Авторы: Cocer Peptides 
1 ай бұрын
ОСЫ веб-сайтта берілген БАРЛЫҚ МАҚАЛАЛАР МЕН ӨНІМ ТУРАЛЫ АҚПАРАТ ТЕК АҚПАРАТТЫ ТАРАТУ ЖӘНЕ БІЛІМ БЕРУ МАҚСАТЫНА АРНАЛҒАН.
Осы веб-сайтта берілген өнімдер тек in vitro зерттеулеріне арналған. In vitro зерттеу (латынша: *әйнектегі*, шыны ыдыс деген мағынаны білдіреді) адам ағзасынан тыс жүргізіледі. Бұл өнімдер фармацевтикалық емес, АҚШ-тың Азық-түлік және дәрі-дәрмекпен қамтамасыз ету басқармасы (FDA) мақұлдамаған және кез келген медициналық жағдайдың, аурудың немесе аурудың алдын алу, емдеу немесе емдеу үшін пайдаланылмауы керек. Бұл өнімдерді адам немесе жануарлар ағзасына кез келген нысанда енгізуге заңмен қатаң тыйым салынады.
Шолу
Тимозин Альфа-1 (Tα1) – маңызды иммундық реттеуші функциялары бар пептид. Ол алғаш рет тимус ұлпасынан бөлініп алынған және N-терминалды ацетилденетін 28 амин қышқылынан тұрады. Tα1 иммундық тепе-теңдікті сақтауда және ағзадағы ауру жағдайларына жауап беруде шешуші рөл атқарады. Иммундық күшейткіш ретінде ол әртүрлі ауруларды емдеуде және алдын-алуда қолданудың үлкен мүмкіндігін көрсетеді.
1-сурет Тимозин альфа 1 биологиялық белсенділіктің кең ауқымына ие. ИЛ: Интерлейкин; IFN: Интерферон; TLR: ақылы рецепторлар.
Физиологиялық жағдайларда Tα1 иммундық жүйенің қалыпты дамуына және функционалдық қолдауына қатысады, иммундық жасушалардың дифференциациясына, жетілуіне және белсендірілуіне маңызды әсер етеді. Вирустық инфекциялар, ісіктердің пайда болуы және иммундық тапшылықтар сияқты патологиялық жағдайларда Tα1 иммундық жауаптарды реттеу арқылы ағзаға аурулармен күресуге көмектеседі.
Вирустық жұқпалы аурулар саласында Tα1 әдетте В гепатиті вирусын (HBV) және гепатит С вирусын (HCV) инфекцияларын емдеу үшін қолданылады. Ол иммундық функцияны реттей алады, денеге вирустарды тазартуға көмектеседі және пациенттердің жағдайын жақсартады.
Иммуномодуляциялық механизмдер
(1) Төлем тәрізді рецепторлармен (TLR) әрекеттесу
Tα1 өзінің иммундық реттеуші әсерін көрсететін маңызды жолдардың бірі Toll тәрізді рецепторлармен (TLR) әрекеттесу болып табылады. TLR - патогенмен байланысты молекулалық үлгілерді (PAMPs) және зақымданумен байланысты молекулалық үлгілерді (DAMPs) танитын, осылайша иммундық жасушаларды белсендіретін және иммундық жауаптарды бастайтын үлгіні тану рецепторларының класы.
Tα1 TLR3, TLR4 және TLR9 сияқты бірнеше TLR-мен байланыса алады. Осы рецепторлармен байланысқаннан кейін Tα1 интерферонның реттеуші факторы 3 (IRF3) және ядролық фактор κB (NF-κB) сигналдық жолдарын қоса алғанда, төменгі ағындық сигнал беру жолдарын белсендіреді. Мысал ретінде TLR3 алатын болсақ, Tα1 TLR3-пен байланысқаннан кейін ол IRF3 фосфорлануына ықпал етеді, содан кейін ол жасуша ядросына ауысады, I типті интерферон (IFN-I) сияқты вирусқа қарсы және иммундық реттеуші гендердің экспрессиясын индукциялайды. IFN-I кең вирусқа қарсы және иммундық реттеу функцияларына ие, организмнің вирустық инфекцияларға төзімділігін арттырады.
TLR4 үшін Tα1 байланысуы NF-κB сигналдық жолын бірдей белсендіреді, ісік некрозының факторы-α (TNF-α) және интерлейкин-6 (IL-6) сияқты қабыну цитокиндерінің экспрессиясын жоғарылатады. Бұл цитокиндер иммундық жауаптың бастапқы кезеңдерінде шешуші рөл атқарады, иммундық жасушаларды инфекция ошағына жинайды және дененің иммундық қорғаныс қабілетін арттырады.
Сонымен қатар, TLR2 және TLR7 де Tα1-мен байланысты. Tα1 TLR2/NF-κB, TLR2/p38 митогенмен белсендірілген протеинкиназаны (p38MAPK) немесе TLR7/миелоидты дифференциация факторы 88 (MyD88) сигнал беру жолдарын белсендіре алады, IL-1 сияқты әртүрлі цитокиндердің өндірілуіне ықпал ете алады және осы арқылы иммундық реакцияны жақсартады және IL-12 жауап береді.
(2) Иммундық жасушаларға реттеуші әсерлер
Т жасушалары
Tα1 Т жасушаларының дамуына, дифференциациясына және белсендірілуіне әсер етеді. Тимуста Tα1 тимоциттердің толығуын және жетілуін тездетеді. Зерттеулер көрсеткендей, тышқандарда 5-фторурацил (5-ФУ) көмегімен Т-жасушалық антиденелердің түзілуін тежегеннен кейін химиялық жолмен синтезделген Tα1 осы антиденелерді өндіру қабілетін қалпына келтіре алады және 30 мкг/кг төмен дозада да белсенділік көрсетеді.
Ағындық цитометриялық талдау Tα1 бұл дозасы тимоциттердің толықтырылуын және жетілуін тездететінін анықтады; дегенмен, ол CD4⁻CD8⁻ тимоциттеріндегі Кірпі (Hh) сигнал жолының негізгі теріс реттегіші Тегістелген (Smo) экспрессиясына әсер етпейді. Бұл Tα1 Smo реттелетін жолдарды айналып өтетін немесе олардан тәуелсіз арнайы сигналдық жолдар арқылы Т-жасушаның жетілуіне ықпал ете алатынын көрсетеді.
Жетілген Т жасушалары тұрғысынан Tα1 Т жасушаларының ішкі жиындарының тепе-теңдігін реттей алады. Ісік микроортасында Tα1 CD8⁺ Т жасушалары мен реттеуші Т жасушаларының (Tregs) арақатынасын дендритті жасушалардың (DC) дифференциациясын және хемокин экспрессия профильдерін реттеу арқылы өзгерте алады, осылайша дененің ісікке қарсы иммундық реакциясын күшейтеді.
2-сурет Тимозин α1 (Tα1) DSS-те эпителий зақымдануын және анти-CTLA-4-индукцияланған колиттің алдын алады.
В жасушалары
Tα1-нің В жасушаларына әсері туралы тікелей зерттеулер салыстырмалы түрде аз болғанымен, бар зерттеулер оның Т жасушаларын реттеу арқылы B жасушаларының қызметіне жанама әсер етуі мүмкін деп болжайды. Т-клеткалары В жасушаларын белсендіруде, антиденелер класын ауыстыруда және жақындықтың жетілуінде негізгі көмекші рөл атқаратындықтан, Tα1-тің Т-жасуша қызметін реттеуі В жасушасының антиденелерінің түзілуіне жанама әсер етуі мүмкін, осылайша организмнің гуморальды иммундық реакциясын күшейтеді.
Макрофагтар
Tα1 сонымен қатар макрофагтардың қызметіне маңызды реттеуші әсер етеді. MTT талдауын пайдалана отырып, Tα1 368,105 мкг/мл жартылай максималды тежегіш концентрациясы (IC50) бар RAW 264,7 макрофагтарға цитоуытты әсер ететіні анықталды. Tα1 концентрациясы жоғарылаған сайын RAW 264.7 жасушаларына цитотоксикалық әсерлер күшейіп, жасуша тығыздығының төмендеуіне әкеледі.
Tα1 сонымен қатар RAW 264.7 жасушаларында азот оксиді (NO) өндірісін талдау арқылы бағаланған қабынуға қарсы әсерлерді көрсетеді. Нәтижелер 7,813–31,25 мкг/мл концентрация диапазонында Tα1-мен өңделген топтағы NO өндірісі бақылау тобымен салыстырғанда дозаға тәуелді түрде төмендегенін көрсетті, бұл Tα1 өзінің қабынуға қарсы әсерін макрофагтардағы NO өндірісін тежеу арқылы көрсете алады, осылайша иммундық жауаптарды реттейді.
Табиғи өлтіруші жасушалар (NK жасушалары)
Tα1 NK жасушаларының көбеюіне және белсендірілуіне ықпал етеді, олардың цитотоксикалық белсенділігін арттырады. NK жасушалары туа біткен иммундық жүйенің маңызды құрамдас бөлігі болып табылады, вирус жұқтырған жасушалар мен ісік жасушаларын спецификалық емес өлтіруге қабілетті. Tα1 NK жасушаларының бетіндегі белсендіру рецепторларының экспрессиясын реттеу арқылы олардың мақсатты жасушаларды тану және өлтіру қабілетін арттырады, осылайша вирусқа қарсы инфекция мен ісікке қарсы иммунитетте маңызды рөл атқарады.
(3) Цитокиндер желісін реттеу
Tα1 цитокиндік желіні реттеу арқылы өзінің иммунорегуляциялық қызметін атқарады. Цитокиндер - жасушалар арасында ақпаратты тасымалдайтын және иммундық жасушалардың қызметін, сондай-ақ иммундық жауаптардың қарқындылығы мен түрін реттейтін иммундық жасушалар мен кейбір иммундық емес жасушалар шығаратын шағын молекулалық ақуыздар класы.
Tα1 әртүрлі цитокиндердің, мысалы, интерлейкин-2 (IL-2), интерлейкин-3 (IL-3) және интерферон-γ (IFN-γ) өндірісіне ықпал ете алады. IL-2 маңызды Т-жасуша өсу факторы болып табылады, ол Т-жасушаларының көбеюіне және белсендірілуіне ықпал етеді, NK жасушаларының және цитотоксикалық Т-лимфоциттердің (CTLs) белсенділігін арттырады, осылайша организмнің иммундық қорғаныс қабілетін жақсартады. IL-3 иммундық жүйенің жасушалық құрамы мен қызметін сақтауға көмектесе отырып, әртүрлі гемопоэтикалық дің жасушалары мен прогениторлық жасушалардың көбеюіне және дифференциациясына ықпал етеді. IFN-γ көптеген функциялары бар, соның ішінде вирусқа қарсы, ісікке қарсы және иммундық реттеуші әсерлер, макрофагтардың фагоцитарлық және цитотоксикалық мүмкіндіктерін арттыру, Th1 жасушаларының дифференциациясына ықпал ету және жасушалық иммундық бағытқа иммундық жауапты реттеу.
Сонымен қатар, Tα1 қабынуға қарсы және қабынуға қарсы цитокиндер арасындағы тепе-теңдікті реттей алады. Қабыну реакциялары кезінде Tα1 TNF-α және IL-1 сияқты қабынуға қарсы цитокиндердің шамадан тыс өндірілуін тежей алады, сонымен бірге интерлейкин-10 (IL-10) сияқты қабынуға қарсы цитокиндердің өндірісін ынталандырады, осылайша дененің қабыну реакциясынан туындаған зақымдануды азайтады және иммундық тепе-теңдікті сақтайды.
Иммунды күшейтетін әсерлер
(1) Вирусқа қарсы инфекция
В гепатиті және С гепатиті
Tα1 В гепатитін және С гепатитін емдеуде маңызды рөл атқарады. Созылмалы В гепатиті вирусын (HBV) инфекциясы үшін Tα1 дененің иммундық қызметін реттей алады және оның HBV-ден тазарту қабілетін арттырады. Tα1 Т жасушалары және NK жасушалары сияқты иммундық жасушаларды белсендіреді, бұл оларға HBV жұқтырған бауыр жасушаларын жақсы тануға және жоюға мүмкіндік береді. Tα1 IFN-γ сияқты вирусқа қарсы цитокиндердің өндірілуіне ықпал ететін және HBV репликациясын тежей отырып, цитокиндер желісін реттей алады.
С гепатиті вирусын (HCV) инфекциясын емдеуде Tα1 оң әсерлерін көрсетеді. Ол дененің иммундық реакциясын күшейте алады, HCV тазартуға көмектеседі және басқа вирусқа қарсы препараттармен бірге қолданғанда синергиялық әсерлер көрсете алады, осылайша емдеудің сәтті көрсеткіштерін жақсартады.
Басқа вирустық инфекциялар
HBV және HCV-ден басқа, Tα1 басқа вирустық жұқпалы ауруларда да рөл атқаруы мүмкін. Tα1 COVID-19 ауыр науқастардың болжамын жақсартуға көмектесуі мүмкін. Лимфоциттердің иммундық белсенділенуінен туындаған зақымдануды қалпына келтіру және Т-жасушаларының шамадан тыс белсендіруіне жол бермеу арқылы Tα1 пациенттің симптомдарын жеңілдетуі және өмір сүру деңгейін жақсартуы мүмкін.
(2) Иммундық реттеу және қабынуға қарсы
Иммундық тепе-теңдікті реттеу
Tα1 ағзадағы иммундық тепе-теңдікті сақтауда шешуші рөл атқарады. Иммундық тапшылық жағдайында Tα1 иммундық жасушалардың көбеюіне және дифференциациясына ықпал ете алады, дененің иммундық қызметін қалпына келтіреді. Мысалы, кейбір туа біткен иммундық тапшылық ауруларында немесе химиотерапия немесе сәулелік терапиядан туындаған иммундық бұзылған жағдайларда, Tα1 иммундық жасушалардың дамуы мен қызметін реттеу арқылы денеге иммундық тепе-теңдікті қалпына келтіруге көмектеседі.
Аутоиммунды ауруларда Tα1 шамадан тыс иммундық жауаптарды басуы және иммундық жасушалар мен цитокиндер желісінің белсенділігін реттеу арқылы аутоиммундық зақымдануды азайтуы мүмкін.
Қабынуға қарсы әсерлері
Tα1 қабынуға қарсы әсерге ие. Қабыну реакциялары кезінде Tα1 қабынуға байланысты цитокиндердің экспрессиясын реттей алады және шамадан тыс қабыну реакцияларын тежей алады. Бұрын айтылғандай, Tα1 макрофагтардағы NO түзілуін тежей алады, TNF-α және IL-1 сияқты қабынуға қарсы цитокиндердің экспрессиясын азайтады және бір мезгілде IL-10 сияқты қабынуға қарсы цитокиндердің өндірілуіне ықпал етеді.
3-сурет RAW 264.7 жасушаларында LPS және Tα-1 әртүрлі концентрацияларымен өңдеуден кейін азот оксидінің бөлінуі.
Қабыну ауруының үлгісінде Tα1 толық Фрейнд адъюванты (CFA) тудырған механикалық аллодиния мен гипералгезияны жеңілдетеді және CFA индукциялаған IFN-γ, TNF-α және мидан алынған нейротрофиялық фактор (BDNF) сияқты қабыну медиаторларының жоғарылауын азайтады. Сонымен қатар, Tα1 жұлындағы Wnt3a/β-катенин сигналдық жолын реттей алады, ол қабыну ауруы процесі кезінде белсендіріледі және Tα1 оның белсендірілген күйін өзгерте алады, осылайша қабыну ауырсынуын жеңілдетеді.
Клиникалық қолданбалар
(1) Вирустық гепатитті емдеу
Вирусты гепатитті клиникалық емдеуде Tα1 кеңінен қолданылды. Созылмалы В гепатиті бар емделушілер үшін көптеген клиникалық зерттеулер Tα1 нуклеозидті (қышқыл) аналогтарымен немесе интерферондық терапиямен біріктірілгенде монотерапиямен салыстырғанда HBV ДНҚ сероконверсиясының, HBeAg сероконверсиясының және ALT қалыпқа келуінің жоғары көрсеткіштеріне қол жеткізілетінін көрсетті. Кейбір клиникалық зерттеулерде созылмалы В гепатиті бар емделушілерді емдеуге арналған Tα1 және энтекавир біріктірілімі тек энтекавирмен емделген топпен салыстырғанда 48 апталық емдеуден кейін HBV ДНҚ сероконверсиясының айтарлықтай жоғары жылдамдығына әкелді және HBeAg сероконверсиясының жылдамдығы да жақсарды.
С гепатитін емдеуде Tα1 тікелей әсер ететін вирусқа қарсы агенттермен (DAAs) біріктірілген вирусқа қарсы тиімділікті, әсіресе кейбір емге төзімді С гепатиті бар емделушілер үшін, емнің сәттілігін арттыруы мүмкін.
(2) Иммундық тапшылықты емдеу
Туа біткен тимус гипоплазиясы сияқты кейбір біріншілік иммун тапшылығы аурулары үшін Tα1 балама терапия бөлігі ретінде қолданылуы мүмкін. Tα1 бұл ауруларды толығымен емдей алмаса да, ол иммундық функцияны реттей алады, пациенттердің иммунитетін арттырады, инфекциялардың жиілігі мен ауырлығын азайтады және пациенттердің өмір сапасын жақсартады.
АИВ/ЖИТС сияқты жүре пайда болған иммундық тапшылық ауруларында, антиретровирустық терапиямен (АРТ) біріктірілген Tα1 иммундық жүйені қалпына келтіруді күшейтеді, CD4⁺ Т жасушаларының санын арттырады, иммундық функцияны жақсартады және оппортунистік инфекциялардың жиілігін азайтады.
(3) Басқа қолданбалар
Жұқпалы аурулардың адъювантты терапиясы
Сепсис сияқты ауыр инфекцияларды емдеуде Tα1 көмекші ем ретінде қолданылуы мүмкін. Сепсиспен ауыратын науқастарда иммундық дисфункция жиі кездеседі. Tα1 иммундық тепе-теңдікті қалпына келтіруге, қабыну реакцияларын азайтуға және пациенттердің өмір сүру деңгейін жақсартуға көмектесетін иммундық жасушалардың қызметін және цитокиндік желілерді реттейді.
Туберкулез сияқты созылмалы жұқпалы ауруларды емдеуде Tα1 туберкулезге қарсы препараттармен біріктірілгенде организмнің туберкулез микобактериясына қарсы иммундық тазарту қабілетін арттыруы және емдеу тиімділігін арттыруы мүмкін.
Қабынумен байланысты аурулар
Ревматоидты артрит және ішектің қабыну ауруы сияқты қабынуға байланысты ауруларды емдеуде Tα1 қабынуға қарсы және иммундық модуляциялаушы әсерлері әлеуетті қолдану мәніне ие болуы мүмкін. Клиникалық қолдану қазіргі уақытта шектеулі болса да, кейбір негізгі зерттеулер мен шағын ауқымды клиникалық сынақтар Tα1 иммундық жасушалар мен цитокиндерді реттеу арқылы қабыну реакцияларын азайтып, пациенттің жағдайын жақсартуы мүмкін екенін көрсетті.
Қорытынды
Тимозин α1 (Tα1), иммунитетті күшейтетін қасиеттері бар пептид ретінде иммундық реттеу саласында кең және терең әсерлерін көрсетті. Әсер ету механизмінен Tα1 бірнеше төменгі ағындық сигналдық жолдарды белсендіру үшін Toll тәрізді рецепторлармен өзара әрекеттеседі, осылайша иммундық жасушалар мен цитокиндік желілердің қызметін реттейді және дененің иммундық реакциясын дәл бақылауға қол жеткізеді.
Иммунды күшейтетін әсерлер тұрғысынан Tα1 вирусқа қарсы инфекцияда, ісікке қарсы белсенділікте, иммундық тепе-теңдікті реттеуде және қабынуға қарсы әсерде маңызды рөл атқарады. Вирусқа қарсы салада Tα1 кең тараған В және С гепатиті сияқты вирустық инфекцияларға немесе COVID-19 сияқты жаңадан пайда болған вирустық инфекцияларға қатысты кең қолдану перспективаларын көрсетеді. Иммундық тапшылық ауруларындағы және қабынумен байланысты аурулардағы Tα1 рөлі оның иммундық тепе-теңдікті қалпына келтіруге және қабыну зақымдануын азайтуға көмектесетінін көрсетеді. Жалпы алғанда, Tα1 иммундық күшейткіш ретінде маңызды рөл атқарады.
Дереккөздер
[1] Tao N, Xu X, Ying Y, т.б. Тимозин α1 және оның вирустық инфекциялық аурулардағы рөлі: механизмі және клиникалық қолданылуы[J]. Молекулалар, 2023,28(8).DOI:10,3390/molecules28083539.
[2] Бала I, Гупта Н, Прабхакар П К. Тимозин Альфа-1-нің макрофагтарға әсері: Цитологиялық және қабынуға қарсы зерттеу[J]. Жетілдірілген зоология журналы, 2023. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:264985939
[3] Байланыстырушы U, Skerra A. ПАСилирленген тимозин α1: онкология және вирусологиядағы қолданбаларға арналған ұзақ әсер ететін иммуностимуляторлық пептид[J]. Молекулалық ғылымдардың халықаралық журналы, 2020,22(1).DOI:10.3390/ijms22010124.
[4] Renga G, Bellet MM, Pariano M, т.б. Тимозин α1 CTLA-4 ішек иммунопатологиясынан қорғайды[J]. Life Science Alliance, 2020,3(10).DOI:10.26508/lsa.202000662.
[5] Dominari A, Hathaway ID, Pandav K, т.б. Тимозин альфа 1: әдебиетке жан-жақты шолу[J]. Әлемдік J Virol, 2020,9(5):67-78.DOI:10.5501/wjv.v9.i5.67.
[6] Ли КЛ, Чжан Т, Сайбара Т, т.б. Тимозин альфа1 иммундық тапшылығы бар хосттарда Т-жасушалары арқылы бейтараптандыратын антиденелердің реакциясын қалпына келтіруді жылдамдатады[J]. Халықаралық иммунофармакология, 2002,2(1):39-46.DOI:10.1016/s1567-5769(01)00136-9.
Тек зерттеуге арналған өнім:
