Cocer Peptides 
pirms 1 mēneša
VISI IZSTRĀDĀJUMI UN PRODUKTU INFORMĀCIJA ŠAJĀ VIETNE IR TIKAI INFORMĀCIJAS IZPLATĪŠANAI UN IZGLĪTĪBAS NOLŪKĀ.
Šajā tīmekļa vietnē sniegtie produkti ir paredzēti tikai in vitro pētījumiem. In vitro pētījumi (latīņu: *glāzē*, kas nozīmē stikla traukos) tiek veikti ārpus cilvēka ķermeņa. Šie produkti nav farmaceitiski izstrādājumi, tos nav apstiprinājusi ASV Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA), un tos nedrīkst izmantot, lai novērstu, ārstētu vai izārstētu jebkādu medicīnisku stāvokli, slimības vai kaites. Ar likumu ir stingri aizliegts jebkādā veidā ievadīt šos produktus cilvēka vai dzīvnieka organismā.
Pārskats
Timozīns alfa-1 (Tα1) ir peptīds ar nozīmīgām imūnsistēmas regulējošām funkcijām. Tas vispirms tika izolēts no aizkrūts dziedzera audiem un sastāv no 28 aminoskābēm ar N-gala acetilēšanu. Tα1 ir izšķiroša loma imūnsistēmas līdzsvara uzturēšanā un reaģēšanā uz ķermeņa slimībām. Kā imūnsistēmas pastiprinātājs tam ir liels pielietojuma potenciāls dažādu slimību ārstēšanā un profilaksē.
1. attēls Alfa 1 timozīnam ir plašs bioloģisko aktivitāšu klāsts. IL: Interleikīns; IFN: interferons; TLR: nodevām līdzīgi receptori.
Fizioloģiskos apstākļos Tα1 piedalās imūnsistēmas normālā attīstībā un funkcionālajā uzturēšanā, būtiski ietekmējot imūno šūnu diferenciāciju, nobriešanu un aktivāciju. Patoloģiskos apstākļos, piemēram, vīrusu infekcijas, audzēju veidošanās un imūndeficīta gadījumā, Tα1 var palīdzēt organismam cīnīties ar slimībām, regulējot imūnās atbildes.
Vīrusu infekcijas slimību jomā Tα1 parasti lieto B hepatīta vīrusa (HBV) un C hepatīta vīrusa (HCV) infekciju ārstēšanai. Tas var regulēt imūno funkciju, palīdzēt organismam iztīrīt vīrusus un uzlabot pacientu stāvokli.
Imūnmodulācijas mehānismi
(1) Mijiedarbība ar maksas receptoriem (TLR)
Viens svarīgs ceļš, pa kuru Tα1 iedarbojas uz imūno regulējošo iedarbību, ir mijiedarbība ar Toll līdzīgiem receptoriem (TLR). TLR ir modeļu atpazīšanas receptoru klase, kas atpazīst ar patogēniem saistītus molekulāros modeļus (PAMP) un ar bojājumiem saistītus molekulāros modeļus (DAMP), tādējādi aktivizējot imūnās šūnas un ierosinot imūnās atbildes.
Tα1 var saistīties ar vairākiem TLR, piemēram, TLR3, TLR4 un TLR9. Saistoties ar šiem receptoriem, Tα1 aktivizē pakārtotos signalizācijas ceļus, tostarp interferona regulējošā faktora 3 (IRF3) un kodolfaktora κB (NF-κB) signalizācijas ceļus. Ņemot par piemēru TLR3, pēc tam, kad Tα1 saistās ar TLR3, tas veicina IRF3 fosforilēšanos, kas pēc tam pārceļas uz šūnas kodolu, izraisot pretvīrusu un imūnregulējošo gēnu, piemēram, I tipa interferona (IFN-I) ekspresiju. IFN-I ir plašas pretvīrusu un imūnregulācijas funkcijas, paaugstinot organisma rezistenci pret vīrusu infekcijām.
TLR4 gadījumā Tα1 saistīšanās līdzīgi aktivizē NF-κB signalizācijas ceļu, paaugstinot iekaisuma citokīnu, piemēram, audzēja nekrozes faktora-α (TNF-α) un interleikīna-6 (IL-6), ekspresiju. Šiem citokīniem ir izšķiroša nozīme imūnās atbildes reakcijas sākumposmā, iesaistot imūnās šūnas infekcijas vietā un uzlabojot ķermeņa imūnās aizsardzības spējas.
