|
1 ilaroj（10 fioloj）
| Kvanto: | |
|---|---|
▎ TKPV Strukturo
Fonto: PubChem |
IUPAC Kondensita: H-Lys-Pro-Val-OH Molekula formulo: C 16H 30N 4O4 Molekula pezo: 342,43 g/mol CAS-Numero: 67727-97-3 PubChem CID: 125672 Sinonimoj: Msh (11-13)；alfa-Msh (11-13)；ACTH-(11-13) |
▎ KPV-Esplorado
Kio estas la esplorfono de KPV?
KPV estas tripeptido derivita de α-melanocit-stimula hormono (α-MSH). α-MSH estas polipeptida hormono kun multoblaj biologiaj funkcioj, kiu ludas gravan rolon en reguligado de haŭta pigmentado, imuna reguligo kaj aliaj aspektoj. Kiel parto de α-MSH, KPV estis izolita kaj profunde studita. Kvankam iu progreso estis farita en la medicina kampo en la lastaj jaroj, la kuracaj elektoj por inflama intestmalsano (IBD) estas ankoraŭ nekontentigaj, kaj la kirurgia indico restas alta. Tial trovi novajn kaj efikajn kuracmetodojn fariĝis urĝa tasko. IBD inkluzivas ulceran koliton, Crohn-malsanon, ktp., kiuj estas karakterizitaj de kronika intesta inflamo kaj grave influas la vivokvaliton de pacientoj. Nunaj kuracmetodoj inkluzivas drogoterapion kaj kirurgian traktadon, sed ambaŭ havas certajn limojn. En la lastaj jaroj, la kontraŭinflamaj efikoj de melanokortinpeptidoj kiel ekzemple α-MSH estis priskribitaj en dekstrana sulfata natrio (DSS) kolito en musoj. Ĉi tio provizas indicon por studi la kontraŭinflaman potencialon de KPV. α-MSH havas funkciojn kiel ekzemple imunreguligo kaj inflamomildigo, kaj la tripeptido KPV derivita de ĝi ankaŭ estas konsiderita eble havi similajn kontraŭinflamatoriajn trajtojn.
Kio estas la mekanismo de ago de KPV?
Mekanismo de ago en ulcera kolito
Plibonigante stabilecon kaj rektan administran oportunon:
KPV (Lys-Pro-Val) estas tripeptido derivita de α-MSH (α-melanocit-stimula hormono) kaj havas kontraŭinflamajn efikojn kontraŭ kolito. Tamen, la solvo de KPV estas tre malstabila dum rekta administrado, influante ĝian terapian efikon. En la studo, cisteamin-greftita γ-poliglutama acido (SH-PGA) estis sintezita kombinante cisteaminon kun la karboksila grupo de γ-PGA. Sen uzado de krucliga agento, 4% polimerenhavo SH-PGA-hidroĝelo estis formita tra la mem-krucligo de sulfhidrilgrupoj. La KPV/SH-PGA-hidroĝelo montris elastan modulon (G') pli altan ol la responda viskoza modulo (G'') je 0.01-10 Hz, elmontrante bonan mekanikan stabilecon kaj tondan maldikiĝantan konduton, kiu estas utila por rekta administrado. En la sama tempo, la stabileco de KPV en la SH-PGA-hidroĝelo estis signife plifortigita. Nur 30% de KPV estis liberigitaj de la KPV/SH-PGA-hidroĝelo ene de 20 minutoj, sekvitaj per kontinua liberiga konduto [1].
Malpezigi simptomojn de kolito:
Per eksperimentoj sur ratoj kun ulcera kolito induktita de 2,4,6-trinitrobenzen-sulfona acido (TNBS), la plibonigita terapia efiko de la KPV/SH-PGA-hidroĝelo sur kolito estis konfirmita. Post rekta administrado de la KPV/SH-PGA-hidroĝelo, kolitsimptomoj inkluzive de malplipeziĝo kaj malsana aktiveco-indekspoentaroj estis signife mildigitaj. Krome, traktado kun la KPV/SH-PGA-hidroĝelo malhelpis la mallongigon de la dupunkto en ratoj injektitaj per TNBS kaj reduktis la nivelon de kolona mieloperoksidazo. Post terapio kun la KPV/SH-PGA-hidroĝelo, la morfologio de la dupunkto, inkluzive de la epitelia bariero, kriptoj, kaj sendifektaj pokalĉeloj, estis reestigita. Samtempe, la hidroĝelo KPV/SH-PGA reduktis la esprimon de porinflamaj citokinoj kiel ekzemple tumora nekrozofaktoro α kaj interleukin 6 [1].
Mekanismo de ago en musmodeloj de inflama intestmalsano
DSS-kolito-modelo: En la DSS-kolito-modelo, terapio kun KPV kaŭzis pli fruan resaniĝon kaj signife plifortigitan pezreakiro. Histologie, la inflama enfiltriĝo en KPV-traktataj musoj estis signife reduktita, kio estis konfirmita per la signifa malkresko en la agado de mieloperoksidazo (MPO) en la kolona histo post KPV-traktado [2].
CD45RB (hi) transiga modelo de kolito:
Apogante ĉi-suprajn trovojn, KPV-traktado de translokigita kolito kaŭzis malsanan resaniĝon, pezreaniĝon kaj redukton de inflamaj ŝanĝoj de histologia perspektivo [2].
MC1Re/e musmodelo:
En musoj esprimantaj ne-funkcian melanokortin-1-receptoron (MC1Re/e), KPV-traktado savis ĉiujn bestojn en la terapigrupo de morto dum DSS-kolito. Ĉi tio indikas, ke la kontraŭinflama efiko de KPV ŝajnas esti almenaŭ parte sendependa de MC1R-signalado [2].
Mekanismo de ago en bronka epiteliĉela inflamo
I malhelpante NF-κB signaladon:
En eternigitaj homaj bronkaj epiteliĉeloj, la melanokortin-rilata peptido KPV kaj la agonisto α-MSH de aervoja epitelio (MC3R) malhelpis NF-κB signaladon malhelpante la nuklean importadon de p65RelA kaj aktivigante epitelian MC3R, respektive. Specife, la efiko de KPV estas rilatita al sia atomimporto, kiu povas malhelpi la atomtranslokigon de p65RelA etikedita kun YFP. En la sama tempo, la liglokoj de KPV kaj Imp-α/β estas sur p65RelA, eventuale implikante blokantajn importin-α armadlomajn domajnojn 7 kaj 8 [3].
Mekanismo de ago en buŝa mukosito induktita de kemioterapio
Kontraŭbakteriaj, kontraŭinflamaj kaj riparaj efikoj:
Uzante temperatur-senteman PLGA-PEG-PLGA (PPP) kiel la matricon kaj epigallocatechin-3-galaton (EGCG) kun eneca kontraŭbakteria agado kiel la adherpotenculo, en-situa mukoza glua hidroĝelo (PPP_E) estis sukcese preparita. La tripeptido KPV estis solvita en la malvarma PPP_2% E-antaŭa solvo kiel modela drogo por prepari la KPV@PPP_2% E-hidroĝelon. La kontraŭinflama agado kaj la potencialo antaŭenigi ĉelan migradon de KPV en la PPP-2% E-hidroĝelo estis bone konservitaj. Krome, la KPV@PPP_2% E havis fortan kontraŭbakterian efikon kontraŭ Staphylococcus aureus. Kiam la KPV@PPP_2% E-hidroĝelo estis aplikita al la gingiva mukozo de ratoj kun buŝa mukozito induktita de kemioterapio, ĝi povus rapide transformiĝi en hidroĝelon kaj aliĝi al la vundsurfaco dum 7 horoj, multe plibonigante la nutraĵkonsumadon kaj pezon de la ratoj. Samtempe, promociante la esprimon de CK10 kaj PCNA, la hidroĝelo KPV@PPP_E ankaŭ bone riparis la histan morfologion de la ulcerita gingivo. Krome, la KPV@PPP_2% E-hidroĝelo signife malhelpis inflamajn citokinojn inkluzive de IL-1β kaj TNF-α, kaj samtempe plialtigis IL-10 [4].
Fonto:PubMed [5]
Kio estas la klinikaj aplikaj kazoj de KPV-medikamentoj?
Traktado de ulcera kolito
Administrado per mem-kruciga hidroĝelo:
En studo, cisteamin-greftita γ-poliglutama acido (SH-PGA) estis sintezita kaj transformita en hidroĝelon por stabiligi la tripeptidon KPV [1] . La KPV/SH-PGA-hidroĝelo montris bonajn terapiajn efikojn en ratmodelo de ulcera kolito induktita de 2,4,6-trinitrobenzen-sulfona acido (TNBS). Specife, post rekta administrado, kolitsimptomoj kiel ekzemple perdo de pezo kaj malsana aktiveco indekso interpunkcioj estis signife mildigitaj, kaj ĝi ankaŭ povus malhelpi la mallongigon de la dupunkto en ratoj injektitaj kun TNBS kaj redukti la nivelon de kolona mieloperoksidazo. Samtempe, la morfologio de la dupunkto, inkluzive de la epitelia baro, kriptoj kaj nerompitaj pokalĉeloj, estis restarigita post traktado kun la KPV/SH-PGA-hidroĝelo, kaj la hidroĝelo ankaŭ reduktis la esprimon de porinflamaj citokinoj kiel ekzemple tumora nekrozofaktoro α kaj interleukin 6.
Administrado per duoble-reta hidroĝelo:
Alia studo konstruis duoblan retan hidroĝelon (PMSP) formitan per maleata γ-poliglutama acido kaj tiolata γ-poliglutama acido per tiol-maleimida krucligo kaj mem-oksidado de tioloj [5] . Tiu hidroĝelo povas specife aliĝi al la inflama mukozo prefere ol la sana mukozo, kaj havas bonan mekanikan forton kaj biologian adheron. KPV, kiel modelmedikamento, estas facile kaptita fare de PMSP tra elektrostatika interagado, tiel konservante sian biologian agadon por pli longa tempo sub alt-temperaturaj kondiĉoj. En ratoj kun kolito induktita de TNBS, post rekta administrado de PMSP-KPV, la mildiga efiko de KPV sur kolito estis signife plibonigita, kaj la epitelia baro de la dupunkto estis efike restarigita. Krome, PMSP-KPV ankaŭ reguligis la intestan flaŭron kaj signife pliigis la abundon de utilaj mikroorganismoj en la intesto.
Por buŝa mukozito induktita de kemioterapio
En-situa mukoza glua hidroĝelo (PPP_E) estis preparita uzante temperatur-senteman PLGA-PEG-PLGA (PPP) kiel la matricon kaj epigallocatechin-3-galaton (EGCG) kiel la adheran plifortigon [4] . La tripeptido KPV estis solvita en la malvarma PPP_2% E-antaŭa solvo kiel modela drogo por prepari la KPV@PPP_2% E-hidroĝelon. Ĉi tiu hidroĝelo havas kontraŭinflamajn, kontraŭbakteriajn kaj riparajn efikojn sur buŝa mukosito induktita de kemioterapio. Specife, ĝi povas konservi la kontraŭinflaman agadon de KPV kaj la eblon antaŭenigi ĉelan migradon, kaj havas fortan kontraŭbakterian efikon kontraŭ Staphylococcus aureus. Post administrado al la gingiva mukozo de ratoj kun buŝa mukosito induktita de kemioterapio, la antaŭsolvaĵo de PPP_2% E rapide transformiĝis en hidroĝelon kaj aliĝis al la vundsurfaco dum 7 horoj. Traktado kun la KPV@PPP_2% E-hidroĝelo multe plibonigis la nutraĵkonsumadon kaj pezon de la ratoj, antaŭenigis la esprimon de CK10 kaj PCNA, bone riparis la histan morfologion de la ulcerita gingivo, kaj samtempe signife malhelpis inflamajn citokinojn kiel IL-1β kaj TNF-α, kaj la esprimon de IL-1β kaj TNF-α10. Ĉi tiu hidroĝelo ankaŭ havas kontraŭbakterian efikon sur gingivaj ulcervundoj infektitaj kun meticilin-rezistema Staphylococcus aureus (MRSA), kaj signife malhelpas la enfiltriĝon de inflamaj ĉeloj en la submukozan histon.
Traktado de inflama intesta malsano
Kelkaj studoj montris ke KPV povas esti nova terapia medikamento por inflama intestmalsano (IBD) [6] . En homaj intestaj epiteliaj ĉeloj (Caco2-BBE kaj HT29-Cl.19A) kaj homaj T-ĉeloj (Jurkat), post stimulado kun pro-inflamaj citokinoj, la aldono de KPV povas malhelpi la aktivigon de NF-κB kaj MAP-kinazo-inflamaj signalaj vojoj kaj redukti la sekrecion de pro-inflamaj citokinoj. La studo trovis, ke KPV agas per hPepT1 esprimita en imunaj kaj intestaj epiteliĉeloj. Krome, en musmodeloj de kolito induktita de dextran sulfata natrio (DSS) kaj TNBS, buŝa administrado de KPV povas redukti la esprimon de porinflamaj citokinoj kaj la efiko de kolito.
Konklude, kiel bioaktiva substanco kun granda potencialo, KPV montras unikajn avantaĝojn en la traktado de diversaj malsanoj. En la kampo de inflama intestmalsano, ĉu en musmodelaj eksperimentoj aŭ en la esplorado de malsamaj administraj metodoj por ulcera kolito, KPV povas efike redukti inflaman enfiltriĝon, plibonigi histan morfologion, reguligi citokinan esprimon kaj peni signifajn kontraŭinflamajn efikojn per mekanismoj kiel transporto de PepT1. En la traktado de buŝa mukozito induktita de kemioterapio, la hidroĝelo enhavanta KPV preparitan per specifa matrico kaj plifortigo de adhero povas ne nur konservi siajn kontraŭinflamajn kaj ĉelmigrad-antaŭenajn agadojn sed ankaŭ havas potencan kontraŭbakterian kapablon, signife plibonigante la rilatajn simptomojn de ratoj kaj antaŭenigante histan riparon. Kvankam la nunaj klinikaj aplikaj kazoj de KPV ankoraŭ estas limigitaj, la ekzistantaj esplorrezultoj plene pruvas ĝian terapian valoron. En la estonteco, se sukcesoj povas esti atingitaj en profunda esplorado pri plibonigo de medikament-stabileco kaj livera efikeco, vastigado de klinikaj indikoj kaj plifortigo de klinika monitorado kaj administrado, KPV estas atendita alporti pli altkvalitajn kaj efikajn traktadajn elektojn por pli da pacientoj kaj ludos pli gravan rolon en klinika traktado.
Pri La Aŭtoro
La supre menciitaj materialoj estas ĉiuj esploritaj, redaktitaj kaj kompilitaj de Cocer Peptides.
Scienca Revuo Aŭtoro
Dalmasso G estas esploristo en la kampo de medicino, kun esplordirektoj kovrantaj medicinon, biokemion, kaj genetikon, inter aliaj areoj. Li laboris pri pluraj prestiĝaj institucioj, inkluzive de Universite Clermont Auvergne (UCA), CHU Clermont Ferrand, INRAE, Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (Inserm), Clermont Univ, Georgia State University, Emory University, Universite Cote d'Azur, kaj Universidad Nacional Rio Cuarto. Tiuj institucioj estas tre famaj en siaj respektivaj kampoj, kaj la kunlaboroj de Dalmasso G kun ili kontribuis al la akcelo de rilataj disciplinoj. Liaj esplortrovoj povas esti de granda signifo al la evoluo de medicino, precipe en plibonigado de malsantraktadorezultoj kaj la vivokvalito de pacientoj. Dalmasso G estas listigita en la referenco de citaĵo [6].
