|
1 комплект (10 флаконів)
| кількість: | |
|---|---|
▎ Структура ТКПВ
Джерело: PubChem |
IUPAC Condensed: H-Lys-Pro-Val-OH Молекулярна формула: C 16H 30N 4O4 Молекулярна маса: 342,43 г/моль Номер CAS: 67727-97-3 PubChem CID: 125672 Синоніми: Msh (11-13)；alpha-Msh (11-13)；ACTH-(11-13) |
▎ Дослідження KPV
Яка основа дослідження KPV?
KPV є трипептидом, похідним від α-меланоцитстимулюючого гормону (α-MSH). α-MSH є поліпептидним гормоном з кількома біологічними функціями, який відіграє важливу роль у регуляції пігментації шкіри, імунній регуляції та інших аспектах. У складі α-MSH КПВ виділено і глибоко вивчено. Незважаючи на те, що за останні роки в галузі медицини було досягнуто певного прогресу, варіанти лікування запальних захворювань кишечника (ВЗК) все ще незадовільні, а частота хірургічних втручань залишається високою. Тому пошук нових ефективних методів лікування став актуальним завданням. ЗЗК включає неспецифічний виразковий коліт, хворобу Крона та ін., які характеризуються хронічним запаленням кишечника та серйозно впливають на якість життя пацієнтів. Сучасні методи лікування включають медикаментозну терапію та хірургічне лікування, але обидва мають певні обмеження. В останні роки протизапальну дію пептидів меланокортину, таких як α-MSH, було описано при коліті декстрансульфату натрію (DSS) у мишей. Це дає підказку для вивчення протизапального потенціалу KPV. α-MSH має такі функції, як регуляція імунітету та полегшення запалення, і вважається, що отриманий з нього трипептид KPV також, можливо, має подібні протизапальні властивості.
Який механізм дії КПВ?
Механізм дії при виразковому коліті
Підвищення стабільності та зручності ректального введення:
KPV (Lys-Pro-Val) є трипептидом, похідним від α-MSH (α-меланоцитостимулюючого гормону) і має протизапальну дію проти коліту. Однак розчин КПВ дуже нестабільний при ректальному введенні, що впливає на його терапевтичний ефект. У дослідженні γ-поліглутамінову кислоту (SH-PGA) з щепленим цистеаміном синтезували шляхом поєднання цистеаміну з карбоксильною групою γ-PGA. Без використання зшиваючого агента гідрогель SH-PGA із вмістом полімеру 4% був утворений шляхом самозшивання сульфгідрильних груп. Гідрогель KPV/SH-PGA продемонстрував модуль пружності (G') вище, ніж відповідний модуль в'язкості (G'') при 0,01-10 Гц, демонструючи хорошу механічну стабільність і розрідження при зсуві, що є корисним для ректального введення. При цьому стабільність КПВ у гідрогелі SH-PGA значно підвищилась. Лише 30% KPV було вивільнено з гідрогелю KPV/SH-PGA протягом 20 хвилин, після чого відбувалося безперервне вивільнення [1].
Полегшення симптомів коліту:
Експериментами на щурах з виразковим колітом, індукованим 2,4,6-тринітробензолсульфокислотою (TNBS), було підтверджено посилений терапевтичний ефект гідрогелю KPV/SH-PGA на коліт. Після ректального введення гідрогелю KPV/SH-PGA симптоми коліту, включаючи втрату ваги та показники індексу активності захворювання, значно зменшилися. Крім того, лікування гідрогелем KPV/SH-PGA запобігало скороченню товстої кишки у щурів, яким вводили TNBS, і знижувало рівень мієлопероксидази товстої кишки. Після обробки гідрогелем KPV/SH-PGA відновилася морфологія товстої кишки, включаючи епітеліальний бар’єр, крипти та інтактні келихоподібні клітини. У той же час гідрогель KPV/SH-PGA знижував експресію прозапальних цитокінів, таких як фактор некрозу пухлини α та інтерлейкін 6 [1].
Механізм дії на мишачих моделях запального захворювання кишечника
Модель коліту DSS: у моделі коліту DSS лікування KPV призвело до більш раннього одужання та значно прискорило відновлення ваги. Гістологічно запальна інфільтрація у мишей, які отримували КПВ, була значно зменшена, що підтверджувалося значним зниженням активності мієлопероксидази (МПО) у тканині товстої кишки після лікування КПВ [2].
Модель CD45RB (hi) трансферного коліту:
Підтверджуючи вищезазначені висновки, лікування KPV перенесеного коліту призвело до одужання захворювання, відновлення ваги та зменшення запальних змін з гістологічної точки зору [2].
