kirjoittanut Cocer Peptides 
1 kuukausi sitten
KAIKKI TÄMÄN VERKKOSIVUSTON ARTIKKELI JA TUOTETIEDOT ON AINOASTAAN TIEDON LEVITTÄMISEKSI JA KOULUTUSTARKOITUKSESSA.
Tällä sivustolla olevat tuotteet on tarkoitettu yksinomaan in vitro -tutkimukseen. In vitro -tutkimusta (latinaksi: *lasissa*, tarkoittaa lasitavaroita) tehdään ihmiskehon ulkopuolella. Nämä tuotteet eivät ole lääkkeitä, niitä ei ole hyväksynyt Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA), eikä niitä saa käyttää minkään sairauden, sairauden tai vaivan ehkäisyyn, hoitoon tai parantamiseen. Näiden tuotteiden vieminen ihmisen tai eläimen kehoon missään muodossa on lailla ehdottomasti kiellettyä.
Yleiskatsaus
Tymosiini alfa-1 (Tα1) on peptidi, jolla on merkittäviä immuunijärjestelmän säätelytoimintoja. Se eristettiin ensin kateenkorvakudoksesta ja koostuu 28 aminohaposta N-terminaalisella asetylaatiolla. Tα1:llä on ratkaiseva rooli immuunitasapainon ylläpitämisessä ja kehon sairaustiloihin reagoimisessa. Immuunijärjestelmän vahvistajana sillä on suuri käyttöpotentiaali erilaisten sairauksien hoidossa ja ehkäisyssä.
Kuva 1 Tymosiini alfa 1:llä on laaja valikoima biologisia aktiivisuuksia. IL: interleukiini; IFN: interferoni; TLR: Toll-like reseptorit.
Fysiologisissa olosuhteissa Tα1 osallistuu immuunijärjestelmän normaaliin kehitykseen ja toiminnalliseen ylläpitoon ja vaikuttaa merkittävästi immuunisolujen erilaistumiseen, kypsymiseen ja aktivoitumiseen. Patologisissa olosuhteissa, kuten virusinfektioissa, kasvainten muodostumisessa ja immuunipuutoissa, Tα1 voi auttaa kehoa taistelemaan sairauksia vastaan säätelemällä immuunivasteita.
Virustartuntatautien alalla Tα1:tä käytetään yleisesti hepatiitti B -viruksen (HBV) ja hepatiitti C -viruksen (HCV) infektioiden hoitoon. Se voi säädellä immuunijärjestelmää, auttaa elimistöä poistamaan viruksia ja parantaa potilaiden tilaa.
Immunomodulatoriset mekanismit
(1) Vuorovaikutus Toll-like reseptorien (TLR) kanssa
Yksi tärkeä reitti, jonka kautta Tα1 käyttää immuunisäätelyvaikutuksensa, on olla vuorovaikutuksessa Toll-like reseptorien (TLR) kanssa. TLR:t ovat luokka hahmontunnistusreseptoreita, jotka tunnistavat patogeeneihin liittyvät molekyylikuviot (PAMP) ja vaurioihin liittyvät molekyylikuviot (DAMP) aktivoiden siten immuunisoluja ja käynnistäen immuunivasteita.
Tα1 voi sitoutua useisiin TLR:ihin, kuten TLR3, TLR4 ja TLR9. Sitoutuessaan näihin reseptoreihin Tα1 aktivoi alavirran signalointireittejä, mukaan lukien interferonin säätelytekijän 3 (IRF3) ja ydintekijän KB (NF-KB) signalointireitit. Esimerkkinä TLR3:sta, kun Tα1 on sitoutunut TLR3:een, se edistää IRF3:n fosforylaatiota, joka sitten siirtyy solun tumaan indusoimalla antiviraalisten ja immuunijärjestelmää säätelevien geenien, kuten tyypin I interferonin (IFN-I) ilmentymistä. IFN-I:llä on laajat antiviraaliset ja immuunisäätelytoiminnot, jotka lisäävät kehon vastustuskykyä virusinfektioita vastaan.
TLR4:n tapauksessa Tα1:n sitoutuminen aktivoi samalla tavalla NF-KB-signalointireitin, mikä lisää tulehduksellisten sytokiinien, kuten tuumorinekroositekijä-a:n (TNF-a) ja interleukiini-6:n (IL-6), ilmentymistä. Näillä sytokiineilla on ratkaiseva rooli immuunivasteen alkuvaiheissa, jolloin ne keräävät immuunisoluja infektiokohtaan ja parantavat kehon immuunipuolustuskykyä.