Turklāt TLR2 un TLR7 ir saistīti arī ar Tα1. Tα1 var aktivizēt TLR2/NF-κB, TLR2/p38 mitogēnu aktivētās proteīnkināzes (p38MAPK) vai TLR7/mieloīdās diferenciācijas faktora 88 (MyD88) signalizācijas ceļus, veicinot dažādu citokīnu, piemēram, IL-1 un IL-12, ražošanu, tādējādi veicinot un vēl vairāk uzlabojot imunitāti.
(2) Regulējošā ietekme uz imūnsistēmas šūnām
T šūnas
Tα1 ietekmē T šūnu attīstību, diferenciāciju un aktivāciju. Aizkrūts dziedzerī Tα1 paātrina timocītu papildināšanu un nobriešanu. Pētījumi ir parādījuši, ka pēc T šūnu mediētas antivielu ražošanas inhibēšanas pelēm, izmantojot 5-fluoruracilu (5-FU), ķīmiski sintezētais Tα1 var atjaunot šo antivielu ražošanas spēju un uzrāda aktivitāti pat pie mazas devas 30 μg/kg.
Plūsmas citometrijas analīze atklāja, ka šī Tα1 deva paātrina timocītu atjaunošanos un nobriešanu; tomēr tas neietekmē Smoothened (Smo) ekspresiju, kas ir galvenais Hedgehog (Hh) signalizācijas ceļa negatīvais regulators CD4⁻CD8⁻ timocītos. Tas liek domāt, ka Tα1 var veicināt T šūnu nobriešanu, izmantojot īpašus signalizācijas ceļus, kas apiet Smo regulētos ceļus vai ir neatkarīgi no tiem.
Runājot par nobriedušām T šūnām, Tα1 var regulēt T šūnu apakškopu līdzsvaru. Audzēja mikrovidē Tα1 var mainīt CD8⁺ T šūnu un regulējošo T šūnu (Tregs) attiecību, regulējot dendritisko šūnu (DC) diferenciāciju un ķīmokīnu ekspresijas profilus, tādējādi uzlabojot organisma pretvēža imūnreakciju.
2. attēls Timozīns α1 (Tα1) novērš epitēlija bojājumus DSS un anti-CTLA-4 izraisīta kolīta gadījumā.
B šūnas
Lai gan tiešie pētījumi par Tα1 ietekmi uz B šūnām ir salīdzinoši maz, esošie pētījumi liecina, ka tie var netieši ietekmēt B šūnu darbību, regulējot T šūnas. Tā kā T šūnām ir galvenā papildu loma B šūnu aktivācijā, antivielu klases maiņā un afinitātes nobriešanā, Tα1 T šūnu funkcijas regulēšana var netieši ietekmēt B šūnu antivielu veidošanos, tādējādi uzlabojot ķermeņa humorālo imūnreakciju.
Makrofāgi
Tα1 ir arī svarīga regulējoša ietekme uz makrofāgu funkciju. Izmantojot MTT testu, tika konstatēts, ka Tα1 uzrāda citotoksisku iedarbību uz RAW 264.7 makrofāgiem ar pusi no maksimālās inhibējošās koncentrācijas (IC50) 368,105 μg/ml. Palielinoties Tα1 koncentrācijai, pastiprinās citotoksiskā iedarbība uz RAW 264.7 šūnām, izraisot šūnu blīvuma samazināšanos.
Tα1 piemīt arī pretiekaisuma iedarbība, kas tika novērtēta, analizējot slāpekļa oksīda (NO) veidošanos RAW 264.7 šūnās. Rezultāti parādīja, ka koncentrācijas diapazonā no 7,813 līdz 31,25 μg/ml NO ražošana ar Tα1 ārstētajā grupā samazinājās atkarībā no devas, salīdzinot ar kontroles grupu, norādot, ka Tα1 var iedarboties pret iekaisumu, kavējot NO veidošanos makrofāgos, tādējādi regulējot imūnās atbildes.
Dabiskās killer šūnas (NK šūnas)
Tα1 veicina NK šūnu proliferāciju un aktivāciju, pastiprinot to citotoksisko aktivitāti. NK šūnas ir svarīga iedzimtas imūnsistēmas sastāvdaļa, kas spēj nespecifiski nogalināt ar vīrusu inficētas šūnas un audzēja šūnas. Tα1 uzlabo to spēju atpazīt un nogalināt mērķa šūnas, regulējot aktivācijas receptoru ekspresiju uz NK šūnu virsmas, tādējādi spēlējot izšķirošu lomu pretvīrusu infekcijā un pretvēža imunitātē.
(3) Citokīnu tīkla regulēšana
Tα1 veic savas imūnregulācijas funkcijas, regulējot citokīnu tīklu. Citokīni ir mazu molekulāro proteīnu klase, ko izdala imūnās šūnas un noteiktas imūnās šūnas, kas pārraida informāciju starp šūnām un regulē imūno šūnu darbību, kā arī imūnreakciju intensitāti un veidu.
Tα1 var veicināt dažādu citokīnu, piemēram, interleikīna-2 (IL-2), interleikīna-3 (IL-3) un interferona-γ (IFN-γ) veidošanos. IL-2 ir svarīgs T šūnu augšanas faktors, kas veicina T šūnu proliferāciju un aktivāciju, uzlabo NK šūnu un citotoksisko T limfocītu (CTL) aktivitāti, tādējādi uzlabojot organisma imūnās aizsardzības spējas. IL-3 veicina dažādu hematopoētisko cilmes šūnu un cilmes šūnu proliferāciju un diferenciāciju, palīdzot uzturēt šūnu sastāvu un imūnsistēmas darbību. IFN-γ ir vairākas funkcijas, tostarp pretvīrusu, pretaudzēju un imūno regulējošo iedarbību, uzlabojot makrofāgu fagocītiskās un citotoksiskās spējas, veicinot Th1 šūnu diferenciāciju un regulējot imūnās atbildes reakciju uz šūnu imūno virzienu.
Turklāt Tα1 var regulēt līdzsvaru starp pretiekaisuma un pretiekaisuma citokīniem. Iekaisuma reakciju laikā Tα1 var nomākt pro-iekaisuma citokīnu, piemēram, TNF-α un IL-1, pārprodukciju, vienlaikus veicinot pretiekaisuma citokīnu, piemēram, interleikīna-10 (IL-10), ražošanu, tādējādi samazinot ķermeņa iekaisuma reakciju izraisītos bojājumus un saglabājot imūno līdzsvaru.
Imunitāti stiprinoša iedarbība
(1) Pretvīrusu infekcija
B hepatīts un C hepatīts
Tα1 ir nozīmīga loma B hepatīta un C hepatīta ārstēšanā. Hroniskas B hepatīta vīrusa (HBV) infekcijas gadījumā Tα1 var regulēt organisma imūno funkciju un uzlabot tā spēju attīrīt HBV. Tα1 aktivizē imūnās šūnas, piemēram, T šūnas un NK šūnas, ļaujot tām labāk atpazīt un likvidēt ar HBV inficētās aknu šūnas. Tα1 var regulēt citokīnu tīklu, veicinot pretvīrusu citokīnu, piemēram, IFN-γ, ražošanu un kavējot HBV replikāciju.
C hepatīta vīrusa (HCV) infekcijas ārstēšanā Tα1 arī demonstrē pozitīvu ietekmi. Tas var uzlabot ķermeņa imūnreakciju, palīdzēt iztīrīt HCV un uzrādīt sinerģisku efektu, ja to lieto kopā ar citām pretvīrusu zālēm, tādējādi uzlabojot ārstēšanas panākumus.
Citas vīrusu infekcijas
Papildus HBV un HCV, Tα1 var būt nozīme arī citās vīrusu infekcijas slimībās. Tα1 var palīdzēt uzlabot prognozi smagi slimiem pacientiem ar Covid-19. Labojot limfocītu imūnsistēmas pārmērīgas aktivācijas radītos bojājumus un novēršot pārmērīgu T-šūnu aktivāciju, Tα1 var atvieglot pacienta simptomus un uzlabot izdzīvošanas rādītājus.
(2) Imūnsistēmas regulēšana un pretiekaisuma līdzekļi
Imūnā līdzsvara regulēšana
Tα1 ir izšķiroša loma imūnsistēmas līdzsvara uzturēšanā organismā. Imūndeficīta stāvokļos Tα1 var veicināt imūno šūnu proliferāciju un diferenciāciju, atjaunojot organisma imūno funkciju. Piemēram, dažu iedzimtu imūndeficīta slimību vai imūnsistēmas nomāktu stāvokļu gadījumā, ko izraisa ķīmijterapija vai staru terapija, Tα1 var palīdzēt organismam atjaunot imūno līdzsvaru, regulējot imūno šūnu attīstību un darbību.
Autoimūno slimību gadījumā Tα1 var nomākt pārmērīgas imūnās atbildes reakcijas un samazināt autoimūno bojājumus, regulējot imūno šūnu un citokīnu tīkla aktivitāti.
