Od Cocer Peptides 
před 1 měsícem
VEŠKERÉ ČLÁNKY A INFORMACE O PRODUKTECH POSKYTOVANÉ NA TOMTO WEBU JSOU VÝHRADNĚ PRO ŠÍŘENÍ INFORMACÍ A VZDĚLÁVACÍ ÚČELY.
Produkty uvedené na této webové stránce jsou určeny výhradně pro výzkum in vitro. Výzkum in vitro (latinsky: *ve skle*, což znamená ve skle) se provádí mimo lidské tělo. Tyto produkty nejsou léčiva, nebyly schváleny americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) a nesmějí být používány k prevenci, léčbě nebo léčbě jakéhokoli zdravotního stavu, nemoci nebo onemocnění. Vnášení těchto produktů do lidského nebo zvířecího těla v jakékoli formě je zákonem přísně zakázáno.
Přehled
Thymosin Alpha-1 (Ta1) je peptid s významnými imunitními regulačními funkcemi. Poprvé byl izolován z tkáně brzlíku a skládá se z 28 aminokyselin s N-koncovou acetylací. Ta1 hraje klíčovou roli při udržování imunitní rovnováhy a reakci na chorobné stavy v těle. Jako posilovač imunity vykazuje velký potenciál pro uplatnění při léčbě a prevenci různých onemocnění.
Obrázek 1 Thymosin alfa 1 má širokou škálu biologických aktivit. IL: Interleukin; IFN: interferon; TLR: Toll-like receptory.
Za fyziologických podmínek se Ta1 podílí na normálním vývoji a funkční údržbě imunitního systému, přičemž má významný vliv na diferenciaci, zrání a aktivaci imunitních buněk. Za patologických stavů, jako jsou virové infekce, tumorigeneze a imunitní nedostatečnosti, může Ta1 pomoci tělu bojovat s nemocemi regulací imunitních reakcí.
V oblasti virových infekčních onemocnění se Ta1 běžně používá k léčbě infekcí virem hepatitidy B (HBV) a virem hepatitidy C (HCV). Může regulovat imunitní funkce, pomáhat tělu při odstraňování virů a zlepšovat stav pacientů.
Imunomodulační mechanismy
(1) Interakce s Toll-like receptory (TLR)
Jednou z důležitých cest, kterými Ta1 uplatňuje své imunitní regulační účinky, je interakce s Toll-like receptory (TLR). TLR jsou třídou receptorů pro rozpoznávání vzorů, které rozpoznávají molekulární vzory asociované s patogeny (PAMP) a molekulární vzory asociované s poškozením (DAMP), čímž aktivují imunitní buňky a iniciují imunitní reakce.
Ta1 se může vázat na více TLR, jako je TLR3, TLR4 a TLR9. Po navázání na tyto receptory Ta1 aktivuje downstream signální dráhy, včetně signálních drah interferonového regulačního faktoru 3 (IRF3) a nukleárního faktoru κB (NF-κB). Vezmeme-li jako příklad TLR3, poté, co se Ta1 naváže na TLR3, podporuje fosforylaci IRF3, který se pak translokuje do buněčného jádra, čímž se indukuje exprese antivirových a imunoregulačních genů, jako je interferon typu I (IFN-I). IFN-I má široké antivirové a imunitní regulační funkce, čímž zvyšuje odolnost těla vůči virovým infekcím.
Pro TLR4 vazba Ta1 podobně aktivuje signální dráhu NF-KB, upreguluje expresi zánětlivých cytokinů, jako je tumor nekrotizující faktor-a (TNF-a) a interleukin-6 (IL-6). Tyto cytokiny hrají klíčovou roli v raných fázích imunitní odpovědi, přivádějí imunitní buňky do místa infekce a posilují imunitní obranné schopnosti těla.
Navíc TLR2 a TLR7 jsou také spojeny s Ta1. Ta1 může aktivovat signální dráhy TLR2/NF-κB, TLR2/p38 mitogenem aktivovanou proteinkinázu (p38MAPK) nebo TLR7/myeloidní diferenciační faktor 88 (MyD88), čímž podporuje produkci různých cytokinů, jako jsou IL-1 a IL-12, a tím dále posiluje vrozenou a adaptivní imunitní odpověď.
(2) Regulační účinky na imunitní buňky
T buňky
Ta1 ovlivňuje vývoj, diferenciaci a aktivaci T buněk. V brzlíku Tα1 urychluje doplňování a zrání thymocytů. Studie ukázaly, že po inhibici produkce protilátek zprostředkované T buňkami u myší pomocí 5-fluorouracilu (5-FU) může chemicky syntetizovaný Ta1 obnovit tuto kapacitu produkce protilátek a vykazuje aktivitu i při nízké dávce 30 μg/kg.
