|
1 komplekti (10 flakoni)
| Daudzums: | |
|---|---|
▎ Epi struktūra
Avots: PubChem |
Secība: Ala-Glu-Asp-Gly Molekulārā formula: C 14H 22N 4O9 Molekulmasa: 390,35 g/mol CAS numurs: 307297-39-8 PubChem CID: 219042 Sinonīmi: Epitalons |
▎ Epi Research
Kāds ir Epi izpētes fons?
80. gados krievu pētnieku grupa Vladimira Havinsona vadībā pirmo reizi atklāja Epi1 [1] . Epi ir sintētisks īss peptīds, kas sastāv no četrām aminoskābēm: alanīna, glutamīnskābes, asparagīnskābes un glicīna. Tās sintēzes pamatā ir dabiskais peptīda epitalamions, kas iegūts no epifīzes. Tiek uzskatīts, ka Epi piemīt antioksidanta iedarbība, kas ir salīdzināma ar melatonīna iedarbību, un tā var palielināt dzīves ilgumu [2] . Pētnieki ir atklājuši, ka Epi var stimulēt telomerāzes aktivitāti. Telomerāze ir enzīms, kas var aizsargāt un paplašināt telomērus hromosomu galos. Cilvēkiem novecojot, telomēri saīsinās, kas ir saistīts ar ar vecumu saistītām slimībām un īsāku mūža ilgumu. Stimulējot telomerāzes aktivitāti, Epi var palīdzēt paplašināt telomērus, tādējādi palēninot novecošanās procesu un novēršot ar novecošanu saistītas slimības [1] . Daži pētījumi ir parādījuši, ka Epi var būt iesaistīts CCL11 un HMGB1 gēnu ekspresijas regulēšanā un darboties kā šo gēnu ekspresijas aktivators. Tajā pašā laikā dipeptīda vilons (Lys-Glu) un tetrapeptīds Epi (Ala-Glu-Asp-Gly) var iedarboties pret novecošanos, inhibējot šos gēnus. Ir zināms, ka Epi un vilon kopā regulē gēnu ekspresiju un proteīnu sintēzi, veicinot mirstības samazināšanos un patoloģiskās attīstības palēnināšanos gados vecākiem cilvēkiem [3] . Pašlaik Epi pētījumi galvenokārt ir vērsti uz eksperimentu ar dzīvniekiem stadiju, un tā ilgtermiņa efektivitāte un drošība cilvēkiem nav pilnībā noteikta. Lai gan daži pētījumi ar dzīvniekiem ir sasnieguši iepriecinošus rezultātus, piemēram, ar grauzējiem, Epi ir saistīta ar ilgāku dzīves ilgumu un labāku veselību, šo rezultātu pielietojamība cilvēkiem joprojām prasa papildu pētījumus [1]..
Kāds ir Epi darbības mehānisms pretnovecošanās jomā?
Reaktīvo skābekļa sugu līmeņa samazināšana:
Reaktīvajām skābekļa sugām (ROS) ir svarīga loma olšūnu novecošanās procesā. Pārmērīgs ROS izraisīs oocītu oksidatīvos bojājumus, ietekmējot to kvalitāti un attīstības potenciālu. Pētījumi ir parādījuši, ka Epi var samazināt novecošanās izraisītās oocītu citoplazmas fragmentācijas ātrumu un intracelulāro reaktīvo skābekļa sugu saturu [2] . Kā antioksidants Epi var neitralizēt intracelulāro ROS un samazināt tā bojājumus oocītiem. Konkrēti, to var panākt divos veidos: Pirmkārt, tiešā veidā attīrot ROS. Epi var būt iespēja tieši reaģēt ar ROS un pārvērst to nekaitīgās vielās. Otrkārt, antioksidantu enzīmu aktivitātes pastiprināšana. Epi var stimulēt intracelulāro antioksidantu enzīmu, piemēram, superoksīda dismutāzes (SOD), katalāzes (CAT) u.c. darbību. Šie fermenti var palīdzēt izvadīt ROS un uzturēt intracelulāro redoksu līdzsvaru.
Mitohondriju funkcijas uzlabošana:
Mitohondrijiem ir galvenā loma olšūnu enerģijas metabolismā un šūnu izdzīvošanā. Ocītiem novecojot, mitohondriju funkcija pakāpeniski samazināsies, kas izpaužas kā mitohondriju membrānas potenciāla samazināšanās un mitohondriju DNS kopiju skaita samazināšanās. Epi var palielināt mitohondriju membrānas potenciālu un mitohondriju DNS kopiju skaitu [2] . Tas palīdz uzlabot olšūnu apgādi ar enerģiju un uzturēt normālas šūnu fizioloģiskās funkcijas. Īpašais darbības mehānisms var ietvert: Pirmkārt, palielināt mitohondriju membrānas potenciālu. Mitohondriju membrānas potenciāla uzturēšana ir ļoti svarīga normālai mitohondriju darbībai. Epi var palielināt mitohondriju membrānas potenciālu, regulējot jonu kanālus vai transporta proteīnus uz mitohondriju membrānas, uzlabojot mitohondriju enerģijas ražošanas spēju. Otrkārt, palielinot mitohondriju DNS kopiju skaitu. Mitohondriju DNS kopiju skaita palielināšana var uzlabot mitohondriju sintēzes spēju un nodrošināt šūnām vairāk enerģijas. Epi var palielināt mitohondriju DNS kopiju skaitu, veicinot mitohondriju DNS replikāciju vai samazinot tās degradāciju.
Kortikālo granulu patoloģiskas vārpstas morfoloģijas un patoloģiskas eksocitozes samazināšana:
Ocītu novecošanās procesā palielināsies nenormālās vārpstas morfoloģijas un kortikālo granulu patoloģiskas eksocitozes attiecības, kas ietekmēs olšūnu apaugļošanās un embrionālās attīstības spēju. Epi var samazināt patoloģiskas vārpstas morfoloģijas un kortikālo granulu patoloģiskas eksocitozes attiecības [2] . Tas var būt saistīts ar Epi regulējošo ietekmi uz citoskeleta un šūnu membrānas stabilitāti: Pirmkārt, stabilizējot vārpstas struktūru. Vārpsta ir svarīga struktūra šūnu dalīšanās procesā, un tās patoloģiska morfoloģija izraisīs patoloģisku hromosomu segregāciju un ietekmēs oocītu attīstību. Epi var stabilizēt vārpstas struktūru, regulējot tubulīna polimerizāciju un depolimerizāciju, samazinot patoloģiskas morfoloģijas rašanos. Otrkārt, saglabājot kortikālo granulu stabilitāti. Kortikālajām granulām ir svarīga loma olšūnu apaugļošanas procesā. Epi var uzturēt kortikālo granulu stabilitāti, regulējot šūnu membrānas caurlaidību vai kalcija jonu signālu pārraidi, samazinot patoloģiskas eksocitozes rašanos.
Apoptozes signālu samazināšana:
Ocītu novecošanas procesā palielināsies apoptozes signāli, izraisot šūnu nāvi. Epi var samazināt pozitīvo aneksīna V iekrāsošanās ātrumu un γH2AX fluorescences intensitāti in vitro novecojušos oocītos [2] . Tas norāda, ka Epi var samazināt oocītu apoptozi. Īpašais mehānisms var ietvert: Pirmkārt, apoptozes signalizācijas ceļa kavēšanu. Epi var kavēt apoptozes signālu pārraidi, regulējot galvenos proteīnus apoptozes signālu ceļā, piemēram, Bcl-2 ģimenes proteīnus un kaspāzes ģimenes proteīnus, un samazina šūnu nāvi. Otrkārt, saglabājot genoma stabilitāti. γH2AX ir viens no DNS bojājumu marķieriem. Epi var saglabāt genoma stabilitāti, samazinot DNS bojājumus un samazinot apoptozes signālus.
Epi saglabāja normālu vārpstas integritāti un CG sadalījumu.
Avots: PubMed [2]
Kāds ir Epi īpašais darbības veids neirodeģeneratīvo slimību ārstēšanā?
Imūnās funkcijas regulēšana:
Pētījumi ir parādījuši, ka Epi var ietekmēt peļu imūnreakciju dažādos stresa apstākļos. Saskaroties ar imunitāti stimulējošu rotācijas stresu un imūnsupresīvu kombinēto stresu, Epi var palielināt timocītu proliferācijas aktivitāti [4] . Tas nozīmē, ka Epi var uzlabot ķermeņa izturību pret neirodeģeneratīvām slimībām, regulējot imūnsistēmu. Timocītu proliferācija ir cieši saistīta ar imūnsistēmas darbību, un imūnsistēmai ir svarīga loma neirodeģeneratīvo slimību rašanās un attīstības procesā. Piemēram, dažas neirodeģeneratīvas slimības var būt saistītas ar imūnsistēmas patoloģisku aktivāciju vai disfunkciju. Epi veicinošā ietekme uz timocītu proliferāciju var palīdzēt saglabāt imūnsistēmas līdzsvaru, tādējādi atvieglojot neirodeģeneratīvo slimību simptomus.
Ietekme uz signāla pārraides ceļu:
Epi ir regulējoša ietekme uz interleikīna-1β (IL-1β) signāla transdukcijas ceļu. Konkrēti, Epi var palielināt IL-1β sinerģisko efektu un ietekmēt galvenā enzīma aktivitāti ceramīda signāla transdukcijas ceļā smadzeņu garozas membrānā, proti, membrānas neitrālās sfingomielināzes (nSMase) aktivitāti [4] . IL-1β ir svarīgs citokīns, kas iesaistīts dažādos fizioloģiskos un patoloģiskos procesos. Neirodeģeneratīvās slimībās IL-1β patoloģiska ekspresija var izraisīt neiro iekaisumu un neironu bojājumus. Regulējot IL-1β signāla transdukcijas ceļu, Epi var samazināt neiroinflammāciju un aizsargāt neironus no bojājumiem. Turklāt izmaiņas nSMase aktivitātē ir saistītas arī ar neirodeģeneratīvām slimībām. NSMase aktivitātes regulēšana ar Epi var palīdzēt uzturēt normālu nervu šūnu darbību. Noslēgumā jāsaka, ka Epi darbības veids neirodeģeneratīvu slimību ārstēšanā var ietvert imūnregulāciju un signālu pārraides ceļa regulēšanu. Tomēr pašreizējie pētījumi par Epi neirodeģeneratīvo slimību ārstēšanā joprojām ir sākotnējā stadijā, un ir nepieciešami turpmāki pētījumi, lai apstiprinātu tā efektivitāti un drošību.
Epi pētniecības gaita
Ietekme uz olšūnu kvalitāti
Ocītu novecošanas aizkavēšana:
In vitro eksperimentālie pētījumi atklāja, ka Epi var samazināt intracelulāro reaktīvo skābekļa sugu (ROS) līmeni novecojušos peļu oocītos pēc ovulācijas. Laika gaitā olšūnu attīstības potenciāls pakāpeniski samazināsies pēc ovulācijas in vivo vai in vitro. Kā sintētisks īss peptīds Epi darbojas līdzīgi melatonīnam un ir efektīvs antioksidants, kas var pagarināt dzīves ilgumu. Ārstēšana ar Epi ievērojami samazināja vārpstas defektu biežumu un kortikālo granulu patoloģisku sadalījumu 12 stundu un 24 stundu novecošanas laikā, un tajā pašā laikā palielināja mitohondriju membrānas potenciālu un mitohondriju DNS kopiju skaitu, tādējādi samazinot oocītu apoptozi 24 stundu in vitro novecošanas laikā. Šie rezultāti liecina, ka Epi var aizkavēt olšūnu novecošanās procesu in vitro, regulējot mitohondriju aktivitāti un ROS līmeni [2].
Ocītu kvalitātes uzlabošana:
0,1 mM Epi pievienošana in vitro barotnei var samazināt citoplazmas fragmentācijas ātrumu olšūnu partenoģenētiskajā aktivācijā, ko izraisa in vitro novecošanās pēc ovulācijas, samazināt vārpstas patoloģiskas morfoloģijas un kortikālo granulu patoloģiskas eksocitozes attiecības, palielināt mitohondriju membrānas potenciāla mitohondriju skaitu un DNS pozitīvo kopiju skaitu V. krāsošana un γH2AX fluorescences intensitāte in vitro novecojušos oocītos. Tas norāda, ka Epi var uzlabot organellu traucējumus olšūnu novecošanās procesā in vitro un uzlabot oocītu kvalitāti (Xue Yue).
Ietekme uz nervu šūnu diferenciāciju
Pētījumos atklāts, ka AEDG peptīds (Epi) var palielināt neirogēnu diferenciācijas marķieru sintēzi cilvēka smaganu mezenhimālajās cilmes šūnās, piemēram, Nestin, GAP43, β Tubulin III un Doublecortin. Molekulārās modelēšanas metodes liecina, ka Epi galvenokārt saistās ar H1/6 un H1/3 histoniem, kas var būt viens no mehānismiem šo neironu diferenciācijas gēnu transkripcijas palielināšanai [5].
Regulējošā ietekme uz nervu sistēmu
Neironu aktivitātes regulēšana:
Veicot pētījumus ar žurkām, ir konstatēts, ka Epi (2 ng) intranazālā infūzija dažu minūšu laikā var ievērojami aktivizēt žurku smadzeņu garozas neironu aktivitāti, un neironu šaušanas biežums tiek palielināts 2–2,5 reizes [6] . Dažos ierakstos tika novērotas arī sarežģītas atbildes, kas sastāvēja no vairākiem posmiem. Epi izraisīto neironu spontānās aktivitātes palielināšanos izraisa augstāks jau aktīvo vienību biežums un iepriekš klusu šūnu līdzdalība. Vismaz pirmo Epi darbības posmu var izskaidrot ar šī peptīda tiešu ietekmi uz motorās garozas šūnām.
Stresa aizsardzības efekts:
Epi ir stresa aizsardzības iedarbība uz pelēm, kas pakļautas dažādiem stresa apstākļiem. Eksperimenti ir parādījuši, ka Epi palielina timocītu proliferācijas aktivitāti. Neatkarīgi no tā, vai tas tiek pastiprināts imūnsistēmu stimulējošā rotācijas stresa apstākļos vai inhibēts imūnsupresīvā kombinētā stresa gadījumā, Epi var spēlēt regulējošu lomu (Vladimir Kh Khavinson, 2002). Tajā pašā laikā Epi var arī palielināt interleikīna-1β (IL-1β) sinerģisko efektu un ietekmēt stresa izraisītās sfingomielināzes (nSMase) aktivitātes izmaiņas smadzeņu garozas membrānā. Tas norāda, ka Epi ir stresa aizsardzības efekts IL-1β signāla transdukcijas līmenī sfingomielīna ceļā un mērķa timocītu proliferācijas līmenī nervu audos.
Ietekme uz primātu, kas nav cilvēkveidīgie primāti, endokrīno funkciju:
Gados vecākiem rēzus pērtiķiem Epi var samazināt glikozes un insulīna bazālo līmeni un paaugstināt melatonīna bazālo līmeni nakts laikā. Tajā pašā laikā Epi var samazināt laukumu zem plazmas glikozes reakcijas līknes, palielināt glikozes 'pazušanas' ātrumu un normalizēt plazmas insulīna kinētiku, reaģējot uz glikozes ievadīšanu. Tas norāda, ka Epi ir daudzsološs faktors ar vecumu saistītu endokrīno disfunkciju atjaunošanai primātiem [7].
Iespējamais Epi pielietojums nervu sistēmas slimību ārstēšanā
Alcheimera slimība: Alcheimera slimība ir izplatīta neirodeģeneratīva slimība, ko galvenokārt raksturo kognitīvās funkcijas un atmiņas zudums. Pašreizējie pētījumi liecina, ka Alcheimera slimība ir saistīta ar traucētu neirogēnu diferenciāciju. Alcheimera slimības pacientu smadzenēs samazinās neironu cilmes šūnu skaits, un tiek kavēta arī to diferenciācijas spēja. Epi var veicināt neironu cilmes šūnu proliferāciju un diferenciāciju, palielināt neironu skaitu un uzlabot Alcheimera slimības pacientu kognitīvās funkcijas. Turklāt Epi var arī regulēt neirotransmiteru izdalīšanos, uzlabojot Alcheimera slimības pacientu atmiņu un mācīšanās spējas [8].
Parkinsona slimība: Parkinsona slimība ir neirodeģeneratīva slimība, ko galvenokārt raksturo motoriski traucējumi. Tās galvenā patoloģiskā pazīme ir dopamīnerģisko neironu zudums nigrā. Pašreizējās ārstēšanas metodes galvenokārt atvieglo simptomus, papildinot dopamīnu vai kavējot dopamīna degradāciju, taču šīs metodes nevar apturēt slimības progresēšanu. Neironu cilmes šūnu transplantācija ir potenciāla ārstēšanas metode, taču neironu cilmes šūnu avots un diferenciācijas spēja joprojām ir problēma. Epi var veicināt neironu cilmes šūnu proliferāciju un diferenciāciju, palielināt dopamīnerģisko neironu skaitu un uzlabot Parkinsona slimības pacientu motorās funkcijas [8].
Insults un smadzeņu traumas: Insults ir izplatīta cerebrovaskulāra slimība, un tā galvenās sekas ir neironu nāve un neiroloģiska disfunkcija. Smadzeņu traumas var izraisīt arī neironu zudumu un disfunkciju. Neironu cilmes šūnām ir svarīga loma atjaunošanā un atjaunošanā pēc insulta un smadzeņu traumas. Epi var veicināt neironu cilmes šūnu proliferāciju un diferenciāciju, palielināt neironu skaitu un uzlabot insulta un smadzeņu traumu pacientu neiroloģisko funkciju [8].
Noslēgumā jāsaka, ka Epi kā sintētiska tetrapeptīda galvenais pretnovecošanās mehānisms ir telomerāzes reversās transkriptāzes apakšvienības (TERT) gēna ekspresijas aktivizēšana, pagarinot telomēru garumu un saglabājot telomerāzes aktivitāti, tādējādi iejaucoties šūnu novecošanās pamatprocesā. Tās nozīme ir pirmā pretnovecošanās iejaukšanās īstenošana no telomēru bioloģijas viedokļa, pārkāpjot tradicionālo antioksidantu ierobežojumus, kas ir vērsti tikai pret brīvajiem radikāļiem, un nodrošinot jaunu mērķi, lai aizkavētu ar vecumu saistītas slimības, piemēram, Alcheimera slimību un sirds un asinsvadu slimības. Lai gan tā ilgtermiņa drošība (īpaši vēža risks) joprojām ir jāpārbauda III fāzes klīniskajos pētījumos, jo tā ir pirmā telomerāzes aktivatora tipa pretnovecošanās zāļu izpētes un izstrādes paradigma, tā iezīmē revolucionāru izrāvienu novecošanās iejaukšanās jomā no simptomu uzlabošanas līdz molekulāro mehānismu regulēšanai, un ir paredzams, ka tas veicinās cilvēka veselīga mūža pagarināšanu.
Par Autoru
Visus iepriekš minētos materiālus pēta, rediģē un apkopo Cocer Peptides.
Zinātniskā žurnāla autors Vladimirs Havinsons ir ievērojams krievu biogerontologs un peptīdu bioregulatoru pētnieks. Viņš ir Sanktpēterburgas Bioregulācijas un gerontoloģijas institūta direktors un Krievijas Medicīnas zinātņu akadēmijas biedrs. Havinsons ir devis ievērojamu ieguldījumu novecošanās pētniecības jomā un ir autors daudzām publikācijām cienījamos žurnālos, piemēram, 'Molecular Biology of Aging' un 'Journal of Anti-Aging Medicine'. Viņa darbs galvenokārt ir vērsts uz peptīdu bioregulatoru izstrādi un pielietošanu, lai cīnītos ar vecumu saistītām slimībām un uzlabotu veselības stāvokli. Havinsona pētījumi ir bijuši ietekmīgi gerontoloģijas jomā, piedāvājot jaunas atziņas un terapeitiskas pieejas veselīgai novecošanai. Vladimirs Havinsons ir minēts atsaucē uz atsauci [5].
