|
1 truse (10 fiole)
| Cantitate: | |
|---|---|
▎ Structura TKPV
Sursa: PubChem |
IUPAC condensat: H-Lys-Pro-Val-OH Formula moleculară: 16CH 30N 4O4 Greutate moleculară: 342,43 g/mol Număr CAS: 67727-97-3 PubChem CID: 125672 Sinonime: Msh (11-13)；alpha-Msh (11-13)；ACTH-(11-13) |
▎ Cercetare KPV
Care este fundalul de cercetare al KPV?
KPV este o tripeptidă derivată din hormonul stimulator al melanocitelor (α-MSH). α-MSH este un hormon polipeptidic cu multiple funcții biologice, jucând un rol important în reglarea pigmentării pielii, reglarea imunității și alte aspecte. Ca parte a α-MSH, KPV a fost izolat și studiat profund. Deși s-au înregistrat unele progrese în domeniul medical în ultimii ani, opțiunile de tratament pentru boala inflamatorie intestinală (IBD) sunt încă nesatisfăcătoare, iar rata intervențiilor chirurgicale rămâne ridicată. Prin urmare, găsirea unor metode de tratament noi și eficiente a devenit o sarcină urgentă. IBD include colita ulcerativă, boala Crohn etc., care se caracterizează prin inflamație intestinală cronică și afectează grav calitatea vieții pacienților. Metodele de tratament actuale includ terapia medicamentoasă și tratamentul chirurgical, dar ambele au anumite limitări. În ultimii ani, efectele antiinflamatorii ale peptidelor melanocortinei, cum ar fi α-MSH, au fost descrise în colita cu sulfat de dextran de sodiu (DSS) la șoareci. Acest lucru oferă un indiciu pentru studierea potențialului antiinflamator al KPV. α-MSH are funcții precum reglarea imună și atenuarea inflamației, iar tripeptida KPV derivată din aceasta este, de asemenea, considerată a avea proprietăți antiinflamatorii similare.
Care este mecanismul de acțiune al KPV?
Mecanismul de acțiune în colita ulceroasă
Îmbunătățirea stabilității și confortul administrării rectale:
KPV (Lys-Pro-Val) este o tripeptidă derivată din α-MSH (hormonul stimulator al melanocitelor) și are efecte antiinflamatorii împotriva colitei. Cu toate acestea, soluția KPV este foarte instabilă în timpul administrării rectale, afectându-i efectul terapeutic. În studiu, acidul γ-poliglutamic grefat cu cisteamină (SH-PGA) a fost sintetizat prin combinarea cisteamină cu gruparea carboxil a γ-PGA. Fără a utiliza un agent de reticulare, s-a format un hidrogel SH-PGA cu conținut de polimer de 4% prin auto-reticulare a grupărilor sulfhidril. Hidrogelul KPV/SH-PGA a prezentat un modul elastic (G') mai mare decât modulul de vâscos corespunzător (G'') la 0,01-10 Hz, prezentând o bună stabilitate mecanică și un comportament de subțiere prin forfecare, ceea ce este benefic pentru administrarea rectală. În același timp, stabilitatea KPV în hidrogelul SH-PGA a fost semnificativ îmbunătățită. Doar 30% din KPV a fost eliberat din hidrogelul KPV/SH-PGA în 20 de minute, urmat de un comportament de eliberare continuă [1].
Atenuarea simptomelor colitei:
Prin experimente pe șobolani cu colită ulceroasă indusă de acidul 2,4,6-trinitrobenzen sulfonic (TNBS), a fost confirmat efectul terapeutic îmbunătățit al hidrogelului KPV/SH-PGA asupra colitei. După administrarea rectală a hidrogelului KPV/SH-PGA, simptomele colitei, inclusiv scăderea în greutate și scorurile indicelui de activitate a bolii au fost atenuate semnificativ. În plus, tratamentul cu hidrogelul KPV/SH-PGA a prevenit scurtarea colonului la șobolanii cărora li s-a injectat TNBS și a redus nivelul de mieloperoxidază colonică. După tratamentul cu hidrogelul KPV/SH-PGA, morfologia colonului, inclusiv bariera epitelială, criptele și celulele caliciforme intacte, a fost restaurată. În același timp, hidrogelul KPV/SH-PGA a redus expresia citokinelor proinflamatorii, cum ar fi factorul de necroză tumorală α și interleukina 6 [1].
Mecanism de acțiune în modelele de șoarece ale bolii inflamatorii intestinale
Modelul de colită DSS: În modelul de colită DSS, tratamentul cu KPV a condus la o recuperare mai devreme și la o recuperare semnificativ îmbunătățită în greutate. Din punct de vedere histologic, infiltrația inflamatorie la șoarecii tratați cu KPV a fost redusă semnificativ, ceea ce a fost confirmat de scăderea semnificativă a activității mieloperoxidazei (MPO) în țesutul colonic după tratamentul cu KPV [2].
Model de colită de transfer CD45RB (hi):
În sprijinul constatărilor de mai sus, tratamentul cu KPV al colitei transferate a condus la recuperarea bolii, la recuperarea greutății și la o reducere a modificărilor inflamatorii din perspectivă histologică [2].
Model de mouse MC1Re/e:
La șoarecii care exprimă un receptor nefuncțional de melanocortină-1 (MC1Re/e), tratamentul cu KPV a salvat toate animalele din grupul de tratament de la moarte în timpul colitei DSS. Acest lucru indică faptul că efectul antiinflamator al KPV pare să fie cel puțin parțial independent de semnalizarea MC1R [2].
Mecanismul de acțiune în inflamația celulelor epiteliale bronșice
I inhibarea semnalizării NF-kB:
În celulele epiteliale bronșice umane imortalizate, peptida KPV înrudită cu melanocortină și agonistul α-MSH al epiteliului căilor respiratorii (MC3R) au inhibat semnalizarea NF-κB prin inhibarea importului nuclear al p65RelA și, respectiv, prin activarea MC3R epitelial. Mai exact, efectul KPV este legat de importul său nuclear, care poate inhiba translocarea nucleară a p65RelA marcat cu YFP. În același timp, situsurile de legare ale KPV și Imp-α/β sunt pe p65RelA, posibil implicând blocarea domeniilor 7 și 8 armadillo importin-α [3].
Mecanismul de acțiune în mucozitele bucale induse de chimioterapie
Efecte antibacteriene, antiinflamatorii și reparatoare:
Folosind PLGA-PEG-PLGA (PPP) sensibil la temperatură ca matrice și epigalocatechin-3-galat (EGCG) cu activitate antibacteriană inerentă ca amplificator de aderență, a fost preparat cu succes un hidrogel adeziv mucoasă in situ (PPP_E). Tripeptida KPV a fost dizolvată în soluția rece de precursor PPP_2% E ca medicament model pentru a prepara hidrogelul KPV@PPP_2% E. Activitatea antiinflamatoare și potențialul de a promova migrarea celulară a KPV în hidrogelul PPP-2% E au fost bine menținute. În plus, KPV@PPP_2% E a avut un efect antibacterian puternic împotriva Staphylococcus aureus. Când hidrogelul KPV@PPP_2% E a fost aplicat pe mucoasa gingivală a șobolanilor cu mucozită orală indusă de chimioterapie, acesta s-ar putea transforma rapid într-un hidrogel și a adera la suprafața plăgii timp de 7 ore, îmbunătățind considerabil aportul de alimente și recuperarea greutății șobolanilor. În același timp, prin promovarea expresiei CK10 și PCNA, hidrogelul KPV@PPP_E a reparat bine și morfologia tisulară a gingiei ulcerate. În plus, hidrogelul KPV@PPP_2% E a inhibat semnificativ citokinele inflamatorii, inclusiv IL-1β și TNF-α și, în același timp, a reglat pozitiv IL-10 [4].
Sursa:PubMed [5]
Care sunt cazurile de aplicare clinică a medicamentelor KPV?
Tratamentul colitei ulcerative
Administrare prin hidrogel auto-reticulant:
Într-un studiu, acidul γ-poliglutamic grefat cu cisteamină (SH-PGA) a fost sintetizat și transformat într-un hidrogel pentru a stabiliza tripeptida KPV [1] . Hidrogelul KPV/SH-PGA a arătat efecte terapeutice bune într-un model de șobolan de colită ulceroasă indusă de acidul 2,4,6-trinitrobenzen sulfonic (TNBS). Mai exact, după administrarea rectală, simptomele colitei, cum ar fi scăderea în greutate și scorurile indicelui de activitate a bolii au fost atenuate semnificativ și ar putea preveni, de asemenea, scurtarea colonului la șobolanii cărora li s-a injectat TNBS și ar putea reduce nivelul mieloperoxidazei colonice. În același timp, morfologia colonului, inclusiv bariera epitelială, criptele și celulele caliciforme intacte, a fost restabilită după tratamentul cu hidrogelul KPV/SH-PGA, iar hidrogelul a redus, de asemenea, expresia citokinelor proinflamatorii, cum ar fi factorul de necroză tumorală α și interleukina 6.
Administrare prin hidrogel cu rețea duală:
Un alt studiu a construit un hidrogel cu dublă rețea (PMSP) format din acid γ-poliglutamic maleat și acid γ-poliglutamic tiolat prin reticularea tiol-maleimidă și auto-oxidarea tiolilor [5] . Acest hidrogel poate adera în mod specific la mucoasa inflamată mai degrabă decât la mucoasa sănătoasă și are o rezistență mecanică bună și aderență biologică. KPV, ca medicament model, este ușor de capturat de PMSP prin interacțiune electrostatică, menținându-și astfel activitatea biologică pentru mai mult timp în condiții de temperatură ridicată. La șobolanii cu colită indusă de TNBS, după administrarea rectală a PMSP-KPV, efectul de atenuare al KPV asupra colitei a fost îmbunătățit semnificativ, iar bariera epitelială a colonului a fost restabilită în mod eficient. În plus, PMSP-KPV a reglat și flora intestinală și a crescut semnificativ abundența de microorganisme benefice în intestin.
Pentru mucozitele bucale induse de chimioterapie
Un hidrogel adeziv mucoasă in situ (PPP_E) a fost preparat utilizând PLGA-PEG-PLGA (PPP) sensibil la temperatură ca matrice și epigalocatechin-3-galat (EGCG) ca amplificator de aderență [4] . Tripeptida KPV a fost dizolvată în soluția rece de precursor PPP_2% E ca medicament model pentru a prepara hidrogelul KPV@PPP_2% E. Acest hidrogel are efecte antiinflamatorii, antibacteriene și reparatoare asupra mucozitei bucale induse de chimioterapie. Mai exact, poate menține activitatea antiinflamatoare a KPV și potențialul de a promova migrarea celulelor și are un efect antibacterian puternic împotriva Staphylococcus aureus. După administrarea pe mucoasa gingivală a șobolanilor cu mucozită orală indusă de chimioterapie, soluția de precursor PPP_2% E s-a transformat rapid într-un hidrogel și a aderat la suprafața plăgii timp de 7 ore. Tratamentul cu hidrogelul KPV@PPP_2% E a îmbunătățit considerabil aportul alimentar și recuperarea greutății la șobolani, a promovat expresia CK10 și PCNA, a reparat bine morfologia țesutului gingiilor ulcerate și, în același timp, a inhibat semnificativ citokinele inflamatorii cum ar fi IL-1β și TNF-α, expresia IL-1β și TNF-α. Acest hidrogel are, de asemenea, un efect antibacterian asupra rănilor ulceroase gingivale infectate cu Staphylococcus aureus rezistent la meticilină (MRSA) și inhibă semnificativ infiltrarea celulelor inflamatorii în țesutul submucos.
Tratamentul bolii inflamatorii intestinale
Unele studii au arătat că KPV poate fi un nou medicament terapeutic pentru boala inflamatorie intestinală (IBD) [6] . În celulele epiteliale intestinale umane (Caco2-BBE și HT29-Cl.19A) și celulele T umane (Jurkat), după stimularea cu citokine proinflamatorii, adăugarea de KPV poate inhiba activarea căilor de semnalizare inflamatorie a NF-κB și MAP kinazei și poate reduce secreția de citokine proinflamatorii. Studiul a constatat că KPV acționează prin hPepT1 exprimat în celulele epiteliale imune și intestinale. În plus, în modelele de șoarece de colită indusă de sulfat de dextran de sodiu (DSS) și TNBS, administrarea orală de KPV poate reduce expresia citokinelor proinflamatorii și incidența colitei.
În concluzie, ca substanță bioactivă cu mare potențial, KPV prezintă avantaje unice în tratamentul diferitelor boli. În domeniul bolii inflamatorii intestinale, fie în experimente cu modele de șoarece, fie în explorarea diferitelor metode de administrare pentru colita ulceroasă, KPV poate reduce eficient infiltrarea inflamatorie, îmbunătăți morfologia țesuturilor, reglează expresia citokinelor și exercită efecte antiinflamatorii semnificative prin mecanisme precum transportul PepT1. În tratamentul mucozitei bucale induse de chimioterapie, hidrogelul care conține KPV preparat cu o matrice specifică și un amplificator de aderență nu numai că își poate menține activitățile antiinflamatorii și de promovare a migrației celulare, dar are și o capacitate antibacteriană puternică, îmbunătățind semnificativ simptomele asociate la șobolani și promovând repararea țesuturilor. Deși cazurile actuale de aplicare clinică a KPV sunt încă limitate, rezultatele cercetărilor existente demonstrează pe deplin valoarea sa terapeutică. În viitor, dacă se pot realiza progrese în cercetarea aprofundată privind îmbunătățirea stabilității medicamentelor și a eficienței administrării, extinderea indicațiilor clinice și consolidarea monitorizării și managementului clinic, se așteaptă ca KPV să aducă opțiuni de tratament mai eficiente și de înaltă calitate pentru mai mulți pacienți și să joace un rol mai important în tratamentul clinic.
Despre Autor
Materialele menționate mai sus sunt toate cercetate, editate și compilate de Cocer Peptides.
Jurnal Științific Autor
Dalmasso G este un cercetător în domeniul medicinei, cu direcții de cercetare care acoperă, printre alte domenii, medicină, biochimie și genetică. A lucrat la mai multe instituții prestigioase, inclusiv Universite Clermont Auvergne (UCA), CHU Clermont Ferrand, INRAE, Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (Inserm), Clermont Univ, Georgia State University, Emory University, Universite Cote d'Azur și Universidad Nacional Rio Cuarto. Aceste instituții sunt foarte reputate în domeniile lor respective, iar colaborările lui Dalmasso G cu acestea au contribuit la progresul disciplinelor conexe. Rezultatele cercetării sale pot fi de mare importanță pentru dezvoltarea științei medicale, în special în îmbunătățirea rezultatelor tratamentului bolii și a calității vieții pacienților. Dalmasso G este listat în referința citației [6].