Lisäksi TLR2 ja TLR7 liittyvät myös Ta1:een. Tα1 voi aktivoida TLR2/NF-κB-, TLR2/p38-mitogeenilla aktivoituja proteiinikinaasi (p38MAPK) tai TLR7/myeloididifferentiaatiotekijä 88 (MyD88) -signalointireittejä, mikä edistää erilaisten sytokiinien, kuten IL-1:n ja IL-12:n, tuotantoa, mikä lisää immuunivastetta ja tehostaa näin entisestään.
(2) Sääntelyvaikutukset immuunisoluihin
T-solut
Tα1 vaikuttaa T-solujen kehitykseen, erilaistumiseen ja aktivaatioon. Kateenkorvassa Tα1 nopeuttaa tymosyyttien täyttymistä ja kypsymistä. Tutkimukset ovat osoittaneet, että kemiallisesti syntetisoitu Tα1 voi palauttaa tämän vasta-aineen tuotantokapasiteetin T-soluvälitteisen vasta-ainetuotannon estämisen jälkeen hiirillä käyttämällä 5-fluorourasiilia (5-FU) ja osoittaa aktiivisuutta jopa pienellä annoksella 30 μg/kg.
Virtaussytometrinen analyysi paljasti, että tämä Ta1-annos nopeuttaa tymosyyttien täydentymistä ja kypsymistä; se ei kuitenkaan vaikuta Smoothenedin (Smo), joka on keskeinen negatiivinen Hedgehog (Hh) -signalointireitin säätelijä, ekspressioon CD4-CD8-tymosyyteissä. Tämä viittaa siihen, että Ta1 voi edistää T-solujen kypsymistä spesifisten signalointireittien kautta, jotka ohittavat tai ovat riippumattomia Smo-säädellyistä reiteistä.
Mitä tulee kypsiin T-soluihin, Tα1 voi säädellä T-solualaryhmien tasapainoa. Kasvainmikroympäristössä Tα1 voi muuttaa CD8⁺-T-solujen ja säätelevien T-solujen (Treg-solujen) suhdetta säätelemällä dendriittisolujen (DC) erilaistumista ja kemokiinien ilmentymisprofiileja, mikä tehostaa elimistön kasvaintenvastaista immuunivastetta.
Kuva 2 Tymosiini α1 (Tα1) ehkäisee epiteelivaurioita DSS:ssä ja anti-CTLA-4:n aiheuttamassa paksusuolentulehduksessa.
B-solut
Vaikka suoria tutkimuksia Tα1:n vaikutuksista B-soluihin on suhteellisen vähän, olemassa olevat tutkimukset viittaavat siihen, että se voi epäsuorasti vaikuttaa B-solujen toimintaan säätelemällä T-soluja. Koska T-soluilla on keskeinen apurooli B-soluaktivaatiossa, vasta-aineluokan vaihdossa ja affiniteetin kypsymisessä, Ta1:n T-solutoiminnan säätely voi epäsuorasti vaikuttaa B-solujen vasta-ainetuotantoon, mikä tehostaa kehon humoraalista immuunivastetta.
Makrofagit
Tα1:llä on myös tärkeitä säätelyvaikutuksia makrofagien toimintaan. MTT-määritystä käyttämällä havaittiin, että Tα1:llä on sytotoksisia vaikutuksia RAW 264.7 -makrofageihin puolet suurimmasta estävästä pitoisuudesta (IC50) 368,105 μg/ml. Kun Tα1-pitoisuus kasvaa, sytotoksiset vaikutukset RAW 264.7 -soluihin voimistuvat, mikä johtaa solutiheyden laskuun.
Tα1:llä on myös anti-inflammatorisia vaikutuksia, jotka arvioitiin analysoimalla typpioksidin (NO) tuotantoa RAW 264.7 -soluissa. Tulokset osoittivat, että pitoisuusalueella 7,813–31,25 μg/ml NO-tuotanto laski Tα1:llä hoidetussa ryhmässä annoksesta riippuvaisesti verrattuna kontrolliryhmään, mikä viittaa siihen, että Tα1 voi vaikuttaa anti-inflammatoriseen vaikutukseen estämällä NO-tuotantoa makrofageissa ja säätelemällä siten immuunivasteita.
Luonnolliset tappajasolut (NK-solut)
Tα1 edistää NK-solujen lisääntymistä ja aktivaatiota tehostaen niiden sytotoksista aktiivisuutta. NK-solut ovat tärkeä osa synnynnäistä immuunijärjestelmää, jotka kykenevät tappamaan epäspesifisesti viruksen infektoimia soluja ja kasvainsoluja. Tα1 parantaa niiden kykyä tunnistaa ja tappaa kohdesoluja säätelemällä aktivaatioreseptorien ilmentymistä NK-solujen pinnalla, ja sillä on siten ratkaiseva rooli virusinfektiossa ja kasvainten vastaisessa immuniteetissa.
(3) Sytokiiniverkoston säätely
Tα1 suorittaa immunosäätelytoimintonsa säätelemällä sytokiiniverkostoa. Sytokiinit ovat luokka immuunisolujen ja tiettyjen ei-immuunisolujen erittämiä pienimolekyylisiä proteiineja, jotka välittävät tietoa solujen välillä ja säätelevät immuunisolujen toimintaa sekä immuunivasteiden voimakkuutta ja tyyppiä.
Tα1 voi edistää erilaisten sytokiinien, kuten interleukiini-2:n (IL-2), interleukiini-3:n (IL-3) ja interferoni-y:n (IFN-y) tuotantoa. IL-2 on tärkeä T-solujen kasvutekijä, joka edistää T-solujen proliferaatiota ja aktivaatiota, tehostaa NK-solujen ja sytotoksisten T-lymfosyyttien (CTL) aktiivisuutta, mikä parantaa kehon immuunipuolustuskykyä. IL-3 edistää erilaisten hematopoieettisten kantasolujen ja progenitorisolujen lisääntymistä ja erilaistumista, mikä auttaa ylläpitämään solukoostumusta ja immuunijärjestelmän toimintaa. IFN-y:llä on useita toimintoja, mukaan lukien antiviraaliset, kasvaintenvastaiset ja immuunisäätelyvaikutukset, jotka tehostavat makrofagien fagosyyttisiä ja sytotoksisia ominaisuuksia, edistävät Th1-solujen erilaistumista ja säätelevät immuunivastetta kohti solun immuunisuuntaa.
Lisäksi Tα1 voi säädellä tulehdusta edistävien ja anti-inflammatoristen sytokiinien välistä tasapainoa. Tulehdusvasteiden aikana Tα1 voi tukahduttaa tulehdusta edistävien sytokiinien, kuten TNF-α:n ja IL-1:n, ylituotantoa, samalla kun se edistää anti-inflammatoristen sytokiinien, kuten interleukiini-10:n (IL-10), tuotantoa, mikä vähentää tulehdusreaktioiden aiheuttamia vaurioita keholle ja ylläpitää immuunitasapainoa.
Immuunijärjestelmää vahvistavat vaikutukset
(1) Antiviraalinen infektio
Hepatiitti B ja hepatiitti C
Tα1:llä on merkittävä rooli hepatiitti B:n ja hepatiitti C:n hoidossa. Kroonisessa hepatiitti B -viruksen (HBV) infektiossa Tα1 voi säädellä elimistön immuunitoimintaa ja parantaa sen kykyä poistaa HBV. Tα1 aktivoi immuunisoluja, kuten T-soluja ja NK-soluja, jolloin ne voivat paremmin tunnistaa ja eliminoida HBV-infektoituneita maksasoluja. Tα1 voi säädellä sytokiiniverkostoa edistäen antiviraalisten sytokiinien, kuten IFN-y:n, tuotantoa ja inhiboimalla HBV:n replikaatiota.
Hepatiitti C -viruksen (HCV) infektion hoidossa Tα1:llä on myös positiivisia vaikutuksia. Se voi tehostaa kehon immuunivastetta, auttaa poistamaan HCV:tä ja tuoda esiin synergistisiä vaikutuksia, kun sitä käytetään yhdessä muiden viruslääkkeiden kanssa, mikä parantaa hoidon onnistumisastetta.
Muut virusinfektiot
HBV:n ja HCV:n lisäksi Tα1:llä voi olla roolia myös muissa virustartuntataudeissa. Tα1 voi auttaa parantamaan vakavasti sairaiden COVID-19-potilaiden ennustetta. Korjaamalla lymfosyyttien immuunijärjestelmän yliaktivaation aiheuttamia vaurioita ja estämällä liiallista T-soluaktivaatiota, Tα1 voi lievittää potilaan oireita ja parantaa eloonjäämisasteita.
(2) Immuunisäätely ja tulehduskipu
Immuunitasapainon säätely
Tα1:llä on ratkaiseva rooli kehon immuunitasapainon ylläpitämisessä. Immuunipuutostiloissa Tα1 voi edistää immuunisolujen lisääntymistä ja erilaistumista palauttaen kehon immuunitoiminnan. Esimerkiksi joissakin synnynnäisissä immuunikatosairauksissa tai kemoterapian tai sädehoidon aiheuttamissa immuunivajaustiloissa Tα1 voi auttaa kehoa palauttamaan immuunitasapainon säätelemällä immuunisolujen kehitystä ja toimintaa.
Autoimmuunisairauksissa Tα1 voi tukahduttaa liiallisia immuunivasteita ja vähentää autoimmuunivaurioita säätelemällä immuunisolujen ja sytokiiniverkoston toimintaa.
Anti-inflammatoriset vaikutukset
Tα1:llä on anti-inflammatorisia vaikutuksia. Tulehdusvasteiden aikana Tα1 voi säädellä tulehdukseen liittyvien sytokiinien ilmentymistä ja estää liiallisia tulehdusreaktioita. Kuten aiemmin mainittiin, Tα1 voi estää NO:n tuotantoa makrofageissa, vähentää proinflammatoristen sytokiinien, kuten TNF-a:n ja IL-1:n, ilmentymistä ja samanaikaisesti edistää anti-inflammatoristen sytokiinien, kuten IL-10:n, tuotantoa.
Kuvio 3 Typpioksidin vapautuminen LPS-käsittelyn ja erilaisten Ta-1-pitoisuuksien jälkeen RAW 264.7 -soluissa.
Tulehduksellisessa kipumallissa Tα1 lievittää täydellisen Freundin adjuvantin (CFA) aiheuttamaa mekaanista allodyniaa ja hyperalgesiaa ja vähentää CFA:n indusoimaa tulehdusvälittäjien, kuten IFN-y:n, TNF-α:n ja aivoperäisen neurotrofisen tekijän (BDNF) lisääntymistä. Lisäksi Tα1 voi säädellä Wnt3a/β-kateniinin signalointireittiä selkäytimessä, joka aktivoituu tulehduksellisen kipuprosessin aikana, ja Tα1 voi kääntää aktivoituneen tilansa, mikä lievittää tulehduskipua.
Kliiniset sovellukset
(1) Virushepatiitin hoito
Tα1:tä on käytetty laajasti virushepatiitin kliinisessä hoidossa. Kroonista B-hepatiittia sairastavilla potilailla useat kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että Tα1 yhdistettynä nukleosidi- (happo)analogeihin tai interferonihoitoon saavuttaa korkeamman HBV-DNA-serokonversion, HBeAg-serokonversion ja ALT-normalisoitumisen verrattuna monoterapiaan. Joissakin kliinisissä tutkimuksissa Tα1:n ja entekaviirin yhdistelmä kroonisten hepatiitti B -potilaiden hoitoon johti merkittävästi korkeampaan HBV DNA:n serokonversioon 48 viikon hoidon jälkeen verrattuna ryhmään, jota hoidettiin pelkällä entekaviirilla, ja myös HBeAg-serokonversion määrä parani.
C-hepatiittia hoidettaessa Tα1 yhdistettynä suoraan vaikuttaviin antiviraalisiin aineisiin (DAA) voi parantaa antiviraalista tehoa erityisesti joillakin hoitoresistenteillä hepatiitti C -potilailla, mikä saattaa parantaa hoidon onnistumisastetta.
(2) Immuunikatohäiriöiden hoito
Tiettyihin primaarisiin immuunikatosairauksiin, kuten synnynnäiseen kateenkorvan hypoplasiaan, Tα1:tä voidaan käyttää osana vaihtoehtoista hoitoa. Vaikka Tα1 ei pysty täysin parantamaan näitä sairauksia, se voi säädellä immuunijärjestelmää, parantaa potilaiden immuniteettia, vähentää infektioiden esiintymistiheyttä ja vakavuutta sekä parantaa potilaiden elämänlaatua.
Hankituissa immuunikatosairauksissa, kuten HIV/AIDS, Tα1 yhdistettynä antiretroviraaliseen hoitoon (ART) voi tehostaa immuunijärjestelmän palautumista, lisätä CD4⁺-T-solujen määrää, parantaa immuunitoimintaa ja vähentää opportunististen infektioiden ilmaantuvuutta.
(3) Muut sovellukset
Tartuntatautien adjuvanttihoito
Vakavien infektioiden, kuten sepsiksen, hoidossa Tα1:tä voidaan käyttää adjuvanttihoitona. Sepsispotilailla on usein immuunivaste. Tα1 säätelee immuunisolujen toimintaa ja sytokiiniverkostoja auttaen palauttamaan immuunitasapainon, vähentämään tulehdusvasteita ja parantamaan potilaiden eloonjäämisastetta.
Kroonisten infektiosairauksien, kuten tuberkuloosin, hoidossa Tα1 yhdistettynä tuberkuloosilääkkeisiin voi parantaa elimistön immuunipuhdistuskykyä Mycobacterium tuberculosis -bakteeria vastaan ja parantaa hoidon tehoa.
Tulehdukseen liittyvät sairaudet
Tulehdukseen liittyvien sairauksien, kuten nivelreuman ja tulehduksellisen suolistosairauden, hoidossa Tα1:n tulehdusta ehkäisevillä ja immuunijärjestelmää moduloivilla vaikutuksilla voi olla potentiaalista käyttöarvoa. Vaikka kliininen käyttö on tällä hetkellä rajallista, jotkin perustutkimukset ja pienimuotoiset kliiniset kokeet ovat osoittaneet, että Tα1 voi vähentää tulehdusvasteita ja parantaa potilaiden tilaa säätelemällä immuunisoluja ja sytokiinejä.
Johtopäätös
Tymosiini α1 (Tα1), peptidinä, jolla on immuunijärjestelmää vahvistavia ominaisuuksia, on osoittanut laajoja ja syvällisiä vaikutuksia immuunisäätelyn alalla. Toimintamekanismistaan Tα1 on vuorovaikutuksessa Tollin kaltaisten reseptorien kanssa aktivoiden useita alavirran signaalireittejä, sääteleen siten immuunisolujen ja sytokiiniverkostojen toimintaa ja saavuttaen kehon immuunivasteen tarkan hallinnan.
Mitä tulee immuunijärjestelmää vahvistaviin vaikutuksiin, Tα1:llä on merkittävä rooli antiviraalisissa infektioissa, kasvainten vastaisessa aktiivisuudessa, immuunitasapainon säätelyssä ja anti-inflammatorisissa vaikutuksissa. Virustorjunta-alalla Tα1:llä on laajat sovellusmahdollisuudet, olipa kyse tavallisista virusinfektioista, kuten hepatiitti B ja C, tai uusista virusinfektioista, kuten COVID-19. Tα1:n rooli immuunipuutossairauksissa ja tulehduksiin liittyvissä sairauksissa osoittaa, että se voi auttaa palauttamaan immuunitasapainon ja vähentämään tulehdusvaurioita. Kaiken kaikkiaan Tα1:llä on merkittävä rooli immuunijärjestelmän vahvistajana.
Lähteet
[1] Tao N, Xu X, Ying Y, et ai. Tymosiini α1 ja sen rooli virustartuntataudeissa: mekanismi ja kliininen käyttö [J]. Molecules, 2023, 28(8).DOI: 10,3390/molecules28083539.
[2] Bala I, Gupta N, Prabhakar P. K. Thymosin Alpha-1:n vaikutukset makrofageihin: Sytologinen ja anti-inflammatorinen tutkimus [J]. Journal of Advanced Zoology, 2023. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:264985939
[3] Binder U, Skerra A. PASyloitu tymosiini α1: Pitkävaikutteinen immunostimuloiva peptidi onkologiassa ja virologiassa [J]. International Journal of Molecular Sciences, 2020, 22(1).DOI:10.3390/ijms22010124.
[4] Renga G, Bellet MM, Pariano M, et ai. Tymosiini α1 suojaa suoliston CTLA-4-immunopatologialta [J]. Life Science Alliance, 2020, 3(10).DOI:10.26508/lsa.202000662.
[5] Dominari A, Hathaway ID, Pandav K, et ai. Tymosiini alfa 1: Kattava katsaus kirjallisuuteen[J]. World J Virol, 2020, 9(5):67-78.DOI:10.5501/wjv.v9.i5.67.
[6] Li CL, Zhang T, Saibara T, et ai. Tymosiini alfa1 nopeuttaa T-soluvälitteisen neutraloivan vasta-ainevasteen palautumista immuunipuutteellisissa isännissä [J]. International Immunopharmacology, 2002, 2(1):39-46.DOI:10.1016/s1567-5769(01)00136-9.
Tuote saatavilla vain tutkimuskäyttöön:
