|
1 ნაკრები (10 ფლაკონი)
| რაოდენობა: | |
|---|---|
▎ TKPV სტრუქტურა
წყარო: PubChem |
IUPAC შედედებული: H-Lys-Pro-Val-OH მოლეკულური ფორმულა: C 16H 30N 4O4 მოლეკულური წონა: 342.43 გ/მოლ CAS ნომერი: 67727-97-3 PubChem CID: 125672 სინონიმები: Msh (11-13);alpha-Msh (11-13);ACTH-(11-13) |
▎ KPV კვლევა
რა არის KPV-ს კვლევის საფუძველი?
KPV არის ტრიპეპტიდი, მიღებული α-მელანოციტების მასტიმულირებელი ჰორმონისგან (α-MSH). α-MSH არის პოლიპეპტიდური ჰორმონი მრავალი ბიოლოგიური ფუნქციით, რომელიც მნიშვნელოვან როლს ასრულებს კანის პიგმენტაციის, იმუნური რეგულაციისა და სხვა ასპექტების რეგულირებაში. როგორც α-MSH ნაწილი, KPV იყო იზოლირებული და ღრმად შესწავლილი. მიუხედავად იმისა, რომ ბოლო წლებში სამედიცინო სფეროში მიღწეულია გარკვეული პროგრესი, ნაწლავის ანთებითი დაავადების (IBD) მკურნალობის ვარიანტები ჯერ კიდევ არადამაკმაყოფილებელია და ქირურგიული ჩარევის მაჩვენებელი მაღალი რჩება. ამიტომ, მკურნალობის ახალი და ეფექტური მეთოდების მოძიება გადაუდებელ ამოცანად იქცა. IBD მოიცავს წყლულოვან კოლიტს, კრონის დაავადებას და ა.შ., რომლებიც ხასიათდება ნაწლავის ქრონიკული ანთებით და სერიოზულად მოქმედებს პაციენტების ცხოვრების ხარისხზე. ამჟამინდელი მკურნალობის მეთოდები მოიცავს მედიკამენტურ თერაპიას და ქირურგიულ მკურნალობას, მაგრამ ორივეს აქვს გარკვეული შეზღუდვები. ბოლო წლებში მელანოკორტინის პეპტიდების ანთების საწინააღმდეგო ეფექტები, როგორიცაა α-MSH, აღწერილია დექსტრანის სულფატის ნატრიუმის (DSS) კოლიტის დროს თაგვებში. ეს იძლევა მინიშნებას KPV-ის ანთების საწინააღმდეგო პოტენციალის შესასწავლად. α-MSH აქვს ისეთი ფუნქციები, როგორიცაა იმუნური რეგულაცია და ანთების შემსუბუქება და მისგან მიღებული ტრიპეპტიდი KPV ასევე ითვლება, რომ შესაძლოა ჰქონდეს მსგავსი ანთების საწინააღმდეგო თვისებები.
როგორია KPV-ის მოქმედების მექანიზმი?
მოქმედების მექანიზმი წყლულოვანი კოლიტის დროს
სტაბილურობის გაუმჯობესება და რექტალური ადმინისტრირების მოხერხებულობა:
KPV (Lys-Pro-Val) არის ტრიპეპტიდი, მიღებული α-MSH (α-მელანოციტების მასტიმულირებელი ჰორმონი) და აქვს ანთების საწინააღმდეგო ეფექტი კოლიტის წინააღმდეგ. თუმცა, KPV ხსნარი ძალიან არასტაბილურია რექტალური მიღებისას, რაც გავლენას ახდენს მის თერაპიულ ეფექტზე. კვლევაში, ცისტეამინით გადანერგილი γ-პოლიგლუტამინური მჟავა (SH-PGA) სინთეზირებული იყო ცისტეამინის γ-PGA-ს კარბოქსილის ჯგუფთან კომბინაციით. ჯვარედინი დამაკავშირებელი აგენტის გამოყენების გარეშე, წარმოიქმნა 4% პოლიმერული შემცველობა SH-PGA ჰიდროგელი სულფჰიდრილის ჯგუფების თვითჯვარედინი დაკავშირების გზით. KPV/SH-PGA ჰიდროგელმა აჩვენა ელასტიურობის მოდული (G') უფრო მაღალი ვიდრე შესაბამისი ბლანტი მოდული (G'') 0,01-10 ჰც-ზე, ავლენდა კარგ მექანიკურ სტაბილურობას და თხრილის გათხელებას, რაც სასარგებლოა რექტალური ადმინისტრირებისთვის. ამავდროულად, მნიშვნელოვნად გაიზარდა KPV-ის სტაბილურობა SH-PGA ჰიდროგელში. KPV-ის მხოლოდ 30% გამოიყოფა KPV/SH-PGA ჰიდროგელიდან 20 წუთში, რასაც მოჰყვა უწყვეტი გამოშვების ქცევა [1].
კოლიტის სიმპტომების შემსუბუქება:
2,4,6-ტრინიტრობენზოლის სულფონის მჟავით (TNBS) წყლულოვანი კოლიტის მქონე ვირთხებზე ჩატარებული ექსპერიმენტების საშუალებით დადასტურდა KPV/SH-PGA ჰიდროგელის გაძლიერებული თერაპიული ეფექტი კოლიტზე. KPV/SH-PGA ჰიდროგელის რექტალური შეყვანის შემდეგ, კოლიტის სიმპტომები, მათ შორის წონის დაკლება და დაავადების აქტივობის ინდექსის ქულები მნიშვნელოვნად შემსუბუქდა. გარდა ამისა, KPV/SH-PGA ჰიდროგელით მკურნალობამ თავიდან აიცილა მსხვილი ნაწლავის დამოკლება ვირთხებში, რომლებსაც გაუკეთეს TNBS და შეამცირეს მსხვილი ნაწლავის მიელოპეროქსიდაზას დონე. KPV/SH-PGA ჰიდროგელით მკურნალობის შემდეგ აღდგა მსხვილი ნაწლავის მორფოლოგია, ეპითელური ბარიერის, კრიპტებისა და ხელუხლებელი გობლეტის უჯრედების ჩათვლით. ამავდროულად, KPV/SH-PGA ჰიდროგელი ამცირებს ანთების პრო-ციტოკინების ექსპრესიას, როგორიცაა სიმსივნის ნეკროზის ფაქტორი α და ინტერლეუკინი 6 [1].
მოქმედების მექანიზმი თაგვის მოდელებში ანთებითი ნაწლავის დაავადების დროს
DSS კოლიტის მოდელი: DSS კოლიტის მოდელში KPV-ით მკურნალობამ გამოიწვია ადრეული გამოჯანმრთელება და მნიშვნელოვნად გააძლიერა წონის აღდგენა. ჰისტოლოგიურად, ანთებითი ინფილტრაცია KPV-ით ნამკურნალევ თაგვებში მნიშვნელოვნად შემცირდა, რაც დადასტურდა მსხვილი ნაწლავის ქსოვილში მიელოპეროქსიდაზას (MPO) აქტივობის მნიშვნელოვანი დაქვეითებით KPV მკურნალობის შემდეგ [2].
CD45RB (hi) გადაცემის კოლიტის მოდელი:
ზემოაღნიშნული დასკვნების მხარდასაჭერად, გადატანილი კოლიტის KPV მკურნალობამ გამოიწვია დაავადების აღდგენა, წონის აღდგენა და ანთებითი ცვლილებების შემცირება ჰისტოლოგიური თვალსაზრისით [2].
MC1Re/e მაუსის მოდელი:
თაგვებში, რომლებიც გამოხატავენ არაფუნქციურ მელანოკორტინ-1 რეცეპტორს (MC1Re/e), KPV მკურნალობამ გადაარჩინა მკურნალობის ჯგუფის ყველა ცხოველი სიკვდილისგან DSS კოლიტის დროს. ეს მიუთითებს იმაზე, რომ KPV-ის ანთების საწინააღმდეგო ეფექტი, როგორც ჩანს, ნაწილობრივ მაინც დამოუკიდებელია MC1R სიგნალისაგან [2].
მოქმედების მექანიზმი ბრონქული ეპითელური უჯრედების ანთებაში
მე აფერხებს NF-κB სიგნალიზაციას:
ადამიანის უკვდავებულ ბრონქულ ეპითელურ უჯრედებში, მელანოკორტინთან დაკავშირებული პეპტიდი KPV და სასუნთქი გზების ეპითელიუმის α-MSH აგონისტი (MC3R) თრგუნავენ NF-κB სიგნალიზაციას p65RelA-ს ბირთვული იმპორტის ინჰიბირებით და ეპითელიუმის MC3R-ის გააქტიურებით, შესაბამისად. კონკრეტულად, KPV-ის ეფექტი დაკავშირებულია მის ბირთვულ იმპორტთან, რომელსაც შეუძლია დათრგუნოს YFP-ით ეტიკეტირებული p65RelA-ს ბირთვული ტრანსლოკაცია. ამავდროულად, KPV-ისა და Imp-α/β-ის დამაკავშირებელი ადგილები არის p65RelA-ზე, რაც შესაძლოა მოიცავდეს იმპორტინ-α-არმადილოს 7 და 8 დომენების ბლოკირებას [3].
მოქმედების მექანიზმი ქიმიოთერაპიით გამოწვეული პირის ღრუს მუკოზიტის დროს
ანტიბაქტერიული, ანთების საწინააღმდეგო და აღდგენითი ეფექტი:
ტემპერატურისადმი მგრძნობიარე PLGA-PEG-PLGA (PPP) მატრიცად და ეპიგალოკატექინ-3-გალატის (EGCG) გამოყენებით, თანდაყოლილი ანტიბაქტერიული აქტივობით, როგორც ადჰეზიის გამაძლიერებელი, წარმატებით მომზადდა ადგილზე ლორწოვანის წებოვანი ჰიდროგელი (PPP_E). ტრიპეპტიდი KPV იხსნება ცივ PPP_2% E წინამორბედის ხსნარში, როგორც მოდელის პრეპარატი KPV@PPP_2% E ჰიდროგელის მოსამზადებლად. ანთების საწინააღმდეგო აქტივობა და KPV-ს უჯრედების მიგრაციის ხელშეწყობის პოტენციალი PPP-2% E ჰიდროგელში კარგად იყო შენარჩუნებული. გარდა ამისა, KPV@PPP_2% E-ს ჰქონდა ძლიერი ანტიბაქტერიული ეფექტი Staphylococcus aureus-ის წინააღმდეგ. როდესაც KPV@PPP_2% E ჰიდროგელი გამოიყენებოდა ქიმიოთერაპიით გამოწვეული პირის ღრუს ლორწოვანის მქონე ვირთხების ღრძილების ლორწოვან გარსზე, მას შეეძლო სწრაფად გარდაიქმნას ჰიდროგელად და შეეკრა ჭრილობის ზედაპირზე 7 საათის განმავლობაში, რაც მნიშვნელოვნად აუმჯობესებდა ვირთხების საკვების მიღებას და წონის აღდგენას. ამავდროულად, CK10-ისა და PCNA-ს ექსპრესიის ხელშეწყობით, KPV@PPP_E ჰიდროგელი ასევე კარგად აღადგენდა წყლულოვანი ღრძილის ქსოვილის მორფოლოგიას. გარდა ამისა, KPV@PPP_2% E ჰიდროგელი მნიშვნელოვნად თრგუნავს ანთებით ციტოკინებს, მათ შორის IL-1β და TNF-α, და ამავე დროს არეგულირებს IL-10 [4].
წყარო:PubMed [5]
რა არის KPV პრეპარატების კლინიკური გამოყენების შემთხვევები?
წყლულოვანი კოლიტის მკურნალობა
შეყვანა თვითჯვარედინი ჰიდროგელის საშუალებით:
კვლევაში, ცისტეამინით გადანერგილი γ-პოლიგლუტამინის მჟავა (SH-PGA) სინთეზირებული იყო და გადაკეთდა ჰიდროგელად ტრიპეპტიდის KPV-ის სტაბილიზაციისთვის [1] . KPV/SH-PGA ჰიდროგელმა აჩვენა კარგი თერაპიული ეფექტი ვირთხების წყლულოვანი კოლიტის მოდელში, რომელიც გამოწვეულია 2,4,6-ტრინიტრობენზოლის სულფონის მჟავით (TNBS). კონკრეტულად, რექტალური შეყვანის შემდეგ, კოლიტის სიმპტომები, როგორიცაა წონის დაკლება და დაავადების აქტივობის ინდექსის ქულები, მნიშვნელოვნად შემსუბუქდა და მას ასევე შეუძლია თავიდან აიცილოს მსხვილი ნაწლავის დამოკლება ვირთხებში, რომლებსაც გაუკეთეს TNBS და შეამცირონ მსხვილი ნაწლავის მიელოპეროქსიდაზას დონე. ამავდროულად, მსხვილი ნაწლავის მორფოლოგია, ეპითელური ბარიერის, კრიპტებისა და ხელუხლებელი გობლის უჯრედების ჩათვლით, აღდგა KPV/SH-PGA ჰიდროგელით მკურნალობის შემდეგ და ჰიდროგელმა ასევე შეამცირა ანთების პრო-ციტოკინების ექსპრესია, როგორიცაა სიმსივნის ნეკროზის ფაქტორი α და ინტერლეუკინი 6.