Analýza průtokovou cytometrií odhalila, že tato dávka Ta1 urychluje doplňování a zrání thymocytů; neovlivňuje však expresi Smoothened (Smo), klíčového negativního regulátoru Hedgehog (Hh) signální dráhy v CD4⁻CD8⁻ thymocytech. To naznačuje, že Ta1 může podporovat zrání T buněk prostřednictvím specifických signálních drah, které obcházejí nebo jsou nezávislé na Smo-regulovaných drahách.
Pokud jde o zralé T buňky, Ta1 může regulovat rovnováhu podskupin T buněk. V mikroprostředí nádoru může Ta1 měnit poměr CD8⁺ T buněk a regulačních T buněk (Tregs) regulací diferenciace dendritických buněk (DC) a profilů exprese chemokinů, čímž se zvyšuje protinádorová imunitní odpověď těla.
Obrázek 2 Thymosin α1 (Tα1) zabraňuje poškození epitelu u DSS plus anti-CTLA-4-indukované kolitidy.
B buňky
Ačkoli přímé studie o účincích Ta1 na B buňky jsou relativně vzácné, existující výzkum naznačuje, že může nepřímo ovlivnit funkci B buněk regulací T buněk. Protože T lymfocyty hrají klíčovou pomocnou roli při aktivaci B lymfocytů, přepínání tříd protilátek a zrání afinity, může regulace funkce T lymfocytů Ta1 nepřímo ovlivnit produkci protilátek B lymfocytů, čímž se zvyšuje humorální imunitní odpověď těla.
Makrofágy
Ta1 má také důležité regulační účinky na funkci makrofágů. Pomocí testu MTT bylo zjištěno, že Ta1 vykazuje cytotoxické účinky na makrofágy RAW 264.7 s poloviční maximální inhibiční koncentrací (IC50) 368,105 μg/ml. Jak se koncentrace Ta1 zvyšuje, cytotoxické účinky na buňky RAW 264.7 zesilují, což vede ke snížení hustoty buněk.
Ta1 také vykazuje protizánětlivé účinky, které byly hodnoceny analýzou produkce oxidu dusnatého (NO) v buňkách RAW 264.7. Výsledky ukázaly, že v koncentračním rozmezí 7,813–31,25 μg/ml se produkce NO ve skupině léčené Ta1 snížila v závislosti na dávce ve srovnání s kontrolní skupinou, což naznačuje, že Ta1 může uplatňovat své protizánětlivé účinky inhibicí produkce NO v makrofázích, a tím regulovat imunitní reakce.
Přirozené zabíječské buňky (NK buňky)
Ta1 podporuje proliferaci a aktivaci NK buněk a zvyšuje jejich cytotoxickou aktivitu. NK buňky jsou důležitou součástí vrozeného imunitního systému, schopného nespecificky zabíjet virem infikované buňky a nádorové buňky. Ta1 zvyšuje jejich schopnost rozpoznávat a zabíjet cílové buňky upregulací exprese aktivačních receptorů na povrchu NK buněk, čímž hraje klíčovou roli v antivirové infekci a protinádorové imunitě.
(3) Regulace cytokinové sítě
Ta1 vykonává své imunoregulační funkce regulací cytokinové sítě. Cytokiny jsou třídou malých molekulárních proteinů vylučovaných imunitními buňkami a určitými neimunitními buňkami, které přenášejí informace mezi buňkami a regulují funkci imunitních buněk a také intenzitu a typ imunitních odpovědí.
Ta1 může podporovat produkci různých cytokinů, jako je interleukin-2 (IL-2), interleukin-3 (IL-3) a interferon-y (IFN-y). IL-2 je důležitý růstový faktor T buněk, který podporuje proliferaci a aktivaci T buněk, zvyšuje aktivitu NK buněk a cytotoxických T lymfocytů (CTL), čímž zlepšuje imunitní obranné schopnosti těla. IL-3 podporuje proliferaci a diferenciaci různých hematopoetických kmenových buněk a progenitorových buněk, čímž pomáhá udržovat buněčnou skladbu a funkci imunitního systému. IFN-y má mnoho funkcí, včetně antivirových, protinádorových a imunitních regulačních účinků, zvyšuje fagocytární a cytotoxické schopnosti makrofágů, podporuje diferenciaci Th1 buněk a reguluje imunitní odpověď směrem k buněčnému imunitnímu směru.
Kromě toho může Ta1 regulovat rovnováhu mezi prozánětlivými a protizánětlivými cytokiny. Během zánětlivých reakcí může Ta1 potlačit nadprodukci prozánětlivých cytokinů, jako je TNF-α a IL-1, a zároveň podporovat produkci protizánětlivých cytokinů, jako je interleukin-10 (IL-10), čímž snižuje poškození způsobené zánětlivými reakcemi těla a udržuje imunitní rovnováhu.
Účinky na posílení imunity
(1) Antivirová infekce
Hepatitida B a hepatitida C
Ta1 hraje významnou roli v léčbě hepatitidy B a hepatitidy C. U chronické infekce virem hepatitidy B (HBV) může Ta1 regulovat imunitní funkci těla a zvyšovat jeho schopnost odstraňovat HBV. Ta1 aktivuje imunitní buňky, jako jsou T buňky a NK buňky, což jim umožňuje lépe rozpoznat a eliminovat jaterní buňky infikované HBV. Ta1 může regulovat cytokinovou síť, podporovat produkci antivirových cytokinů, jako je IFN-y, a inhibovat replikaci HBV.
Při léčbě infekce virem hepatitidy C (HCV) vykazuje Ta1 také pozitivní účinky. Může posílit imunitní odpověď těla, pomoci při odstraňování HCV a vykazovat synergické účinky, když se používá v kombinaci s jinými antivirotiky, čímž se zlepšuje míra úspěšnosti léčby.
Jiné virové infekce
Kromě HBV a HCV může Ta1 hrát roli také u jiných virových infekčních onemocnění. Ta1 může pomoci zlepšit prognózu těžce nemocných pacientů s COVID-19. Napravením poškození způsobeného nadměrnou aktivací imunity lymfocytů a prevencí nadměrné aktivace T-buněk může Ta1 zmírnit symptomy pacienta a zlepšit míru přežití.
(2) Imunitní regulace a protizánětlivý účinek
Regulace imunitní rovnováhy
Ta1 hraje zásadní roli při udržování imunitní rovnováhy v těle. Ve stavech s nedostatečnou imunitou může Ta1 podporovat proliferaci a diferenciaci imunitních buněk, čímž obnovuje imunitní funkci těla. Například u některých vrozených onemocnění imunitního systému nebo stavů s potlačenou imunitou způsobených chemoterapií nebo radiační terapií může Ta1 pomoci tělu obnovit imunitní rovnováhu regulací vývoje a funkce imunitních buněk.
U autoimunitních onemocnění může Ta1 potlačit nadměrné imunitní reakce a snížit autoimunitní poškození regulací aktivity imunitních buněk a sítě cytokinů.
Protizánětlivé účinky
Ta1 má protizánětlivé účinky. Během zánětlivých reakcí může Ta1 regulovat expresi cytokinů souvisejících se zánětem a inhibovat nadměrné zánětlivé reakce. Jak již bylo zmíněno dříve, Ta1 může inhibovat produkci NO v makrofázích, snižovat expresi prozánětlivých cytokinů, jako je TNF-a a IL-1, a současně podporovat produkci protizánětlivých cytokinů, jako je IL-10.
Obrázek 3 Uvolňování oxidu dusnatého po ošetření LPS a různé koncentrace Ta-1 v buňkách RAW 264.7.
V modelu zánětlivé bolesti Ta1 zmírňuje mechanickou alodynii a hyperalgezii indukovanou kompletním Freundovým adjuvans (CFA) a snižuje upregulaci zánětlivých mediátorů, jako je IFN-y, TNF-a, a neurotrofický faktor odvozený z mozku (BDNF) indukovaný CFA. Kromě toho může Ta1 regulovat signální dráhu Wnt3a/β-catenin v míše, která je aktivována během procesu zánětlivé bolesti, a Ta1 může zvrátit svůj aktivovaný stav, čímž zmírňuje zánětlivou bolest.
Klinické aplikace
(1) Léčba virové hepatitidy
Při klinické léčbě virové hepatitidy je Ta1 široce používán. U pacientů s chronickou hepatitidou B četné klinické studie prokázaly, že Ta1 v kombinaci s nukleosidovými (kyselými) analogy nebo interferonovou terapií dosahuje vyšší míry sérokonverze HBV DNA, sérokonverze HBeAg a normalizace ALT ve srovnání s monoterapií. V některých klinických studiích vedla kombinace Ta1 a entekaviru k léčbě pacientů s chronickou hepatitidou B k významně vyšší míře sérokonverze HBV DNA po 48 týdnech léčby ve srovnání se skupinou léčenou samotným entekavirem a také se zlepšila rychlost sérokonverze HBeAg.
Při léčbě hepatitidy C může Ta1 v kombinaci s přímo působícími antivirovými činidly (DAA) zvýšit antivirovou účinnost, zejména u některých pacientů s hepatitidou C rezistentních na léčbu, což může potenciálně zlepšit úspěšnost léčby.
(2) Léčba poruch imunitního systému
U některých primárních imunodeficitních onemocnění, jako je vrozená hypoplazie thymu, lze Ta1 použít jako součást alternativní terapie. Ačkoli Ta1 nemůže zcela vyléčit tato onemocnění, může regulovat imunitní funkce, posílit imunitu pacientů, snížit frekvenci a závažnost infekcí a zlepšit kvalitu života pacientů.
U onemocnění získané imunodeficience, jako je HIV/AIDS, může Ta1 v kombinaci s antiretrovirovou terapií (ART) zlepšit imunitní rekonstituci, zvýšit počet CD4⁺ T buněk, zlepšit imunitní funkce a snížit výskyt oportunních infekcí.
(3) Jiné aplikace
Adjuvantní léčba infekčních nemocí
Při léčbě závažných infekcí, jako je sepse, může být Ta1 použit jako adjuvantní terapie. Pacienti se sepsí mají často imunitní dysfunkci. Ta1 reguluje funkci imunitních buněk a cytokinové sítě, čímž pomáhá obnovit imunitní rovnováhu, snížit zánětlivé reakce a zlepšit míru přežití pacientů.
Při léčbě chronických infekčních onemocnění, jako je tuberkulóza, může Ta1 v kombinaci s antituberkulotiky zvýšit kapacitu imunitní clearance těla proti Mycobacterium tuberculosis a zlepšit účinnost léčby.
Nemoci související se záněty
Při léčbě onemocnění souvisejících se zánětem, jako je revmatoidní artritida a zánětlivé onemocnění střev, mohou mít protizánětlivé a imunomodulační účinky Ta1 potenciální aplikační hodnotu. Ačkoli je klinická aplikace v současnosti omezená, některé základní výzkumy a malé klinické studie ukázaly, že Ta1 může snížit zánětlivé reakce a zlepšit stav pacienta regulací imunitních buněk a cytokinů.
Závěr
Thymosin al (Tal), jako peptid s vlastnostmi zlepšujícími imunitu, prokázal rozsáhlé a hluboké účinky v oblasti imunitní regulace. Ze svého mechanismu působení Ta1 interaguje s Toll-like receptory, aby aktivoval více downstream signálních drah, čímž reguluje funkci imunitních buněk a cytokinových sítí a dosahuje přesné kontroly imunitní reakce těla.
Pokud jde o účinky na posílení imunity, hraje Ta1 významnou roli při antivirové infekci, protinádorové aktivitě, regulaci imunitní rovnováhy a protizánětlivých účincích. V antivirové oblasti vykazuje Ta1 široké možnosti uplatnění, ať už pro běžné virové infekce, jako je hepatitida B a C, nebo pro nově se objevující virové infekce, jako je COVID-19. Úloha Ta1 u onemocnění imunitní nedostatečnosti a onemocnění souvisejících se zánětem naznačuje, že může pomoci obnovit imunitní rovnováhu a snížit zánětlivé poškození. Celkově hraje Ta1 významnou roli jako posilovač imunity.
Zdroje
[1] Tao N, Xu X, Ying Y a kol. Thymosin α1 a jeho role ve virových infekčních onemocněních: mechanismus a klinická aplikace[J]. Molekuly, 2023,28(8).DOI:10,3390/molekuly28083539.
[2] Bala I, Gupta N, Prabhakar PK. The Effects of Thymosin Alpha-1 on Macrophages: A Cytological and Anti-Inflammatory Study[J]. Journal of Advanced Zoology, 2023. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:264985939
[3] Binder U, Skerra A. PASylovaný thymosin α1: Dlouhodobě působící imunostimulační peptid pro aplikace v onkologii a virologii[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2020, 22(1).DOI:10.3390/ijms22010124.
[4] Renga G, Bellet MM, Piano M a kol. Thymosin α1 chrání před střevní imunopatologií CTLA-4[J]. Life Science Alliance, 2020,3(10).DOI:10.26508/lsa.202000662.
[5] Dominari A, Hathaway ID, Pandav K, et al. Thymosin alfa 1: Komplexní přehled literatury[J]. World J Virol, 2020,9(5):67-78.DOI:10.5501/wjv.v9.i5.67.
[6] Li CL, Zhang T, Saibara T, et al. Thymosin alfa1 urychluje obnovu reakce neutralizačních protilátek zprostředkované T buňkami u imunokompromitovaných hostitelů[J]. International Immunopharmacology, 2002,2(1):39-46.DOI:10.1016/s1567-5769(01)00136-9.
Produkt dostupný pouze pro výzkumné účely:
