|
1 rinkinys (10 buteliukų)
| Kiekis: | |
|---|---|
▎ Epi struktūra
Šaltinis: PubChem |
Seka: Ala-Glu-Asp-Gly Molekulinė formulė: C 14H 22N 4O9 Molekulinė masė: 390,35 g/mol CAS numeris: 307297-39-8 PubChem CID: 219042 Sinonimai: Epita |
▎ Epi tyrimai
Koks yra Epi tyrimų pagrindas?
Devintajame dešimtmetyje Rusijos tyrinėtojų grupė, vadovaujama Vladimiro Khavinsono, pirmą kartą atrado Epi1 [1] . Epi yra sintetinis trumpas peptidas, sudarytas iš keturių aminorūgščių: alanino, glutamo rūgšties, asparto rūgšties ir glicino. Jo sintezė pagrįsta natūraliu peptidiniu epitalamionu, išgautu iš kankorėžinės liaukos. Manoma, kad Epi turi antioksidacinį poveikį, panašų į melatonino poveikį, ir gali prailginti gyvenimo trukmę [2] . Mokslininkai nustatė, kad Epi gali paskatinti telomerazės aktyvumą. Telomerazė yra fermentas, galintis apsaugoti ir išplėsti telomerus chromosomų galuose. Žmonėms senstant telomerai trumpėja, o tai siejama su su amžiumi susijusiomis ligomis ir trumpesne gyvenimo trukme. Stimuliuodamas telomerazės aktyvumą, Epi gali padėti išplėsti telomerus, taip sulėtindamas senėjimo procesą ir užkertant kelią su senėjimu susijusioms ligoms [1] . Kai kurie tyrimai parodė, kad Epi gali dalyvauti reguliuojant CCL11 ir HMGB1 genų ekspresiją ir veikti kaip šių genų ekspresijos aktyvatorius. Tuo pačiu metu dipeptidinis vilonas (Lys-Glu) ir tetrapeptidas Epi (Ala-Glu-Asp-Gly) gali turėti senėjimą stabdantį poveikį slopindami šiuos genus. Yra žinoma, kad Epi ir vilon kartu reguliuoja genų ekspresiją ir baltymų sintezę, skatina vyresnio amžiaus žmonių mirtingumo ir patologinio vystymosi sulėtėjimą [3] . Šiuo metu Epi tyrime daugiausia dėmesio skiriama eksperimento su gyvūnais etapui, o jo ilgalaikis veiksmingumas ir saugumas žmonėms nėra visiškai nustatytas. Nors kai kurie tyrimai su gyvūnais davė vilčių teikiančių rezultatų, pavyzdžiui, su graužikais, Epi siejamas su ilgesne gyvenimo trukme ir geresne sveikata, šių rezultatų pritaikymui žmonėms vis dar reikia atlikti tolesnius tyrimus [1]..
Koks yra Epi veikimo mechanizmas kovos su senėjimu srityje?
Reaktyviųjų deguonies rūšių kiekio mažinimas:
Reaktyviosios deguonies rūšys (ROS) vaidina svarbų vaidmenį oocitų senėjimo procese. Per didelis ROS sukels oksidacinę žalą oocitams, paveikdamas jų kokybę ir vystymosi potencialą. Tyrimai parodė, kad Epi gali sumažinti citoplazminės oocitų fragmentacijos greitį, kurį sukelia senėjimas, ir tarpląstelinių reaktyviųjų deguonies rūšių kiekį [2] . Kaip antioksidantas, Epi gali neutralizuoti tarpląstelinę ROS ir sumažinti jo žalą oocitams. Tiksliau, tai galima pasiekti šiais dviem būdais: Pirma, tiesiogiai pašalinant ROS. Epi gali turėti galimybę tiesiogiai reaguoti su ROS ir paversti jį nekenksmingomis medžiagomis. Antra, antioksidacinių fermentų aktyvumo didinimas. Epi gali stimuliuoti tarpląstelinių antioksidacinių fermentų, tokių kaip superoksido dismutazė (SOD), katalazės (CAT) ir kt., aktyvumą. Šie fermentai gali padėti pašalinti ROS ir palaikyti tarpląstelinį redokso balansą.
Mitochondrijų funkcijos gerinimas:
Mitochondrijos vaidina pagrindinį vaidmenį energijos metabolizme ir oocitų ląstelių išlikime. Ocitams senstant, mitochondrijų funkcija palaipsniui mažės, pasireiškianti mitochondrijų membranos potencialo ir mitochondrijų DNR kopijų skaičiaus sumažėjimu. Epi gali padidinti mitochondrijų membranos potencialą ir mitochondrijų DNR kopijų skaičių [2] . Tai padeda pagerinti oocitų aprūpinimą energija ir palaikyti normalias fiziologines ląstelių funkcijas. Konkretus veikimo mechanizmas gali apimti: Pirma, padidinti mitochondrijų membranos potencialą. Mitochondrijų membranos potencialo palaikymas yra labai svarbus normaliai mitochondrijų funkcijai. Epi gali padidinti mitochondrijų membranos potencialą, reguliuodamas jonų kanalus arba transportavimo baltymus ant mitochondrijų membranos, padidindamas mitochondrijų energijos gamybos pajėgumus. Antra, didinant mitochondrijų DNR kopijų skaičių. Padidinus mitochondrijų DNR kopijų skaičių, galima pagerinti mitochondrijų sintezės gebėjimus ir suteikti ląstelėms daugiau energijos. Epi gali padidinti mitochondrijų DNR kopijų skaičių skatindamas mitochondrijų DNR replikaciją arba sumažindamas jos skaidymą.
Nenormalios veleno morfologijos ir nenormalios žievės granulių egzocitozės mažinimas:
Ocitų senėjimo metu padidės nenormalios verpstės morfologijos ir nenormalios žievės granulių egzocitozės santykiai, o tai turės įtakos oocitų apvaisinimui ir embriono vystymuisi. Epi gali sumažinti nenormalios veleno morfologijos ir nenormalios žievės granulių egzocitozės santykį [2] . Tai gali būti dėl reguliuojamojo Epi poveikio citoskeleto ir ląstelės membranos stabilumui: Pirma, stabilizuojant veleno struktūrą. Verpstė yra svarbi ląstelių dalijimosi proceso struktūra, o jos nenormali morfologija sukels nenormalią chromosomų segregaciją ir turės įtakos oocitų vystymuisi. Epi gali stabilizuoti veleno struktūrą, reguliuodamas tubulino polimerizaciją ir depolimerizaciją, sumažindamas nenormalios morfologijos atsiradimą. Antra, žievės granulių stabilumo palaikymas. Žievės granulės vaidina svarbų vaidmenį oocitų apvaisinimo procese. Epi gali išlaikyti žievės granulių stabilumą reguliuodamas ląstelės membranos pralaidumą arba kalcio jonų signalizaciją, sumažindamas nenormalios egzocitozės atsiradimą.
Apoptozės signalų mažinimas:
Ocitų senėjimo proceso metu padidės apoptozės signalai, o tai lemia ląstelių mirtį. Epi gali sumažinti teigiamą aneksino V dažymo greitį ir γH2AX fluorescencijos intensyvumą in vitro senyvuose oocituose [2] . Tai rodo, kad Epi gali sumažinti oocitų apoptozę. Specifinis mechanizmas gali apimti: Pirma, apoptozės signalizacijos kelio slopinimą. Epi gali slopinti apoptozės signalų perdavimą reguliuodamas pagrindinius baltymus apoptozės signalizacijos kelyje, pvz., Bcl-2 šeimos baltymus ir kaspazių šeimos baltymus, ir sumažinti ląstelių mirtį. Antra, genomo stabilumo palaikymas. γH2AX yra vienas iš DNR pažeidimo žymenų. Epi gali išlaikyti genomo stabilumą sumažindamas DNR pažeidimus ir sumažindamas apoptozės signalus.
Epi išlaikė normalų veleno vientisumą ir CG pasiskirstymą.
Šaltinis: PubMed [2]
Koks konkretus Epi veikimo būdas gydant neurodegeneracines ligas?
Imuninės funkcijos reguliavimas:
Tyrimai parodė, kad Epi gali paveikti pelių imuninį atsaką skirtingomis streso sąlygomis. Imunitetą stimuliuojančio rotacinio streso ir imunosupresinio kombinuoto streso akivaizdoje Epi gali padidinti timocitų proliferacijos aktyvumą [4] . Tai reiškia, kad Epi gali sustiprinti organizmo atsparumą neurodegeneracinėms ligoms reguliuodamas imuninę sistemą. Timocitų dauginimasis yra glaudžiai susijęs su imuninės sistemos funkcija, o imuninė sistema atlieka svarbų vaidmenį neurodegeneracinių ligų atsiradimui ir vystymuisi. Pavyzdžiui, kai kurios neurodegeneracinės ligos gali būti susijusios su nenormaliu imuninės sistemos aktyvavimu arba disfunkcija. Skatinamasis Epi poveikis timocitų dauginimuisi gali padėti išlaikyti imuninės sistemos pusiausvyrą ir taip palengvinti neurodegeneracinių ligų simptomus.
Įtaka signalo perdavimo keliui:
Epi turi reguliuojantį poveikį interleukino-1β (IL-1β) signalo perdavimo keliui. Konkrečiai, Epi gali padidinti sinergetinį IL-1β poveikį ir paveikti pagrindinio fermento, vykstančio ceramido signalo perdavimo kelyje, smegenų žievės membranoje, ty membranos neutralios sfingomielinazės (nSMase) aktyvumą [4] . IL-1β yra svarbus citokinas, dalyvaujantis įvairiuose fiziologiniuose ir patologiniuose procesuose. Sergant neurodegeneracinėmis ligomis, nenormali IL-1β ekspresija gali sukelti neurouždegimą ir neuronų pažeidimus. Reguliuodamas IL-1β signalo perdavimo kelią, Epi gali sumažinti neuronų uždegimą ir apsaugoti neuronus nuo pažeidimų. Be to, nSMazės aktyvumo pokyčiai taip pat susiję su neurodegeneracinėmis ligomis. Epi reguliuojamas nSMase aktyvumas gali padėti palaikyti normalią nervinių ląstelių funkciją. Apibendrinant galima teigti, kad Epi veikimo būdas gydant neurodegeneracines ligas gali apimti imuninį reguliavimą ir signalo perdavimo kelio reguliavimą. Tačiau dabartiniai Epi tyrimai gydant neurodegeneracines ligas vis dar yra pradiniame etape, todėl reikia atlikti tolesnius tyrimus, kad būtų patvirtintas jo veiksmingumas ir saugumas.
Epi tyrimų eiga
Poveikis oocitų kokybei
Ocitų senėjimo atidėjimas:
In vitro eksperimentiniais tyrimais nustatyta, kad Epi gali sumažinti tarpląstelinių reaktyviųjų deguonies rūšių (ROS) kiekį senų pelių oocituose po ovuliacijos. Laikui bėgant, oocitų vystymosi potencialas palaipsniui mažės po ovuliacijos in vivo arba in vitro. Kaip sintetinis trumpas peptidas, Epi veikia panašiai kaip melatoninas ir yra veiksmingas antioksidantas, kuris gali prailginti gyvenimo trukmę. Gydymas Epi žymiai sumažino veleno defektų dažnį ir nenormalų žievės granulių pasiskirstymą per 12 valandų ir 24 valandas senėjimo, tuo pačiu padidindamas mitochondrijų membranos potencialą ir mitochondrijų DNR kopijų skaičių, taip sumažindamas oocitų apoptozę per 24 valandas senėjimo in vitro. Šie rezultatai rodo, kad Epi gali sulėtinti oocitų senėjimo procesą in vitro reguliuodamas mitochondrijų aktyvumą ir ROS lygį [2].
Ocitų kokybės gerinimas:
Į in vitro auginimo terpę įdėjus 0,1 mM Epi, galima sumažinti citoplazmos fragmentacijos greitį partenogenetiniame oocitų aktyvavime, kurį sukelia in vitro senėjimas po ovuliacijos, sumažinti nenormalios veleno morfologijos ir nenormalios žievės granulių egzocitozės santykius, padidinti mitochondrijų membranos DNR kopijų skaičių ir mitochondrijų membranos potencialą V. dažymas ir γH2AX fluorescencijos intensyvumas in vitro senyvuose oocituose. Tai rodo, kad Epi gali pagerinti organelių sutrikimą in vitro oocitų senėjimo proceso metu ir pagerinti oocitų kokybę (Xue Yue).
Poveikis nervinių ląstelių diferenciacijai
Tyrimai parodė, kad AEDG peptidas (Epi) gali padidinti neurogeninių diferenciacijos žymenų sintezę žmogaus dantenų mezenchiminėse kamieninėse ląstelėse, tokiose kaip Nestin, GAP43, β Tubulin III ir Doublecortin. Molekulinio modeliavimo metodai rodo, kad Epi pirmiausia jungiasi su H1/6 ir H1/3 histonais, kurie gali būti vienas iš šių neuronų diferenciacijos genų transkripcijos didinimo mechanizmų [5].
Reguliuojamasis poveikis nervų sistemai
Reguliuoja neuronų veiklą:
Atlikus tyrimus su žiurkėmis nustatyta, kad Epi (2 ng) į nosį infuzija gali per kelias minutes žymiai suaktyvinti žiurkių smegenų žievės nervinį aktyvumą, o neuronų šūvių dažnis padidėja 2–2,5 karto [6] . Kai kuriuose įrašuose taip pat buvo stebimi sudėtingi atsakai, susidedantys iš kelių etapų. Epi spontaniško neuronų aktyvumo padidėjimą sukelia didesnis jau aktyvių vienetų dažnis ir anksčiau tylėjusių ląstelių dalyvavimas. Bent jau pirmasis Epi veikimo etapas gali būti paaiškintas tiesioginiu šio peptido poveikiu motorinės žievės ląstelėms.
Apsauginis nuo streso poveikis:
Epi apsaugo nuo streso pelėms, veikiamoms skirtingomis streso sąlygomis. Eksperimentai parodė, kad Epi padidina timocitų proliferacijos aktyvumą. Nesvarbu, ar jis sustiprinamas esant imuninę sistemą stimuliuojančiam sukimosi stresui, ar slopinamas esant imunosupresiniam kombinuotam stresui, Epi gali atlikti reguliavimo vaidmenį (Vladimiras Kh Khavinsonas, 2002). Tuo pačiu metu Epi taip pat gali padidinti interleukino-1β (IL-1β) sinergetinį poveikį ir turėti įtakos streso sukeltiems sfingomielinazės (nSMazės) aktyvumo pokyčiams smegenų žievės membranoje. Tai rodo, kad Epi turi apsaugos nuo streso poveikį IL-1β signalo perdavimo sfingomielino kelyje lygiu ir tikslinio timocitų proliferacijos nerviniuose audiniuose lygiu.
Poveikis nežmoginių primatų endokrininei funkcijai:
Senyvoms rezus beždžionėms Epi gali sumažinti bazinį gliukozės ir insulino kiekį bei padidinti bazinį naktinio melatonino kiekį. Tuo pačiu metu Epi gali sumažinti plotą po gliukozės atsako kreive plazmoje, padidinti gliukozės 'dingimo' greitį ir normalizuoti plazmos insulino kinetiką reaguojant į gliukozės skyrimą. Tai rodo, kad Epi yra perspektyvus veiksnys atkuriant su amžiumi susijusią endokrininę disfunkciją primatuose [7].
Galimas Epi taikymas gydant nervų sistemos ligas
Alzheimerio liga: Alzheimerio liga yra dažna neurodegeneracinė liga, kuriai daugiausia būdingas pažinimo funkcijų ir atminties praradimas. Dabartiniai tyrimai rodo, kad Alzheimerio liga yra susijusi su sutrikusia neurogenine diferenciacija. Alzheimerio liga sergančių pacientų smegenyse mažėja nervinių kamieninių ląstelių skaičius, taip pat slopinamas jų diferenciacijos gebėjimas. Epi gali skatinti nervinių kamieninių ląstelių dauginimąsi ir diferenciaciją, padidinti neuronų skaičių ir pagerinti Alzheimerio liga sergančių pacientų pažinimo funkciją. Be to, Epi taip pat gali reguliuoti neurotransmiterių išsiskyrimą, pagerindama Alzheimerio liga sergančių pacientų atmintį ir mokymosi gebėjimus [8].
Parkinsono liga: Parkinsono liga yra neurodegeneracinė liga, kuriai dažniausiai būdingi motoriniai sutrikimai. Pagrindinis jo patologinis požymis yra dopaminerginių neuronų praradimas juodojoje nigroje. Dabartiniai gydymo metodai daugiausia palengvina simptomus papildydami dopamino arba slopindami dopamino skaidymą, tačiau šie metodai negali sustabdyti ligos progresavimo. Nervų kamieninių ląstelių transplantacija yra galimas gydymo metodas, tačiau nervų kamieninių ląstelių šaltinis ir diferenciacijos gebėjimas vis dar yra problema. Epi gali skatinti nervinių kamieninių ląstelių dauginimąsi ir diferenciaciją, padidinti dopaminerginių neuronų skaičių ir pagerinti Parkinsono liga sergančių pacientų motorinę funkciją [8].
Insultas ir smegenų sužalojimas: Insultas yra dažna smegenų kraujagyslių liga, o pagrindinė jo pasekmė yra neuronų mirtis ir neurologinės funkcijos sutrikimas. Smegenų pažeidimas taip pat gali sukelti neuronų praradimą ir disfunkciją. Neuroninės kamieninės ląstelės atlieka svarbų vaidmenį atkuriant ir regeneruojant po insulto ir smegenų sužalojimo. Epi gali skatinti nervinių kamieninių ląstelių dauginimąsi ir diferenciaciją, padidinti neuronų skaičių ir pagerinti pacientų, patyrusių insultą ir smegenų traumą, neurologinę funkciją [8].
Apibendrinant galima pasakyti, kad Epi, kaip sintetinio tetrapeptido, pagrindinis anti-senėjimo mechanizmas yra telomerazės atvirkštinės transkriptazės subvieneto (TERT) geno ekspresijos aktyvinimas, telomerų ilgio pailginimas ir telomerazės aktyvumo palaikymas, taip įsikišant į pagrindinį ląstelių senėjimo procesą. Jo reikšmė slypi pirmoje kovos su senėjimu intervencijos įgyvendinimu telomerų biologijos požiūriu, peržengiant tradicinių antioksidantų, nukreiptų tik į laisvuosius radikalus, apribojimus ir suteikiant naują tikslą atidėti su amžiumi susijusias ligas, tokias kaip Alzheimerio liga ir širdies ir kraujagyslių ligos. Nors jo ilgalaikis saugumas (ypač vėžio rizika) vis dar turi būti patikrintas III fazės klinikiniais tyrimais, nes tai yra pirmojo telomerazės aktyvatoriaus tipo anti-senėjimo vaisto tyrimų ir plėtros paradigma, jis žymi revoliucinį proveržį senėjimo intervencijoje nuo simptomų gerinimo iki molekulinio mechanizmo reguliavimo ir tikimasi, kad jis paskatins sveiko žmogaus gyvenimo trukmę.
Apie Autorius
Visą aukščiau paminėtą medžiagą ištyrė, redagavo ir sudarė „Cocer Peptides“.
Mokslinio žurnalo autorius Vladimiras Khavinsonas yra žymus Rusijos biogerontologas ir peptidų bioreguliatorių tyrinėtojas. Jis yra Sankt Peterburgo Bioreguliacijos ir gerontologijos instituto direktorius ir Rusijos medicinos mokslų akademijos narys. Khavinsonas daug prisidėjo prie senėjimo tyrimų ir yra parašęs daugybę publikacijų patikimuose žurnaluose, tokiuose kaip 'Molecular Biology of Aging' ir 'Journal of Anti-Aging Medicine'. Jo darbas visų pirma skirtas peptidinių bioreguliatorių kūrimui ir taikymui, siekiant kovoti su su amžiumi susijusiomis ligomis ir pagerinti sveikatos būklę. Khavinsono tyrimai turėjo įtakos gerontologijos srityje, siūlydami naujų įžvalgų ir terapinių metodų sveikam senėjimui. Vladimiras Khavinsonas yra nurodytas citatos nuorodoje [5].
