KPV 30 mg

▎ TKPV struktūra

▎ KPV tyrimas

Koks yra KPV tyrimų pagrindas?

KPV yra tripeptidas, gaunamas iš α-melanocitus stimuliuojančio hormono (α-MSH). α-MSH yra polipeptidinis hormonas, turintis daugybę biologinių funkcijų, vaidinantis svarbų vaidmenį reguliuojant odos pigmentaciją, imuninę reguliaciją ir kitus aspektus. Kaip α-MSH dalis, KPV buvo izoliuotas ir nuodugniai ištirtas. Nors pastaraisiais metais medicinos srityje padaryta tam tikra pažanga, uždegiminės žarnyno ligos (IBD) gydymo galimybės vis dar nepatenkinamos, o operacijų dažnis išlieka didelis. Todėl naujų ir veiksmingų gydymo metodų paieška tapo neatidėliotina užduotimi. IBD apima opinį kolitą, Krono ligą ir kt., kurioms būdingas lėtinis žarnyno uždegimas ir kurie labai kenkia pacientų gyvenimo kokybei. Dabartiniai gydymo metodai apima vaistų terapiją ir chirurginį gydymą, tačiau abu turi tam tikrų apribojimų. Pastaraisiais metais melanokortino peptidų, tokių kaip α-MSH, priešuždegiminis poveikis buvo aprašytas pelių dekstrano sulfato natrio (DSS) kolitu. Tai suteikia užuominą, kaip ištirti KPV priešuždegiminį potencialą. α-MSH atlieka tokias funkcijas kaip imuninis reguliavimas ir uždegimo malšinimas, o iš jo gautas tripeptidas KPV taip pat gali turėti panašių priešuždegiminių savybių.

Koks yra KPV veikimo mechanizmas?

Veikimo mechanizmas sergant opiniu kolitu

Stabilumo ir tiesiosios žarnos vartojimo patogumo gerinimas: 

KPV (Lys-Pro-Val) yra tripeptidas, gaunamas iš α-MSH (α-melanocitus stimuliuojančio hormono) ir turi priešuždegiminį poveikį prieš kolitą. Tačiau KPV tirpalas yra labai nestabilus vartojant tiesiosios žarnos, o tai turi įtakos jo gydomajam poveikiui. Tyrimo metu cisteaminu skiepyta γ-poliglutamo rūgštis (SH-PGA) buvo susintetinta sujungiant cisteaminą su γ-PGA karboksilo grupe. Nenaudojant kryžminio ryšio agento, savaime susijungiant sulfhidrilo grupėms susidarė 4% polimero turintis SH-PGA hidrogelis. KPV / SH-PGA hidrogelio elastingumo modulis (G') buvo didesnis nei atitinkamas klampus modulis (G') esant 0, 01–10 Hz, pasižymintis geru mechaniniu stabilumu ir šlyties plonėjimu, o tai naudinga vartojant tiesiąją žarną. Tuo pačiu metu KPV stabilumas SH-PGA hidrogelyje buvo žymiai padidintas. Tik 30 % KPV išsiskyrė iš KPV/SH-PGA hidrogelio per 20 minučių, o po to nepertraukiamai išsiskyrė ^[1].

Kolito simptomų palengvinimas: 

Eksperimentais su žiurkėmis, sergančiomis opiniu kolitu, sukeltu 2,4,6-trinitrobenzeno sulfonrūgšties (TNBS), buvo patvirtintas sustiprintas KPV/SH-PGA hidrogelio terapinis poveikis kolitui. Suleidus KPV/SH-PGA hidrogelio tiesiosios žarnos, kolito simptomai, įskaitant svorio netekimą ir ligos aktyvumo indekso balus, gerokai palengvėjo. Be to, gydymas KPV/SH-PGA hidrogeliu neleido sutrumpėti gaubtinės žarnos žiurkėms, kurioms buvo suleista TNBS, ir sumažino gaubtinės žarnos mieloperoksidazės lygį. Po gydymo KPV/SH-PGA hidrogeliu buvo atkurta gaubtinės žarnos morfologija, įskaitant epitelio barjerą, kriptas ir nepažeistas taurės ląsteles. Tuo pačiu metu KPV/SH-PGA hidrogelis sumažino priešuždegiminių citokinų, tokių kaip naviko nekrozės faktorius α ir interleukinas 6, ekspresiją ^[1].

Veikimo mechanizmas pelių uždegiminės žarnyno ligos modeliuose

DSS kolito modelis: DSS kolito modelyje gydymas KPV leido greičiau atsigauti ir žymiai pagerinti svorio atsigavimą. Histologiškai KPV gydytų pelių uždegiminė infiltracija buvo reikšmingai sumažinta, o tai patvirtino reikšmingas mieloperoksidazės (MPO) aktyvumo sumažėjimas gaubtinės žarnos audinyje po gydymo KPV ^[2].

CD45RB (hi) pernešamo kolito modelis: 

Remiantis aukščiau pateiktomis išvadomis, perkelto kolito gydymas KPV padėjo pasveikti nuo ligos, atsigauti svorį ir sumažinti uždegiminius pokyčius histologiniu požiūriu ^[2].

MC1Re/e pelės modelis: 

Pelėms, ekspresuojančioms nefunkcinį melanokortino-1 receptorių (MC1Re/e), gydymas KPV išgelbėjo visus gydymo grupės gyvūnus nuo mirties DSS kolito metu. Tai rodo, kad KPV priešuždegiminis poveikis bent iš dalies nepriklauso nuo MC1R signalizacijos ^[2].

Veikimo mechanizmas sergant bronchų epitelio ląstelių uždegimu

Aš slopinu NF-κB signalizaciją: 

Įamžintose žmogaus bronchų epitelio ląstelėse su melanokortinu susijęs peptidas KPV ir kvėpavimo takų epitelio agonistas α-MSH (MC3R) slopino NF-κB signalizaciją, atitinkamai slopindami p65RelA branduolinį importą ir aktyvuodami epitelio MC3R. Konkrečiai, KPV poveikis yra susijęs su jo branduoliniu importu, kuris gali slopinti YFP pažymėto p65RelA branduolinį perkėlimą. Tuo pačiu metu KPV ir Imp-α / β surišimo vietos yra p65RelA, galbūt blokuojant importin-α šarvuočio domenus 7 ir 8 ^[3].

Chemoterapijos sukelto burnos mukozito veikimo mechanizmas

Antibakterinis, priešuždegiminis ir atstatantis poveikis: 

Naudojant temperatūrai jautrų PLGA-PEG-PLGA (PPP) kaip matricą ir epigallocatechin-3-galatą (EGCG), turintį būdingą antibakterinį aktyvumą kaip sukibimo stipriklį, buvo sėkmingai paruoštas in situ gleivinės lipnus hidrogelis (PPP_E). Tripeptidas KPV buvo ištirpintas šaltame PPP_2% E pirmtakų tirpale kaip pavyzdinis vaistas KPV @PPP_2% E hidrogeliui paruošti. Priešuždegiminis aktyvumas ir galimybė skatinti KPV ląstelių migraciją PPP-2% E hidrogelyje buvo gerai išlaikyti. Be to, KPV@PPP_2% E turėjo stiprų antibakterinį poveikį prieš Staphylococcus aureus. Kai KPV@PPP_2% E hidrogelis buvo užteptas ant žiurkių, sergančių chemoterapijos sukeltu burnos gleivinės uždegimu, dantenų gleivinės, jis galėjo greitai virsti hidrogeliu ir prilipti prie žaizdos paviršiaus 7 valandas, labai pagerindamas žiurkių maisto suvartojimą ir svorio atsigavimą. Tuo pačiu metu, skatindamas CK10 ir PCNA ekspresiją, KPV @PPP_E hidrogelis taip pat gerai atstatė išopėjusios dantenos audinių morfologiją. Be to, KPV@PPP_2% E hidrogelis reikšmingai slopino uždegiminius citokinus, įskaitant IL-1β ir TNF-α, ir tuo pačiu padidino IL-10 ^[4].

Šaltinis: PubMed ^[5]

Kokie yra KPV vaistų klinikinio taikymo atvejai?

Opinio kolito gydymas

Vartojimas per savaime susijungiantį hidrogelį: 

Tyrimo metu cisteaminu skiepyta γ-poliglutamo rūgštis (SH-PGA) buvo susintetinta ir pagaminta į hidrogelį, kad stabilizuotų tripeptidą KPV ^[1] . KPV/SH-PGA hidrogelis parodė gerą terapinį poveikį žiurkės opinio kolito, kurį sukėlė 2,4,6-trinitrobenzensulfonrūgštis (TNBS), modelyje. Konkrečiai, po tiesiosios žarnos vartojimo kolito simptomai, tokie kaip svorio kritimas ir ligos aktyvumo indekso balai, buvo žymiai palengvinti, be to, tai gali užkirsti kelią gaubtinės žarnos sutrumpėjimui žiurkėms, kurioms buvo suleista TNBS, ir sumažinti gaubtinės žarnos mieloperoksidazės lygį. Tuo pačiu metu gaubtinės žarnos morfologija, įskaitant epitelio barjerą, kriptas ir nepažeistas taurių ląsteles, buvo atkurta po gydymo KPV / SH-PGA hidrogeliu, o hidrogelis taip pat sumažino priešuždegiminių citokinų, tokių kaip naviko nekrozės faktorius α ir interleukinas 6, ekspresiją.

Administravimas per dvigubo tinklo hidrogelį: 

Kitame tyrime buvo sukonstruotas dvigubo tinklo hidrogelis (PMSP), sudarytas iš maleintos γ-poliglutamo rūgšties ir tioliuotos γ-poliglutamo rūgšties per tiolio-maleimido kryžminius ryšius ir tiolių savaiminį oksidavimą ^[5] . Šis hidrogelis gali specifiškai prilipti prie uždegusios gleivinės, o ne prie sveikos gleivinės, turi gerą mechaninį stiprumą ir biologinį sukibimą. KPV, kaip pavyzdinį vaistą, lengvai užfiksuoja PMSP per elektrostatinę sąveiką, todėl jo biologinis aktyvumas išlaikomas ilgesnį laiką aukštos temperatūros sąlygomis. Žiurkėms, sergančioms TNBS sukeltu kolitu, po PMSP-KPV įvedimo į tiesiąją žarną, žymiai pagerėjo KPV mažinantis poveikis kolitui, o gaubtinės žarnos epitelio barjeras buvo veiksmingai atstatytas. Be to, PMSP-KPV taip pat reguliavo žarnyno florą ir žymiai padidino naudingų mikroorganizmų gausą žarnyne.

Chemoterapijos sukeltam burnos gleivinės uždegimui

In situ gleivinės lipnus hidrogelis (PPP_E) buvo paruoštas naudojant temperatūrai jautrų PLGA-PEG-PLGA (PPP) kaip matricą ir epigalokatechin-3-galatą (EGCG) kaip sukibimo stipriklį ^[4] . Tripeptidas KPV buvo ištirpintas šaltame PPP_2% E pirmtakų tirpale kaip pavyzdinis vaistas KPV @PPP_2% E hidrogeliui paruošti. Šis hidrogelis turi priešuždegiminį, antibakterinį ir atkuriamąjį poveikį chemoterapijos sukeltam burnos gleivinės uždegimui. Konkrečiai, jis gali išlaikyti priešuždegiminį KPV aktyvumą ir potencialą skatinti ląstelių migraciją, taip pat turi stiprų antibakterinį poveikį prieš Staphylococcus aureus. Sušvirkštus į žiurkių, sergančių chemoterapijos sukeltu burnos gleivinės uždegimu, dantenų gleivinę, PPP_2% E pirmtakų tirpalas greitai transformavosi į hidrogelį ir prilipo prie žaizdos paviršiaus 7 valandas. Gydymas KPV@PPP_2% E hidrogeliu labai pagerino žiurkių maisto suvartojimą ir svorio atsigavimą, paskatino CK10 ir PCNA ekspresiją, gerai atstatė išopėjusios dantenos audinių morfologiją ir tuo pačiu žymiai slopino uždegiminius citokinus, tokius kaip IL-1β ir TNF-α, bei padidino IL-10 ekspresiją. Šis hidrogelis taip pat turi antibakterinį poveikį dantenų opinėms žaizdoms, užkrėstoms meticilinui atspariu Staphylococcus aureus (MRSA), reikšmingai slopina uždegiminių ląstelių įsiskverbimą į poodinį audinį.

Uždegiminės žarnyno ligos gydymas

Kai kurie tyrimai parodė, kad KPV gali būti naujas terapinis vaistas nuo uždegiminės žarnyno ligos (IBD) ^[6] . Žmogaus žarnyno epitelio ląstelėse (Caco2-BBE ir HT29-Cl.19A) ir žmogaus T ląstelėse (Jurkat) po stimuliacijos priešuždegiminiais citokinais KPV pridėjimas gali slopinti NF-κB ir MAP kinazės uždegiminių signalų perdavimo takų aktyvavimą ir sumažinti uždegimą skatinančių citokinų sekreciją. Tyrimas parodė, kad KPV veikia per hPepT1, išreikštą imuninėse ir žarnyno epitelio ląstelėse. Be to, pelių kolito, kurį sukelia dekstrano sulfato natrio druska (DSS) ir TNBS, modeliuose KPV vartojimas per burną gali sumažinti priešuždegiminių citokinų ekspresiją ir kolito dažnį.

Apibendrinant galima teigti, kad KPV, kaip didelį potencialą turinti bioaktyvi medžiaga, turi unikalių pranašumų gydant įvairias ligas. Uždegiminės žarnyno ligos srityje, atliekant eksperimentus su pelių modeliais arba tiriant skirtingus opinio kolito vartojimo būdus, KPV gali veiksmingai sumažinti uždegiminę infiltraciją, pagerinti audinių morfologiją, reguliuoti citokinų ekspresiją ir daryti reikšmingą priešuždegiminį poveikį tokiais mechanizmais kaip PepT1 transportavimas. Gydant chemoterapijos sukeltą burnos gleivinės uždegimą, hidrogelis, kurio sudėtyje yra KPV, paruoštas su specifine matrica ir adhezijos stiprintuvu, gali ne tik išlaikyti priešuždegiminį ir ląstelių migraciją skatinantį poveikį, bet ir turi galingą antibakterinį poveikį, žymiai pagerindamas susijusius žiurkių simptomus ir skatindamas audinių atstatymą. Nors dabartiniai KPV klinikinio taikymo atvejai vis dar yra riboti, esami tyrimų rezultatai visiškai įrodo jo terapinę vertę. Ateityje, jei bus galima pasiekti nuodugnių vaistų stabilumo ir pristatymo efektyvumo gerinimo, klinikinių indikacijų išplėtimo ir klinikinės stebėsenos bei valdymo stiprinimo tyrimų laimėjimų, tikimasi, kad KPV suteiks daugiau kokybiškų ir veiksmingų gydymo galimybių daugiau pacientų ir atliks svarbesnį vaidmenį klinikiniame gydyme.

Apie Autorius

Visą aukščiau paminėtą medžiagą ištyrė, redagavo ir sudarė „Cocer Peptides“.

Mokslinio žurnalo autorius

Dalmasso G yra medicinos srities mokslininkas, kurio mokslinių tyrimų kryptys apima mediciną, biochemiją ir genetiką ir kitas sritis. Jis dirbo keliose prestižinėse institucijose, įskaitant Universite Clermont Auvergne (UCA), CHU Clermont Ferrand, INRAE, Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (Inserm), Clermont Univ, Džordžijos valstijos universitetą, Emory universitetą, Cote d'Azur universitetą ir Nacionalinį Rio Kuarto universitetą. Šios institucijos turi puikią reputaciją savo atitinkamose srityse, o Dalmasso G bendradarbiavimas su jomis prisidėjo prie susijusių disciplinų pažangos. Jo tyrimų rezultatai gali turėti didelę reikšmę medicinos mokslo raidai, ypač gerinant ligų gydymo rezultatus ir pacientų gyvenimo kokybę. Dalmasso G nurodytas citatos nuorodoje [6].

▎ Atitinkamos citatos

[1] Sun J, Xue P, Liu J ir kt. Cisteaminu skiepytos γ-poliglutamo rūgštimi stabilizuoto tripeptido KPV savaime susietas hidrogelis, skirtas TNBS sukeltam opiniam žiurkių kolitui palengvinti [J]. Acs Biomaterials Science & Engineering, 2021,7(10):4859-4869.DOI:10.1021/acsbiomaterials.1c00792.

[2] Konnengiesser K, Maaser C, Heidemann J ir kt. Iš melanokortino gautas tripeptidas KPV turi priešuždegiminį potencialą pelių uždegiminės žarnyno ligos modeliuose [J]. Uždegiminės žarnyno ligos, 2008,14(3):324-331.DOI:10.1002/ibd.20334.

[3] Land S C. Ląstelinio ir sisteminio uždegimo signalų slopinimas žmogaus bronchų epitelio ląstelėse su melanokortinu susijusiais peptidais: KPV veikimo mechanizmas ir MC3R agonistų vaidmuo.[J]. Tarptautinis fiziologijos, patofiziologijos ir farmakologijos žurnalas, 2012, 4(2):59-73. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22837805/

[4] Shao W, Chen R, Lin G ir kt. In situ mukoadhezinis hidrogelis, fiksuojantis tripeptidą KPV: priešuždegiminis, antibakterinis ir atstatantis poveikis chemoterapijos sukeltam burnos mukozitui [J]. Biomaterials Science, 2021, 10(1): 227-242.DOI: 10.1039/d1bm01466h.

[5] Zhao Y, Xue P, Lin G ir kt. KPV surišantis dvigubo tinklo hidrogelis atkuria žarnyno gleivinės barjerą uždegiminėje storojoje žarnoje [J]. Acta Biomaterialia, 2022,143:233-252.DOI:10.1016/j.actbio.2022.02.039.

[6] Dalmasso G, Charrier-Hisamuddin L, Nguyen HTT ir kt. PepT1 tarpininkaujamo tripeptido KPV įsisavinimas sumažina žarnyno uždegimą [J]. Gastroenterologija, 2008,134(1):166-178.DOI:10.1053/j.gastro.2007.10.026.

VISI ŠIOJE SVETAINĖJE PATEIKTI STRAIPSNIAI IR PRODUKTŲ INFORMACIJA SKIRTAS TIK INFORMACIJOS SKLEIDIMO IR ŠVIETIMO TIKSLAMS.  

Šioje svetainėje pateikti produktai yra skirti tik in vitro tyrimams. In vitro tyrimai (lot. *in glass*, reiškiantys stikliniuose induose) atliekami už žmogaus kūno ribų. Šie produktai nėra vaistai, jų nepatvirtino JAV maisto ir vaistų administracija (FDA), todėl jų negalima naudoti siekiant užkirsti kelią, gydyti ar išgydyti bet kokią sveikatos būklę, ligą ar negalavimą. Įstatymai griežtai draudžia bet kokia forma įnešti šiuos produktus į žmogaus ar gyvūno organizmą.