Модель миші MC1Re/e:
У мишей, які експресують нефункціональний рецептор меланокортину-1 (MC1Re/e), лікування KPV врятувало всіх тварин у групі лікування від смерті під час коліту DSS. Це вказує на те, що протизапальний ефект KPV, здається, принаймні частково не залежить від сигналізації MC1R [2].
Механізм дії при запаленні епітеліальних клітин бронхів
I інгібування сигналізації NF-κB:
У імморталізованих бронхіальних епітеліальних клітинах людини пов’язаний з меланокортином пептид KPV і агоніст α-MSH епітелію дихальних шляхів (MC3R) інгібували передачу сигналів NF-κB шляхом інгібування ядерного імпорту p65RelA та активації епітеліального MC3R відповідно. Зокрема, ефект KPV пов’язаний з його ядерним імпортом, який може інгібувати ядерну транслокацію p65RelA, міченого YFP. У той же час, сайти зв’язування KPV та Imp-α/β знаходяться на p65RelA, можливо, залучаючи блокування імпортин-α доменів броненосця 7 і 8 [3].
Механізм дії при слизовому мукозиті порожнини рота, викликаному хіміотерапією
Антибактеріальний, протизапальний і відновлювальний ефекти:
Використовуючи чутливий до температури PLGA-PEG-PLGA (PPP) як матрицю та епігалокатехін-3-галлат (EGCG) з притаманною антибактеріальною активністю як підсилювач адгезії, було успішно виготовлено in situ адгезивний гідрогель слизової оболонки (PPP_E). Трипептид KPV розчиняли в холодному розчині прекурсора PPP_2% E як модельний препарат для приготування гідрогелю KPV@PPP_2% E. Протизапальна активність і потенціал сприяння клітинній міграції KPV у гідрогелі PPP-2% E добре зберігалися. Крім того, KPV@PPP_2% E мав сильну антибактеріальну дію проти Staphylococcus aureus. Коли гідрогель KPV@PPP_2% E наносили на слизову оболонку ясен щурів із оральним мукозитом, спричиненим хіміотерапією, він міг швидко перетворитися на гідрогель і прилипати до поверхні рани протягом 7 годин, значно покращуючи споживання їжі та відновлення ваги щурів. У той же час, сприяючи експресії CK10 і PCNA, гідрогель KPV@PPP_E також добре відновлював морфологію тканини ясен з виразкою. Крім того, гідрогель KPV@PPP_2% E істотно інгібував запальні цитокіни, включаючи IL-1β і TNF-α, і в той же час посилював регуляцію IL-10 [4].
Джерело: PubMed [5]
Які клінічні випадки застосування препаратів КПВ?
Лікування виразкового коліту
Введення через самозшиваючий гідрогель:
У дослідженні γ-поліглутамінова кислота (SH-PGA) була синтезована та перетворена в гідрогель для стабілізації трипептиду KPV [1] . Гідрогель KPV/SH-PGA продемонстрував хороші терапевтичні ефекти на щурячій моделі виразкового коліту, індукованого 2,4,6-тринітробензолсульфокислотою (TNBS). Зокрема, після ректального введення симптоми коліту, такі як втрата ваги та показники індексу активності захворювання, були значно полегшені, і це також могло запобігти скороченню товстої кишки у щурів, яким вводили TNBS, і знизити рівень мієлопероксидази товстої кишки. У той же час морфологія товстої кишки, включаючи епітеліальний бар’єр, крипти та інтактні келихоподібні клітини, була відновлена після обробки гідрогелем KPV/SH-PGA, і гідрогель також зменшив експресію прозапальних цитокінів, таких як фактор некрозу пухлини α та інтерлейкін 6.
Введення через подвійний мережевий гідрогель:
В іншому дослідженні був створений гідрогель з подвійною мережею (PMSP), утворений малеїнованою γ-поліглутаміновою кислотою та тіолованою γ-поліглутаміновою кислотою за допомогою тіол-малеімідного зшивання та самоокислення тіолів [5] . Цей гідрогель може спеціально прилипати до запаленої слизової оболонки, а не до здорової слизової оболонки, і має хорошу механічну міцність і біологічну адгезію. KPV, як модельний препарат, легко захоплюється PMSP шляхом електростатичної взаємодії, таким чином зберігаючи свою біологічну активність протягом більш тривалого часу в умовах високої температури. У щурів з колітом, спричиненим TNBS, після ректального введення PMSP-KPV ефект полегшення KPV на коліт значно покращився, а епітеліальний бар’єр товстої кишки було ефективно відновлено. Крім того, PMSP-KPV також регулює кишкову флору та значно збільшує кількість корисних мікроорганізмів у кишечнику.
При мукозиті порожнини рота, спричиненому хіміотерапією
Адгезивний гідрогель для слизової оболонки in situ (PPP_E) був виготовлений з використанням термочутливого PLGA-PEG-PLGA (PPP) як матриці та епігалокатехін-3-галлату (EGCG) як підсилювача адгезії [4] . Трипептид KPV розчиняли в холодному розчині прекурсора PPP_2% E як модельний препарат для приготування гідрогелю KPV@PPP_2% E. Цей гідрогель має протизапальну, антибактеріальну та відновлювальну дію на мукозит порожнини рота, спричинений хіміотерапією. Зокрема, він може підтримувати протизапальну активність KPV і потенціал сприяти міграції клітин, а також має сильний антибактеріальний ефект проти Staphylococcus aureus. Після введення на слизову оболонку ясен щурів із індукованим хіміотерапією оральним мукозитом розчин прекурсора PPP_2% E швидко перетворювався на гідрогель і прилипав до поверхні рани протягом 7 годин. Лікування гідрогелем KPV@PPP_2% E значно покращило споживання їжі та відновлення ваги щурів, сприяло експресії CK10 і PCNA, добре відновлювало морфологію тканини ясен із виразкою, і в той же час значно пригнічувало запальні цитокіни, такі як IL-1β і TNF-α, і посилювало експресію IL-10. Цей гідрогель також має антибактеріальну дію на виразкові рани ясен, інфіковані метицилінрезистентним Staphylococcus aureus (MRSA), і значно пригнічує інфільтрацію запальних клітин у підслизову клітковину.
Лікування запальних захворювань кишечника
Деякі дослідження показали, що KPV може бути новим терапевтичним препаратом для лікування запальних захворювань кишечника (IBD) [6] . У кишкових епітеліальних клітинах людини (Caco2-BBE і HT29-Cl.19A) і Т-клітинах людини (Jurkat) після стимуляції прозапальними цитокінами додавання KPV може пригнічувати активацію запальних сигнальних шляхів NF-κB і MAP-кінази та зменшувати секрецію прозапальних цитокінів. Дослідження показало, що KPV діє через hPepT1, експресований в імунних і кишкових епітеліальних клітинах. Крім того, на мишачих моделях коліту, індукованого декстрансульфатом натрію (DSS) і TNBS, пероральне введення KPV може зменшити експресію прозапальних цитокінів і частоту коліту.
На закінчення, як біологічно активна речовина з великим потенціалом, КПВ демонструє унікальні переваги в лікуванні різних захворювань. У сфері запальних захворювань кишечника, чи то в експериментах на мишах, чи то при дослідженні різних методів введення при виразковому коліті, KPV може ефективно зменшувати запальну інфільтрацію, покращувати морфологію тканин, регулювати експресію цитокінів і виявляти значні протизапальні ефекти за допомогою таких механізмів, як транспорт PepT1. При лікуванні індукованого хіміотерапією мукозиту ротової порожнини гідрогель, що містить KPV, виготовлений зі спеціальною матрицею та підсилювачем адгезії, може не тільки підтримувати свою протизапальну дію та активність, що сприяє міграції клітин, але також має потужну антибактеріальну здатність, значно покращуючи відповідні симптоми у щурів і сприяючи відновленню тканин. Хоча сучасні клінічні випадки застосування КПВ все ще обмежені, наявні результати досліджень повністю демонструють його терапевтичну цінність. У майбутньому, якщо вдасться досягти прориву в поглиблених дослідженнях щодо підвищення стабільності ліків і ефективності доставки, розширення клінічних показань і посилення клінічного моніторингу та управління, очікується, що KPV запропонує більш якісні та ефективні варіанти лікування для більшої кількості пацієнтів і відіграватиме більш важливу роль у клінічному лікуванні.
Про автора
Всі вищезазначені матеріали досліджено, відредаговано та зібрано компанією Cocer Peptides.
Науковий журнал Автор
Далмассо Джі є дослідником у галузі медицини, напрямки досліджень якого охоплюють медицину, біохімію та генетику та інші галузі. Він працював у кількох престижних закладах, зокрема в Університеті Клермон-Овернь (UCA), CHU Клермон-Ферран, INRAE, Національному інституті Санте та Медичного Дослідження (Inserm), Університеті Клермонта, Університеті штату Джорджія, Університеті Еморі, Університеті Лазурного берега та Національному університеті Ріо-Куарто. Ці заклади мають високу репутацію у своїх галузях, і співпраця Dalmasso G з ними сприяла розвитку суміжних дисциплін. Результати його досліджень можуть мати велике значення для розвитку медичної науки, зокрема для покращення результатів лікування захворювань і якості життя пацієнтів. Dalmasso G вказано в посиланні на цитування [6].
