|
1 ערכות (10 בקבוקונים)
| כַּמוּת: | |
|---|---|
▎ אפי מבנה
מקור: PubChem |
רצף: Ala-Glu-Asp-Gly נוסחה מולקולרית: C 14H 22N 4O9 משקל מולקולרי: 390.35 גרם/מול מספר CAS: 307297-39-8 PubChem CID: 219042 מילים נרדפות: אפיטה |
▎ אפי מחקר
מהו הרקע המחקרי של Epi?
בשנות ה-80, קבוצת חוקרים רוסים בראשות ולדימיר חווינסון גילתה לראשונה את Epi1 [1] . Epi הוא פפטיד קצר סינטטי המורכב מארבע חומצות אמינו: אלנין, חומצה גלוטמית, חומצה אספרטית וגליצין. הסינתזה שלו מבוססת על אפיתלמיון הפפטיד הטבעי המופק מבלוטת האצטרובל. מאמינים כי לאפי יש השפעות נוגדות חמצון דומות לאלו של מלטונין ועשויות להיות לה יתרון בהארכת תוחלת החיים [2] . חוקרים מצאו כי Epi יכול לעורר את פעילות הטלומראז. טלומראז הוא אנזים שיכול להגן ולהרחיב את הטלומרים בקצוות הכרומוזומים. ככל שאנשים מתבגרים, הטלומרים מתקצרים, מה שקשור למחלות הקשורות לגיל ולאורך חיים קצר יותר. על ידי גירוי פעילות הטלומראז, Epi עשוי לסייע בהארכת הטלומרים, ובכך להאט את תהליך ההזדקנות ולמנוע מחלות הקשורות להזדקנות [1] . כמה מחקרים הראו כי Epi עשוי להיות מעורב בוויסות הביטוי של גנים CCL11 ו-HMGB1 ולפעול כמפעיל של הביטוי של גנים אלה. יחד עם זאת, ה-dipeptide vilon (Lys-Glu) וה-tetrapeptide Epi (Ala-Glu-Asp-Gly) עשויים להפעיל את ההשפעות האנטי-אייג'ינג שלהם על ידי עיכוב גנים אלו. יחד, ידוע כי Epi ו-vilon מווסתים את ביטוי הגנים וסינתזת החלבון, מקדמים הפחתה בתמותה והאטה בהתפתחות הפתולוגית אצל קשישים [3] . נכון לעכשיו, המחקר על Epi מתמקד בעיקר בשלב הניסויים בבעלי חיים, ויעילותו ובטיחותו לטווח ארוך בבני אדם לא נקבעו במלואן. למרות שמחקרים מסוימים בבעלי חיים השיגו תוצאות מעודדות, כמו במכרסמים, Epi קשור לתוחלת חיים ארוכה יותר ולבריאות טובה יותר, ישימותן של תוצאות אלו בבני אדם עדיין דורשת מחקר נוסף [1].
מהו מנגנון הפעולה של Epi בתחום האנטי אייג'ינג?
הפחתת רמת מיני חמצן תגובתיים:
מיני חמצן תגובתיים (ROS) ממלאים תפקיד חשוב בתהליך ההזדקנות של ביציות. ROS מוגזם יגרום לנזק חמצוני לביציות, ומשפיע על איכותן ופוטנציאל ההתפתחות שלהן. מחקרים הראו ש-Epi יכול להפחית את קצב הפיצול הציטופלזמי של ביציות הנגרם כתוצאה מהזדקנות ואת התוכן של מיני חמצן תגובתיים תוך תאי [2] . כנוגד חמצון, Epi יכול לנטרל ROS תוך תאי ולהפחית את הנזק שלו לביציות. באופן ספציפי, ניתן להשיג זאת בשתי הדרכים הבאות: ראשית, ניקוי ROS ישירות. לאפי עשויה להיות היכולת להגיב ישירות עם ROS ולהמיר אותו לחומרים לא מזיקים. שנית, שיפור הפעילות של אנזימים נוגדי חמצון. Epi עשוי לעורר את פעילותם של אנזימים נוגדי חמצון תוך תאיים, כגון סופראוקסיד דיסמוטאז (SOD), קטלאז (CAT) וכו'. אנזימים אלו יכולים לסייע בניקוי ROS ולשמור על איזון החיזור התוך תאי.
שיפור תפקוד המיטוכונדריה:
למיטוכונדריה תפקיד מפתח במטבוליזם האנרגיה ובהישרדות התא של ביציות. עם הזדקנות הביציות, תפקוד המיטוכונדריאלי ירד בהדרגה, המתבטא בירידה בפוטנציאל הממברנה המיטוכונדריאלית והפחתה במספר ההעתקים של ה-DNA המיטוכונדריאלי. Epi יכול להגדיל את פוטנציאל הממברנה המיטוכונדריאלית ואת מספר ההעתקים של ה-DNA המיטוכונדריאלי [2] . זה עוזר לשפר את אספקת האנרגיה של ביציות ולשמור על התפקודים הפיזיולוגיים התקינים של התאים. מנגנון הפעולה הספציפי עשוי לכלול: ראשית, הגדלת פוטנציאל הממברנה המיטוכונדריאלית. שמירה על פוטנציאל הממברנה המיטוכונדריה חיונית לתפקוד התקין של המיטוכונדריה. Epi עשוי להגביר את פוטנציאל הממברנה המיטוכונדריאלית על ידי ויסות תעלות היונים או חלבוני ההובלה על גבי הממברנה המיטוכונדריאלית, תוך שיפור יכולת ייצור האנרגיה של המיטוכונדריה. שנית, הגדלת מספר ההעתקים של ה-DNA המיטוכונדריאלי. הגדלת מספר ההעתקים של ה-DNA המיטוכונדריאלי יכולה לשפר את יכולת הסינתזה של המיטוכונדריה ולספק יותר אנרגיה לתאים. Epi עשוי להגדיל את מספר העותקים של ה-DNA המיטוכונדריאלי על ידי קידום שכפול ה-DNA המיטוכונדריאלי או הפחתת השפלה שלו.
הפחתת מורפולוגיה חריגה של הציר ואקסוציטוזיס חריג של גרגירי קליפת המוח:
במהלך תהליך ההזדקנות של ביציות יגדלו היחסים בין מורפולוגיה לא תקינה של ציר ואקסוציטוזיס חריג של גרגירי קליפת המוח, מה שישפיע על יכולת ההפריה וההתפתחות העוברית של ביציות. Epi יכול להפחית את היחס בין מורפולוגיה לא תקינה של ציר ואקסוציטוזיס חריג של גרגירי קליפת המוח [2] . ייתכן שהסיבה לכך היא ההשפעה הרגולטורית של Epi על היציבות של שלד הציטו וממברנת התא: ראשית, ייצוב מבנה הציר. הציר הוא מבנה חשוב בתהליך חלוקת התא, והמורפולוגיה הלא תקינה שלו תוביל להפרדה לא תקינה של כרומוזומים ותשפיע על התפתחות ביציות. Epi עשוי לייצב את מבנה הציר על ידי ויסות הפילמור והדה-פולימריזציה של טובולין, הפחתת התרחשות של מורפולוגיה חריגה. שנית, שמירה על היציבות של גרגירי קליפת המוח. גרגירי קליפת המוח ממלאים תפקיד חשוב בתהליך ההפריה של ביציות. Epi עשויה לשמור על היציבות של גרגירי קליפת המוח על ידי ויסות החדירות של קרום התא או איתות יוני סידן, תוך הפחתת התרחשות של אקסוציטוזיס חריג.
הפחתת אותות אפופטוזיס:
במהלך תהליך ההזדקנות של ביציות, אותות האפופטוזיס יגדלו, מה שיוביל למוות של תאים. Epi יכול להפחית את השיעור החיובי של צביעת Annexin V ואת עוצמת הקרינה של γH2AX בביציות מיושנות במבחנה [2] . זה מצביע על כך ש-Epi יכול להפחית את האפופטוזיס של ביציות. המנגנון הספציפי עשוי לכלול: ראשית, עיכוב מסלול איתות האפופטוזיס. Epi עשויה לעכב את העברת אותות אפופטוזיס על ידי ויסות חלבוני מפתח במסלול האיתות של אפופטוזיס, כגון חלבונים ממשפחת Bcl-2 וחלבונים ממשפחת הקספאזים, ולהפחית את מוות התא. שנית, שמירה על יציבות גנומית. γH2AX הוא אחד מהסמנים של נזק ל-DNA. Epi עשוי לשמור על יציבות גנומית על ידי הפחתת נזקי DNA והפחתת אותות אפופטוזיס.
Epi שמר על שלמות ציר תקינה וחלוקת CGs.
מקור:PubMed [2]
מהו אופן הפעולה הספציפי של Epi בטיפול במחלות ניווניות?
ויסות תפקוד מערכת החיסון:
מחקרים הראו כי Epi יכול להשפיע על התגובה החיסונית של עכברים בתנאי לחץ שונים. מול מתח סיבובי מעורר חיסון ולחץ משולב מדכא חיסוני, Epi יכול להגביר את פעילות ההתפשטות של תימוציטים [4] . משמעות הדבר היא ש-Epi עשוי לשפר את עמידות הגוף למחלות נוירודגנרטיביות על ידי ויסות מערכת החיסון. התפשטות התימוציטים קשורה קשר הדוק לתפקוד מערכת החיסון, ולמערכת החיסון תפקיד חשוב בהתרחשות והתפתחות של מחלות ניווניות עצביות. לדוגמה, מחלות נוירודגנרטיביות מסוימות עשויות להיות קשורות להפעלה חריגה או לחוסר תפקוד של מערכת החיסון. ההשפעה המקדמת של Epi על התפשטות התימוציטים עשויה לסייע בשמירה על איזון מערכת החיסון, ובכך להקל על הסימפטומים של מחלות ניווניות עצביות.
השפעה על מסלול העברת האותות:
לאפי יש השפעה מווסתת על מסלול המרת האותות של אינטרלוקין-1β (IL-1β). באופן ספציפי, Epi יכול להגביר את ההשפעה הסינרגטית של IL-1β ולהשפיע על פעילותו של האנזים המרכזי במסלול העברת אותות ceramide בממברנת קליפת המוח, כלומר ספינגומיאלינאז ניטרלי בממברנה (nSMase) [4] . IL-1β הוא ציטוקין חשוב המעורב במגוון תהליכים פיזיולוגיים ופתולוגיים. במחלות נוירודגנרטיביות, ביטוי חריג של IL-1β עלול להוביל לדלקת עצבית ולנזק נוירוני. על ידי ויסות מסלול העברת האות IL-1β, Epi עשוי להפחית דלקת עצבית ולהגן על נוירונים מנזק. בנוסף, שינויים בפעילות של nSMase קשורים גם למחלות נוירודגנרטיביות. ויסות הפעילות של nSMase על ידי Epi עשוי לסייע בשמירה על תפקוד תקין של תאי עצב. לסיכום, אופן הפעולה של Epi בטיפול במחלות ניווניות נוירו-דגנרטיביות עשוי להיות כרוך בוויסות חיסוני ובוויסות מסלול העברת האותות. עם זאת, המחקר הנוכחי על Epi בטיפול במחלות נוירודגנרטיביות נמצא עדיין בשלב ראשוני, ויש צורך במחקר נוסף כדי לאשר את יעילותו ובטיחותו.
התקדמות המחקר של Epi
ההשפעה על איכות הביציות
עיכוב הזדקנות ביציות:
מחקרים ניסויים במבחנה מצאו כי Epi יכול להפחית את רמת מיני החמצן התגובתי התוך-תאי (ROS) בביציות עכברים מיושנות לאחר הביוץ. עם הזמן, פוטנציאל ההתפתחות של ביציות יפחת בהדרגה לאחר הביוץ in vivo או in vitro. כפפטיד קצר סינטטי, Epi פועל בדומה למלטונין ומהווה נוגד חמצון יעיל, אשר עשוי להיות בעל יתרון של הארכת תוחלת החיים. טיפול ב-Epi הפחית משמעותית את תדירות פגמי הציר והפצה לא תקינה של גרגירי קליפת המוח במהלך 12 שעות ו-24 שעות של הזדקנות, ובמקביל העלה את פוטנציאל הממברנה המיטוכונדריאלית ואת מספר ההעתקים של ה-DNA המיטוכונדריאלי, ובכך הפחית את האפופטוזיס של ביציות במהלך 24 שעות של הזדקנות חוץ גופית. תוצאות אלו מצביעות על כך ש-Epi יכול לעכב את תהליך ההזדקנות של ביציות במבחנה על ידי ויסות פעילות המיטוכונדריה ורמות ROS [2].