ადმინისტრირება ორმაგი ქსელის ჰიდროგელის მეშვეობით:
კიდევ ერთმა კვლევამ ააშენა ორმაგი ქსელის ჰიდროგელი (PMSP), რომელიც წარმოიქმნება maleated γ-პოლიგლუტამინური მჟავით და თიოლირებული γ-პოლიგლუტამინის მჟავით თიოლ-მალეიმიდის ჯვარედინი კავშირისა და თიოლების თვითჟანგვის გზით [5] . ამ ჰიდროგელს შეუძლია შეესაბამებოდეს ანთებულ ლორწოვანს და არა ჯანსაღ ლორწოვანს და აქვს კარგი მექანიკური სიმტკიცე და ბიოლოგიური ადჰეზია. KPV, როგორც მოდელი წამალი, ადვილად იჭერს PMSP-ს ელექტროსტატიკური ურთიერთქმედების გზით, რითაც ინარჩუნებს მის ბიოლოგიურ აქტივობას უფრო დიდხანს მაღალი ტემპერატურის პირობებში. TNBS-ით გამოწვეული კოლიტის მქონე ვირთხებში, PMSP-KPV-ის რექტალური შეყვანის შემდეგ, KPV-ის შემამსუბუქებელი ეფექტი კოლიტზე მნიშვნელოვნად გაუმჯობესდა და მსხვილი ნაწლავის ეპითელური ბარიერი ეფექტურად აღდგა. გარდა ამისა, PMSP-KPV ასევე არეგულირებდა ნაწლავის ფლორას და მნიშვნელოვნად ზრდიდა ნაწლავში სასარგებლო მიკროორგანიზმების სიმრავლეს.
ქიმიოთერაპიით გამოწვეული პირის ღრუს მუკოზიტის დროს
ადგილზე ლორწოვანის წებოვანი ჰიდროგელი (PPP_E) მომზადდა ტემპერატურისადმი მგრძნობიარე PLGA-PEG-PLGA (PPP) მატრიცის სახით და ეპიგალოკატექინ-3-გალატი (EGCG), როგორც ადჰეზიის გამაძლიერებელი [4] . ტრიპეპტიდი KPV იხსნება ცივ PPP_2% E წინამორბედის ხსნარში, როგორც მოდელის წამალი KPV@PPP_2% E ჰიდროგელის მოსამზადებლად. ამ ჰიდროგელს აქვს ანთების საწინააღმდეგო, ანტიბაქტერიული და აღდგენითი ეფექტი ქიმიოთერაპიით გამოწვეულ პირის ღრუს ლორწოვანზე. კერძოდ, მას შეუძლია შეინარჩუნოს KPV-ის ანთების საწინააღმდეგო აქტივობა და უჯრედების მიგრაციის ხელშეწყობის პოტენციალი და აქვს ძლიერი ანტიბაქტერიული ეფექტი Staphylococcus aureus-ის წინააღმდეგ. ქიმიოთერაპიით გამოწვეული პირის ღრუს მუკოზიტის მქონე ვირთხების ღრძილის ლორწოვან გარსში შეყვანის შემდეგ, PPP_2% E წინამორბედის ხსნარი სწრაფად გარდაიქმნება ჰიდროგელში და 7 საათის განმავლობაში ჩერდება ჭრილობის ზედაპირზე. KPV@PPP_2% E ჰიდროგელით მკურნალობამ მნიშვნელოვნად გააუმჯობესა ვირთხების საკვების მიღება და წონის აღდგენა, ხელი შეუწყო CK10 და PCNA ექსპრესიას, კარგად აღადგინა წყლულოვანი ღრძილის ქსოვილის მორფოლოგია და ამავდროულად მნიშვნელოვნად დათრგუნა ანთებითი ციტოკინები, როგორიცაა IL-1β, და TNF რეგულირებადი ექსპრესია. ამ ჰიდროგელს ასევე აქვს ანტიბაქტერიული ეფექტი ღრძილების წყლულოვან ჭრილობებზე, რომლებიც ინფიცირებულია მეთიცილინ-რეზისტენტული Staphylococcus aureus (MRSA) და მნიშვნელოვნად აფერხებს ანთებითი უჯრედების ინფილტრაციას სუბმუკოზურ ქსოვილში.
ნაწლავის ანთებითი დაავადების მკურნალობა
ზოგიერთმა კვლევამ აჩვენა, რომ KPV შეიძლება იყოს ახალი თერაპიული პრეპარატი ნაწლავის ანთებითი დაავადებისთვის (IBD) [6] . ადამიანის ნაწლავის ეპითელიალურ უჯრედებში (Caco2-BBE და HT29-Cl.19A) და ადამიანის T უჯრედებში (Jurkat), პრო-ანთებითი ციტოკინებით სტიმულაციის შემდეგ, KPV-ს დამატებამ შეიძლება შეაფერხოს NF-κB და MAP კინაზას ანთებითი სასიგნალო გზების გააქტიურება და შეამციროს ანთების საწინააღმდეგო სეკრეცია. კვლევამ აჩვენა, რომ KPV მოქმედებს hPepT1-ის მეშვეობით, რომელიც გამოხატულია იმუნურ და ნაწლავის ეპითელურ უჯრედებში. გარდა ამისა, თაგვებში კოლიტის მოდელებში, რომლებიც გამოწვეულია დექსტრანის სულფატის ნატრიუმის (DSS) და TNBS-ით, KPV-ს პერორალურმა მიღებამ შეიძლება შეამციროს ანთების პრო-ციტოკინების ექსპრესია და კოლიტის სიხშირე.
დასასრულს, როგორც დიდი პოტენციალის მქონე ბიოაქტიური ნივთიერება, KPV ავლენს უნიკალურ უპირატესობებს სხვადასხვა დაავადების მკურნალობაში. ნაწლავის ანთებითი დაავადების სფეროში, თაგვების მოდელის ექსპერიმენტებში თუ წყლულოვანი კოლიტის გამოყენების სხვადასხვა მეთოდების შესწავლისას, KPV-ს შეუძლია ეფექტურად შეამციროს ანთებითი ინფილტრაცია, გააუმჯობესოს ქსოვილის მორფოლოგია, დაარეგულიროს ციტოკინის ექსპრესია და მოახდინოს მნიშვნელოვანი ანთების საწინააღმდეგო ეფექტი ისეთი მექანიზმების მეშვეობით, როგორიცაა PepT1 ტრანსპორტი. ქიმიოთერაპიით გამოწვეული პირის ღრუს ლორწოვანი გარსის მკურნალობისას KPV-ს შემცველი ჰიდროგელი, რომელიც მომზადებულია სპეციფიური მატრიცით და ადჰეზიის გამაძლიერებლით, შეუძლია არა მხოლოდ შეინარჩუნოს ანთების საწინააღმდეგო და უჯრედების მიგრაციის ხელშემწყობი მოქმედება, არამედ აქვს ძლიერი ანტიბაქტერიული უნარი, მნიშვნელოვნად აუმჯობესებს ვირთხების სიმპტომებს და ხელს უწყობს ქსოვილების აღდგენას. მიუხედავად იმისა, რომ KPV–ს ამჟამინდელი კლინიკური გამოყენების შემთხვევები ჯერ კიდევ შეზღუდულია, არსებული კვლევის შედეგები სრულად ადასტურებს მის თერაპიულ ღირებულებას. მომავალში, თუ მიღწეული იქნება გარღვევა წამლის სტაბილურობისა და მიწოდების ეფექტურობის გაუმჯობესების სიღრმისეულ კვლევაში, კლინიკური ჩვენებების გაფართოებისა და კლინიკური მონიტორინგისა და მენეჯმენტის გაძლიერების შესახებ, მოსალოდნელია, რომ KPV უფრო მაღალი ხარისხის და ეფექტური მკურნალობის ვარიანტებს მოუტანს მეტი პაციენტისთვის და უფრო მნიშვნელოვან როლს შეასრულებს კლინიკურ მკურნალობაში.
ავტორის შესახებ
ზემოაღნიშნული მასალები ყველა გამოკვლეულია, რედაქტირებულია და შედგენილია Cocer Peptides-ის მიერ.
სამეცნიერო ჟურნალის ავტორი
Dalmasso G არის მკვლევარი მედიცინის სფეროში, კვლევითი მიმართულებებით მოიცავს მედიცინას, ბიოქიმიას და გენეტიკას, სხვა სფეროებს შორის. მუშაობდა რამდენიმე პრესტიჟულ დაწესებულებაში, მათ შორის ოვერნის უნივერსიტეტში (UCA), CHU Clermont Ferrand, INRAE, Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (Inserm), Clermont Univ, Georgia State University, Emory University, Universite Cote d'Azur და Ricionalouartoad. ეს ინსტიტუტები დიდ რეპუტაციას იძენენ თავიანთ სფეროებში და Dalmasso G-ის თანამშრომლობამ მათთან ხელი შეუწყო დაკავშირებული დისციპლინების წინსვლას. მისი კვლევის დასკვნებს შესაძლოა დიდი მნიშვნელობა ჰქონდეს სამედიცინო მეცნიერების განვითარებისთვის, განსაკუთრებით დაავადების მკურნალობის შედეგებისა და პაციენტების ცხოვრების ხარისხის გასაუმჯობესებლად. Dalmasso G ჩამოთვლილია ციტატაში [6].
