|
1 dəst (10 flakon)
| Miqdarı: | |
|---|---|
▎ Epi Structure
Mənbə: PubChem |
Ardıcıllıq: Ala-Glu-Asp-Gly Molekulyar Formula: C 14H 22N 4O9 Molekulyar çəki: 390,35 q/mol CAS nömrəsi: 307297-39-8 PubChem CID: 219042 Sinonimlər: Epita |
▎ Epi Araşdırma
Epi-nin tədqiqat fonu nədir?
1980-ci illərdə Vladimir Xavinsonun rəhbərlik etdiyi bir qrup rus tədqiqatçısı ilk dəfə Epi1 [1] kəşf etdi . Epi dörd amin turşusundan ibarət sintetik qısa peptiddir: alanin, glutamik turşu, aspartik turşu və qlisin. Onun sintezi epifizdən çıxarılan təbii peptid epitalamionuna əsaslanır. Epi-nin melatonininkləri ilə müqayisə edilə bilən antioksidan təsirlərə malik olduğuna inanılır və ömrünü uzatmaq faydası ola bilər [2] . Tədqiqatçılar Epi-nin telomerazanın fəaliyyətini stimullaşdıra biləcəyini aşkar etdilər. Telomeraz, xromosomların uclarında telomerləri qoruyan və genişləndirə bilən bir fermentdir. İnsanlar yaşlandıqca telomerlər qısalır ki, bu da yaşa bağlı xəstəliklər və daha qısa ömür ilə əlaqələndirilir. Telomeraz fəaliyyətini stimullaşdırmaqla, Epi telomerləri uzatmağa kömək edə bilər, bununla da qocalma prosesini yavaşlatır və qocalma ilə əlaqəli xəstəliklərin qarşısını alır [1] . Bəzi tədqiqatlar göstərir ki, Epi CCL11 və HMGB1 genlərinin ifadəsinin tənzimlənməsində iştirak edə bilər və bu genlərin ifadəsinin aktivatoru kimi çıxış edə bilər. Eyni zamanda, dipeptid vilon (Lys-Glu) və tetrapeptid Epi (Ala-Glu-Asp-Gly) bu genləri inhibə edərək yaşlanma əleyhinə təsir göstərə bilər. Epi və vilon birlikdə gen ifadəsini və zülal sintezini tənzimləyir, yaşlılarda ölümün azalmasına və patoloji inkişafın ləngiməsinə kömək edir [3] . Hal-hazırda Epi ilə bağlı tədqiqatlar əsasən heyvan təcrübə mərhələsinə yönəlib və onun insanlarda uzunmüddətli effektivliyi və təhlükəsizliyi tam olaraq müəyyən edilməyib. Bəzi heyvan tədqiqatları gəmiricilərdə olduğu kimi ümidverici nəticələr əldə etsə də, Epi daha uzun ömür və daha yaxşı sağlamlıq ilə əlaqələndirilir, bu nəticələrin insanlarda tətbiqi hələ də əlavə tədqiqat tələb edir [1].
Epi-nin yaşlanma əleyhinə təsir mexanizmi nədir?
Reaktiv oksigen növlərinin səviyyəsinin azaldılması:
Reaktiv oksigen növləri (ROS) oositlərin qocalma prosesində mühüm rol oynayır. Həddindən artıq ROS oositlərə oksidləşdirici ziyan vuraraq onların keyfiyyətinə və inkişaf potensialına təsir edəcəkdir. Tədqiqatlar göstərir ki, Epi yaşlanma nəticəsində yaranan oositlərin sitoplazmik parçalanma sürətini və hüceyrədaxili reaktiv oksigen növlərinin məzmununu azalda bilər [2] . Antioksidant olaraq Epi, hüceyrədaxili ROS-u neytrallaşdıra və oositlərə zərərini azalda bilər. Xüsusilə, bu, aşağıdakı iki yolla əldə edilə bilər: Birincisi, ROS-u birbaşa təmizləmək. Epi ROS ilə birbaşa reaksiya vermək və onu zərərsiz maddələrə çevirmək qabiliyyətinə malik ola bilər. İkincisi, antioksidant fermentlərin fəaliyyətinin artırılması. Epi hüceyrədaxili antioksidant fermentlərin, məsələn, superoksid dismutaza (SOD), katalaza (CAT) və s. fəaliyyətini stimullaşdıra bilər. Bu fermentlər ROS-u təmizləməyə və hüceyrədaxili redoks balansını qorumağa kömək edə bilər.
Mitoxondrial funksiyanın yaxşılaşdırılması:
Mitoxondriya enerji mübadiləsində və oositlərin hüceyrə sağ qalmasında əsas rol oynayır. Oositlər yaşlandıqca mitoxondrial funksiya tədricən azalacaq, bu, mitoxondrial membran potensialının azalması və mitoxondrial DNT-nin surətlərinin sayının azalması kimi özünü göstərir. Epi mitoxondrial membran potensialını və mitoxondrial DNT-nin surət sayını artıra bilər [2] . Bu, oositlərin enerji təchizatını yaxşılaşdırmağa və hüceyrələrin normal fizioloji funksiyalarını saxlamağa kömək edir. Xüsusi təsir mexanizmi aşağıdakıları əhatə edə bilər: Birincisi, mitoxondrial membran potensialının artırılması. Mitoxondrial membran potensialının saxlanılması mitoxondriyanın normal fəaliyyəti üçün çox vacibdir. Epi, mitoxondrial membranda ion kanallarını və ya nəqliyyat zülallarını tənzimləməklə mitoxondrial membran potensialını artıra bilər, mitoxondrilərin enerji istehsal qabiliyyətini artırır. İkincisi, mitoxondrial DNT-nin surətinin artırılması. Mitoxondrial DNT-nin nüsxə sayının artırılması mitoxondrilərin sintez qabiliyyətini yaxşılaşdıra və hüceyrələr üçün daha çox enerji təmin edə bilər. Epi, mitoxondrial DNT-nin replikasiyasını təşviq etməklə və ya onun deqradasiyasını azaltmaqla mitoxondrial DNT-nin surətinin sayını artıra bilər.
Anormal mil morfologiyasının və kortikal qranulların anormal ekzositozunun azaldılması:
Oositlərin qocalması prosesində anormal mil morfologiyası və kortikal qranulların anormal ekzositoz nisbətləri artacaq ki, bu da oositlərin mayalanma və embrion inkişaf qabiliyyətinə təsir edəcəkdir. Epi anormal mil morfologiyası və kortikal qranulların anormal ekzositoz nisbətlərini azalda bilər [2] . Bu, Epi-nin sitoskeletonun və hüceyrə membranının sabitliyinə tənzimləyici təsiri ilə əlaqədar ola bilər: Birincisi, mil strukturunun sabitləşdirilməsi. Mil hüceyrə bölünməsi prosesində vacib bir quruluşdur və onun anormal morfologiyası anormal xromosom seqreqasiyasına səbəb olacaq və oositlərin inkişafına təsir edəcəkdir. Epi, tubulinin polimerləşməsini və depolimerləşməsini tənzimləyərək, anormal morfologiyanın baş verməsini azaldaraq, mil strukturunu sabitləşdirə bilər. İkincisi, kortikal qranulların sabitliyinin qorunması. Kortikal qranullar oositlərin mayalanma prosesində mühüm rol oynayır. Epi, hüceyrə membranının keçiriciliyini və ya kalsium ionunun siqnalını tənzimləməklə, anormal ekzositozun baş verməsini azaltmaqla kortikal qranulların sabitliyini qoruya bilər.
Apoptoz siqnallarının azaldılması:
Oositlərin qocalması zamanı apoptoz siqnalları artaraq hüceyrə ölümünə səbəb olur. Epi Annexin V boyanmasının müsbət dərəcəsini və in vitro yaşlı oositlərdə γH2AX-ın flüoresans intensivliyini azalda bilər [2] . Bu, Epi-nin oositlərin apoptozunu azalda biləcəyini göstərir. Xüsusi mexanizm aşağıdakıları əhatə edə bilər: Birincisi, apoptoz siqnal yolunun inhibə edilməsi. Epi, Bcl-2 ailəsi zülalları və kaspaz ailəsi zülalları kimi apoptoz siqnal yolunda əsas zülalları tənzimləməklə apoptoz siqnallarının ötürülməsini maneə törədə bilər və hüceyrə ölümünü azalda bilər. İkincisi, genomik sabitliyin qorunması. γH2AX DNT zədələnməsinin markerlərindən biridir. Epi, DNT zədəsini azaltmaqla və apoptoz siqnallarını azaltmaqla genomik sabitliyi qoruya bilər.
Epi normal mil bütövlüyünü və CG-lərin paylanmasını qorudu.
Mənbə: PubMed [2]
Neyrodegenerativ xəstəliklərin müalicəsində Epi-nin spesifik təsir üsulu hansıdır?
İmmunitet funksiyasının tənzimlənməsi:
Tədqiqatlar göstərir ki, Epi müxtəlif stres şəraitində siçanların immun reaksiyasına təsir göstərə bilər. İmmuniteti stimullaşdıran fırlanma stressi və immunosupressiv birləşmiş stress qarşısında Epi timositlərin proliferasiya aktivliyini artıra bilər [4] . Bu o deməkdir ki, Epi immunitet sistemini tənzimləməklə orqanizmin neyrodegenerativ xəstəliklərə qarşı müqavimətini artıra bilər. Timositlərin çoxalması immun sisteminin funksiyası ilə sıx bağlıdır və immun sistemi neyrodegenerativ xəstəliklərin yaranmasında və inkişafında mühüm rol oynayır. Məsələn, bəzi neyrodegenerativ xəstəliklər immunitet sisteminin anormal aktivləşməsi və ya disfunksiyası ilə bağlı ola bilər. Epi-nin timositlərin proliferasiyasına təşviqedici təsiri immunitet sisteminin tarazlığını qorumağa kömək edə bilər və bununla da neyrodegenerativ xəstəliklərin simptomlarını yüngülləşdirir.
Siqnal ötürmə yoluna təsir:
Epi, interleykin-1β (IL-1β) siqnal ötürülməsi yoluna tənzimləyici təsir göstərir. Xüsusilə, Epi IL-1β-nin sinerji təsirini artıra bilər və serebral korteks membranında keramid siqnal ötürülməsi yolunda əsas fermentin, yəni membran neytral sfinqomielinazasının (nSMase) aktivliyinə təsir göstərə bilər [4] . IL-1β müxtəlif fizioloji və patoloji proseslərdə iştirak edən mühüm sitokindir. Neyrodegenerativ xəstəliklərdə IL-1β-nin anormal ifadəsi neyroinflamasiyaya və neyronların zədələnməsinə səbəb ola bilər. IL-1β siqnal ötürülməsi yolunu tənzimləməklə, Epi neyroiltihabları azalda və neyronları zədələnmədən qoruya bilər. Bundan əlavə, nSMase-nin fəaliyyətindəki dəyişikliklər də neyrodegenerativ xəstəliklərlə əlaqədardır. Epi tərəfindən nSMase fəaliyyətinin tənzimlənməsi sinir hüceyrələrinin normal fəaliyyətini saxlamağa kömək edə bilər. Nəticə olaraq, neyrodegenerativ xəstəliklərin müalicəsində Epi-nin fəaliyyət rejimi immun tənzimlənməsini və siqnal ötürülməsi yolunun tənzimlənməsini əhatə edə bilər. Bununla belə, neyrodegenerativ xəstəliklərin müalicəsində Epi ilə bağlı hazırkı tədqiqat hələ də ilkin mərhələdədir və onun effektivliyini və təhlükəsizliyini təsdiqləmək üçün əlavə tədqiqatlara ehtiyac var.
Epi-nin tədqiqat tərəqqisi
Oositlərin keyfiyyətinə təsiri
Oositlərin qocalmasının gecikdirilməsi:
In vitro eksperimental tədqiqatlar aşkar etdi ki, Epi ovulyasiyadan sonra yaşlı siçan oositlərində hüceyrədaxili reaktiv oksigen növlərinin (ROS) səviyyəsini azalda bilər. Zamanla, in vivo və ya in vitro yumurtlamadan sonra oositlərin inkişaf potensialı tədricən azalacaq. Sintetik qısa peptid kimi, Epi melatoninə bənzər şəkildə hərəkət edir və ömrünü uzatmaq faydası ola biləcək təsirli antioksidantdır. Epi ilə müalicə 12 saat və 24 saat yaşlanma zamanı kortikal qranulların anormal paylanmasının tezliyini və kortikal qranulların qüsurlarının tezliyini əhəmiyyətli dərəcədə azaltdı və eyni zamanda mitoxondrial membran potensialını və mitoxondrial DNT-nin surətini artırdı və bununla da in vitro 24 saat ərzində oositlərin apoptozunu azaldır. Bu nəticələr göstərir ki, Epi mitoxondrial fəaliyyəti və ROS səviyyələrini tənzimləməklə in vitro oositlərin qocalma prosesini gecikdirə bilər [2].
Oositlərin keyfiyyətinin yaxşılaşdırılması:
İn vitro mədəniyyət mühitinə 0,1 mM Epi əlavə etmək, yumurtlamadan sonra in vitro qocalma nəticəsində yaranan oositlərin partenogenetik aktivləşməsində sitoplazma parçalanma sürətini azalda bilər, anormal mil morfologiyası və kortikal qranulların anormal ekzositoz nisbətlərini azalda bilər, membranın mitoxondrial sayını və DNA-nın potensialını azalda bilər. Annexin V boyanmasının müsbət dərəcəsi və in vitro yaşlı oositlərdə γH2AX-ın flüoresans intensivliyi. Bu onu göstərir ki, Epi oositlərin in vitro qocalması prosesində orqanoidlərin pozulmasını yaxşılaşdıra və oositlərin keyfiyyətini yaxşılaşdıra bilər (Xue Yue).
Sinir hüceyrələrinin diferensiallaşmasına təsiri
Tədqiqatlar AEDG peptidinin (Epi) Nestin, GAP43, β Tubulin III və Doublecortin kimi insan diş əti mezenximal kök hüceyrələrində neyrojenik fərqləndirmə markerlərinin sintezini artıra biləcəyini müəyyən etdi. Molekulyar modelləşdirmə üsulları Epi-nin H1/6 və H1/3 histonlarına üstünlük verdiyini göstərir ki, bu da bu neyronal diferensiallaşma genlərinin transkripsiyasını artıran mexanizmlərdən biri ola bilər [5].
Sinir sisteminə tənzimləyici təsir
Neyron fəaliyyətinin tənzimlənməsi:
Siçovullar üzərində aparılan tədqiqatlar nəticəsində müəyyən edilmişdir ki, Epi (2 ng) intranazal infuziyası bir neçə dəqiqə ərzində siçovulların beyin qabığının sinir fəaliyyətini əhəmiyyətli dərəcədə aktivləşdirə bilər və neyronların atəş tezliyi 2 - 2,5 dəfə artır [6] . Bəzi yazılarda bir neçə mərhələdən ibarət mürəkkəb cavablar da müşahidə edilmişdir. Epi tərəfindən neyronların spontan aktivliyinin artması artıq aktiv bölmələrin daha yüksək tezliyi və əvvəllər səssiz hüceyrələrin iştirakı ilə əlaqədardır. Epi-nin təsirinin ən azı ilk mərhələsi bu peptidin motor korteksinin hüceyrələrinə birbaşa təsiri ilə izah edilə bilər.
Stressdən qorunma effekti:
Epi müxtəlif stress şəraitinə məruz qalan siçanlarda stresdən qorunma effektinə malikdir. Təcrübələr göstərdi ki, Epi timositlərin proliferasiya aktivliyini artırır. İmmuniteti stimullaşdıran fırlanma stressi altında gücləndirilmiş və ya immunosupressiv birləşmiş stress altında inhibə edilmiş olsun, Epi tənzimləyici rol oynaya bilər (Vladimir Kh Khavinson, 2002). Eyni zamanda, Epi həm də interleykin-1β-nin (IL-1β) sinergik təsirini artıra bilər və stressin səbəb olduğu beyin qabığı membranında sfinqomielinazanın (nSMase) aktivliyindəki dəyişikliklərə təsir göstərir. Bu, Epi-nin sfinqomielin yolunda IL-1β siqnal ötürülməsi səviyyəsində və sinir toxumalarında hədəf timosit proliferasiyası səviyyəsində stressdən qorunma effektinə malik olduğunu göstərir.
İnsan olmayan primatların endokrin funksiyasına təsiri:
Yaşlı rhesus meymunlarında Epi qlükoza və insulinin bazal səviyyələrini azalda bilər və bazal gecə melatonin səviyyəsini artıra bilər. Eyni zamanda, Epi plazma qlükoza cavab əyrisi altındakı sahəni azalda, qlükoza 'yox olma' sürətini artıra və qlükoza tətbiqinə cavab olaraq plazma insulin kinetikasını normallaşdıra bilər. Bu onu göstərir ki, Epi primatlarda yaşa bağlı endokrin disfunksiyanı bərpa etmək üçün perspektivli amildir [7].
Epi-nin sinir sistemi xəstəliklərinin müalicəsində potensial tətbiqi
Alzheimer xəstəliyi: Alzheimer xəstəliyi, əsasən idrak funksiyasının azalması və yaddaş itkisi ilə xarakterizə olunan ümumi bir neyrodegenerativ xəstəlikdir. Mövcud tədqiqatlar göstərir ki, Alzheimer xəstəliyi pozulmuş neyrojenik differensiasiya ilə bağlıdır. Alzheimer xəstələrinin beyinlərində sinir kök hüceyrələrinin sayı azalır və onların diferensiallaşma qabiliyyəti də inhibə olunur. Epi sinir kök hüceyrələrinin yayılmasını və differensiasiyasını təşviq edə, neyronların sayını artıra və Alzheimer xəstəliyi olan xəstələrin idrak funksiyasını yaxşılaşdıra bilər. Bundan əlavə, Epi, Alzheimer xəstəliyi olan xəstələrin yaddaşını və öyrənmə qabiliyyətini yaxşılaşdıraraq nörotransmitterlərin sərbəst buraxılmasını tənzimləyə bilər [8].
Parkinson xəstəliyi: Parkinson xəstəliyi əsasən motor pozğunluqları ilə xarakterizə olunan neyrodegenerativ xəstəlikdir. Onun əsas patoloji xüsusiyyəti qara maddədə dopaminerjik neyronların itirilməsidir. Mövcud müalicə üsulları əsasən dopamini əlavə etməklə və ya dopaminin deqradasiyasını maneə törətməklə simptomları yüngülləşdirir, lakin bu üsullar xəstəliyin gedişatını dayandıra bilmir. Sinir kök hüceyrə transplantasiyası potensial bir müalicə üsuludur, lakin sinir kök hüceyrələrinin mənbəyi və diferensiallaşma qabiliyyəti hələ də problem olaraq qalır. Epi sinir kök hüceyrələrinin yayılmasını və differensiasiyasını təşviq edə, dopaminerjik neyronların sayını artıra və Parkinson xəstəliyi olan xəstələrin motor funksiyasını yaxşılaşdıra bilər [8].
İnsult və beyin zədəsi: İnsult geniş yayılmış serebrovaskulyar xəstəlikdir və onun əsas nəticəsi neyronların ölümü və nevroloji disfunksiyadır. Beyin zədələnməsi də neyronların itirilməsinə və disfunksiyaya səbəb ola bilər. Sinir kök hüceyrələri insult və beyin zədələrindən sonra bərpa və bərpada mühüm rol oynayır. Epi sinir kök hüceyrələrinin yayılmasını və differensiasiyasını təşviq edə, neyronların sayını artıra və insult və beyin zədəsi olan xəstələrin nevroloji funksiyasını yaxşılaşdıra bilər [8].
Nəticə olaraq, sintetik tetrapeptid kimi Epi-nin əsas qocalma əleyhinə mexanizmi telomerazın əks transkriptaza alt vahidi (TERT) geninin ifadəsini aktivləşdirmək, telomerlərin uzunluğunu uzatmaq və telomeraz fəaliyyətini saxlamaq və bununla da hüceyrə qocalmasının əsas prosesinə müdaxilə etməkdən ibarətdir. Onun əhəmiyyəti telomer biologiyası nöqteyi-nəzərindən yaşlanma əleyhinə müdaxilənin ilk həyata keçirilməsində, yalnız sərbəst radikalları hədəf alan ənənəvi antioksidantların məhdudiyyətini aşmaqda və Alzheimer xəstəliyi və ürək-damar xəstəlikləri kimi yaşa bağlı xəstəliklərin gecikdirilməsi üçün yeni bir hədəf təmin etməkdədir. İlk telomeraz aktivator tipli qocalma əleyhinə dərmanın tədqiqat və inkişaf paradiqması kimi onun uzunmüddətli təhlükəsizliyinin (xüsusilə də xərçəng riskinin) hələ də III faza klinik sınaqlarında yoxlanılmasına ehtiyac olsa da, o, simptomların yaxşılaşdırılmasından molekulyar mexanizmin tənzimlənməsinə qədər qocalma müdaxiləsində inqilabi sıçrayışı qeyd edir və insanın sağlam ömrünü uzatması gözlənilir.
Müəllif haqqında
Yuxarıda qeyd olunan materialların hamısı Cocer Peptides tərəfindən araşdırılmış, redaktə edilmiş və tərtib edilmişdir.
Elmi Jurnalın Müəllifi Vladimir Xavinson Rusiyanın görkəmli biogerontoloqu və peptid biotənzimləyicisi tədqiqatçısıdır. O, Sankt-Peterburq Biotənzimləmə və Gerontologiya İnstitutunun direktoru və Rusiya Tibb Elmləri Akademiyasının üzvüdür. Khavinson qocalma tədqiqatları sahəsinə mühüm töhfələr verib və 'Yaşlanmanın Molekulyar Biologiyası' və 'Yaşlanma Əleyhinə Tibb Jurnalı' kimi nüfuzlu jurnallarda çoxsaylı nəşrlərin müəllifidir. Onun işi əsasən yaşa bağlı xəstəliklərlə mübarizə aparmaq və sağlamlığı yaxşılaşdırmaq üçün peptid biotənzimləyicilərinin işlənib hazırlanması və tətbiqinə yönəlib. Xavinsonun tədqiqatı gerontologiya sahəsində təsirli olub, sağlam qocalma üçün yeni anlayışlar və terapevtik yanaşmalar təklif edib. Vladimir Xavinson sitat istinadında verilmişdir [5].
