'Azur und der Universidad Nacional Rio Cuarto. Diese Institutionen genießen in ihren jeweiligen Fachgebieten einen hohen Ruf und die Zusammenarbeit von Dalmasso G mit ihnen hat zur Weiterentwicklung verwandter Disziplinen beigetragen. Seine Forschungsergebnisse könnten für die Entwicklung der medizinischen Wissenschaft von großer Bedeutung sein, insbesondere für die Verbesserung der Behandlungsergebnisse von Krankheiten und der Lebensqualität der Patienten. Dalmasso G ist in der Quellenangabe aufgeführt [6].