שיפור איכות הביציות:
הוספת 0.1 מ'מ של Epi למדיום התרבית במבחנה יכולה להפחית את קצב הפיצול הציטופלסמי בהפעלה הפרתנוגנטית של ביציות הנגרמת על ידי הזדקנות חוץ גופית לאחר הביוץ, להפחית את היחסים של מורפולוגיה לא תקינה של ציר ואקסוציטוזיס חריג של גרגירי קליפת המוח, להגדיל את פוטנציאל הממברנה המיטוכונדריאלית ואת מספר ההעתקים של ה-DNA החיובי של המיטוכונדריאלי ולהפחית את הקצב החיובי של המיטוכונדריאלי וה-Annex. עוצמת הקרינה של γH2AX בביציות מיושנות במבחנה. זה מצביע על כך ש-Epi יכול לשפר את ההפרעה של האברונים במהלך תהליך ההזדקנות במבחנה של ביציות ולשפר את איכות הביציות (Xue Yue).
ההשפעה על ההתמיינות של תאי עצב
מחקרים מצאו כי הפפטיד AEDG (Epi) יכול להגביר את הסינתזה של סמני בידול נוירוגניים בתאי גזע מזנכימליים חניכיים אנושיים, כגון Nestin, GAP43, β Tubulin III ו-Doublecortin. שיטות דוגמנות מולקולריות מראות ש-Epi נקשר באופן מועדף להיסטונים H1/6 ו-H1/3, מה שעשוי להיות אחד המנגנונים להגברת השעתוק של גנים אלו של התמיינות עצבית [5].
ההשפעה הרגולטורית על מערכת העצבים
ויסות פעילות עצבית:
באמצעות מחקר על חולדות, נמצא כי עירוי תוך-אף של Epi (2 ng) יכול להפעיל באופן משמעותי את הפעילות העצבית של קליפת המוח של חולדות תוך מספר דקות, ותדירות הירי של נוירונים מוגברת פי 2-2.5 [6] . בחלק מהקלטות נצפו גם תגובות מורכבות המורכבות ממספר שלבים. העלייה בפעילות הספונטנית של נוירונים על ידי Epi נגרמת על ידי תדירות גבוהה יותר של יחידות שכבר פעילות והשתתפות של תאים שקטים בעבר. לפחות את השלב הראשון של הפעולה של Epi ניתן להסביר על ידי ההשפעה הישירה של פפטיד זה על תאי הקורטקס המוטורי.
אפקט הגנת מתח:
לאפי יש אפקט הגנה על מתח על עכברים שנחשפו לתנאי לחץ שונים. ניסויים הראו כי Epi מגביר את פעילות ההתפשטות של תימוציטים. בין אם הוא משופר תחת לחץ סיבובי מגרה חיסוני או מעוכב תחת מתח משולב מדכא חיסוני, Epi יכול למלא תפקיד רגולטורי (Vladimir Kh Khavinson, 2002). במקביל, Epi יכול גם להגביר את ההשפעה הסינרגטית של אינטרלוקין-1β (IL-1β) ויש לה השפעה על השינויים בפעילות של ספינגומיילינז (nSMase) בקרום קליפת המוח המושרה על ידי מתח. זה מצביע על כך של-Epi יש אפקט הגנה על מתח ברמה של העברת אותות IL-1β במסלול הספינגומילין וברמת שגשוג תימוציטים מטרה ברקמות העצבים.
ההשפעה על התפקוד האנדוקריני של פרימטים לא אנושיים:
בקופי רזוס קשישים, Epi יכול להפחית את הרמות הבסיסיות של גלוקוז ואינסולין ולהגביר את רמת המלטונין הבסיסית בלילה. במקביל, Epi יכול להקטין את השטח מתחת לעקומת התגובה לגלוקוז בפלזמה, להגביר את קצב ה'היעלמות' של גלוקוז ולנרמל את קינטיקה של אינסולין בפלזמה בתגובה למתן גלוקוז. זה מצביע על כך ש-Epi הוא גורם מבטיח לשיקום חוסר תפקוד אנדוקריני הקשור לגיל בפרימטים [7].
היישום הפוטנציאלי של Epi בטיפול במחלות מערכת העצבים
מחלת אלצהיימר: מחלת אלצהיימר היא מחלה נוירודגנרטיבית שכיחה, המאופיינת בעיקר בירידה בתפקוד הקוגניטיבי ואובדן זיכרון. מחקרים עדכניים מראים שמחלת אלצהיימר קשורה לפגיעה בהבחנה נוירוגנית. מספר תאי הגזע העצביים במוחם של חולי אלצהיימר יורד, וגם יכולת ההתמיינות שלהם מעוכבת. Epi עשויה לקדם שגשוג והתמיינות של תאי גזע עצביים, להגדיל את מספר הנוירונים ולשפר את התפקוד הקוגניטיבי של חולי מחלת אלצהיימר. בנוסף, Epi עשויה גם לווסת את שחרור הנוירוטרנסמיטורים, לשפר את הזיכרון ויכולת הלמידה של חולי אלצהיימר [8].
מחלת פרקינסון: מחלת פרקינסון היא מחלה נוירודגנרטיבית המאופיינת בעיקר בהפרעות מוטוריות. התכונה הפתולוגית העיקרית שלו היא אובדן של נוירונים דופמינרגיים ב-substantia nigra. שיטות הטיפול הנוכחיות מקלות בעיקר על התסמינים באמצעות תוספת דופמין או עיכוב פירוק הדופמין, אך שיטות אלו אינן יכולות לעצור את התקדמות המחלה. השתלת תאי גזע עצביים היא שיטת טיפול פוטנציאלית, אך המקור ויכולת ההתמיינות של תאי גזע עצביים הם עדיין בעיה. Epi עשויה לקדם שגשוג והתמיינות של תאי גזע עצביים, להגדיל את מספר הנוירונים הדופמינרגיים ולשפר את התפקוד המוטורי של חולי מחלת פרקינסון [8].
שבץ ופגיעה מוחית: שבץ מוחי הוא מחלה מוחית נפוצה, והתוצאה העיקרית שלה היא מוות של נוירונים וחוסר תפקוד נוירולוגי. פגיעה מוחית עלולה גם להוביל לאובדן נוירונים ולחוסר תפקוד. לתאי גזע עצביים תפקיד חשוב בתיקון והתחדשות לאחר שבץ ופגיעה מוחית. Epi עשויה לקדם שגשוג והתמיינות של תאי גזע עצביים, להגדיל את מספר הנוירונים ולשפר את התפקוד הנוירולוגי של חולי שבץ ופגיעה מוחית [8].
לסיכום, בתור טטרפפטיד סינטטי, מנגנון האנטי-אייג'ינג הליבה של Epi טמון בהפעלת הביטוי של הגן של תת-יחידת ה-Telomerase Reverse Transcriptase (TERT), הארכת אורך הטלומרים ושמירה על פעילות הטלומראז, ובכך מתערבת בתהליך הליבה של ההזדקנות התאית. משמעותו טמונה במימוש הראשון של התערבות אנטי-אייג'ינג מנקודת המבט של הביולוגיה של הטלומרים, פריצת המגבלה של נוגדי חמצון מסורתיים המכוונים רק לרדיקלים חופשיים, ומתן יעד חדש לדחיית מחלות הקשורות לגיל כגון מחלת אלצהיימר ומחלות לב וכלי דם. למרות שבטיחותה ארוכת הטווח (במיוחד את הסיכון לסרטן) עדיין צריכה להיות מאומתת בניסויים קליניים שלב III, כפרדיגמת המחקר והפיתוח של תרופת האנטי-אייג'ינג הראשונה מסוג Telomerase Activator, היא מסמנת פריצת דרך מהפכנית בהתערבות ההזדקנות משיפור סימפטומים ועד ויסות מנגנון מולקולרי וצפויה לקדם את הארכת תוחלת החיים הבריא של האדם.
אודות המחבר
החומרים הנ'ל נחקרים, נערכים ומקובצים על ידי Cocer Peptides.
מחבר כתב העת המדעי ולדימיר חווינסון הוא ביוגרונטולוג רוסי בולט וחוקר ביו-רגולטור פפטידים. הוא מנהל מכון סנט פטרבורג לרגולציה ביולוגית וגרונטולוגיה וחבר באקדמיה הרוסית למדעי הרפואה. חווינסון תרם תרומה משמעותית לתחום חקר ההזדקנות וחיבר פרסומים רבים בכתבי עת נחשבים כגון 'Molecular Biology of Aging' ו'Journal of Anti-Aging Medicine'. עבודתו מתמקדת בעיקר בפיתוח ויישום של מווסתים ביולוגיים של פפטידים כדי להילחם במחלות הקשורות לגיל ולשיפור תוחלת הבריאות. המחקר של חווינסון היה בעל השפעה בתחום הגרונטולוגיה, ומציע תובנות חדשות וגישות טיפוליות להזדקנות בריאה. ולדימיר חווינסון רשום בהפניה לציטוט [5].