Pretiekaisuma iedarbība
Tα1 piemīt pretiekaisuma iedarbība. Iekaisuma reakciju laikā Tα1 var regulēt ar iekaisumu saistītu citokīnu ekspresiju un kavēt pārmērīgas iekaisuma reakcijas. Kā minēts iepriekš, Tα1 var inhibēt NO veidošanos makrofāgos, samazināt pro-iekaisuma citokīnu, piemēram, TNF-α un IL-1, ekspresiju un vienlaikus veicināt pretiekaisuma citokīnu, piemēram, IL-10, ražošanu.
3. attēls Slāpekļa oksīda izdalīšanās pēc apstrādes ar LPS un dažādām Tα-1 koncentrācijām RAW 264.7 šūnās.
Iekaisuma sāpju modelī Tα1 mazina mehānisko alodiniju un hiperalgēziju, ko izraisa pilnīgs Freunda adjuvants (CFA), un samazina CFA izraisīto iekaisuma mediatoru, piemēram, IFN-γ, TNF-α un smadzeņu atvasinātā neirotrofiskā faktora (BDNF), regulēšanu. Turklāt Tα1 var regulēt Wnt3a/β-katenīna signālu ceļu muguras smadzenēs, kas tiek aktivizēts iekaisuma sāpju procesa laikā, un Tα1 var mainīt savu aktivēto stāvokli, tādējādi mazinot iekaisuma sāpes.
Klīniskie pielietojumi
(1) Vīrusu hepatīta ārstēšana
Vīrusu hepatīta klīniskajā ārstēšanā Tα1 ir plaši izmantots. Pacientiem ar hronisku B hepatītu vairāki klīniskie pētījumi ir parādījuši, ka Tα1 kombinācijā ar nukleozīdu (skābju) analogiem vai interferona terapiju nodrošina augstāku HBV DNS serokonversijas, HBeAg serokonversijas un ALAT normalizācijas līmeni, salīdzinot ar monoterapiju. Dažos klīniskajos pētījumos Tα1 un entekavīra kombinācija hroniska B hepatīta pacientu ārstēšanai izraisīja ievērojami augstāku HBV DNS serokonversijas ātrumu pēc 48 ārstēšanas nedēļām, salīdzinot ar grupu, kas tika ārstēta tikai ar entekaviru, un uzlabojās arī HBeAg serokonversijas ātrums.
C hepatīta ārstēšanā Tα1 kombinācijā ar tiešas darbības pretvīrusu līdzekļiem (DAA) var uzlabot pretvīrusu efektivitāti, īpaši dažiem pret ārstēšanu rezistentiem C hepatīta pacientiem, potenciāli uzlabojot ārstēšanas panākumus.
(2) Imūndeficīta traucējumu ārstēšana
Dažām primārām imūndeficīta slimībām, piemēram, iedzimtai aizkrūts dziedzera hipoplāzijai, Tα1 var izmantot kā alternatīvas terapijas daļu. Lai gan Tα1 nevar pilnībā izārstēt šīs slimības, tas var regulēt imūnsistēmu, uzlabot pacientu imunitāti, samazināt infekciju biežumu un smagumu, kā arī uzlabot pacientu dzīves kvalitāti.
Iegūto imūndeficīta slimību, piemēram, HIV/AIDS, gadījumā Tα1 kombinācijā ar pretretrovīrusu terapiju (ART) var uzlabot imūnsistēmas atjaunošanos, palielināt CD4⁺ T šūnu skaitu, uzlabot imūnsistēmu un samazināt oportūnistisko infekciju sastopamību.
(3) Citi lietojumi
Infekcijas slimību adjuvanta terapija
Smagu infekciju, piemēram, sepses, ārstēšanā Tα1 var izmantot kā adjuvantu terapiju. Sepses pacientiem bieži ir imūnsistēmas traucējumi. Tα1 regulē imūno šūnu darbību un citokīnu tīklus, palīdzot atjaunot imūno līdzsvaru, samazināt iekaisuma reakcijas un uzlabot pacientu izdzīvošanas rādītājus.
Ārstējot hroniskas infekcijas slimības, piemēram, tuberkulozi, Tα1 kombinācijā ar prettuberkulozes zālēm var uzlabot organisma imūno klīrensa spēju pret Mycobacterium tuberculosis un uzlabot ārstēšanas efektivitāti.
Ar iekaisumu saistītas slimības
Ārstējot ar iekaisumiem saistītas slimības, piemēram, reimatoīdo artrītu un iekaisīgu zarnu slimību, Tα1 pretiekaisuma un imūnmodulējošajai iedarbībai var būt potenciāla pielietojuma vērtība. Lai gan klīniskais pielietojums pašlaik ir ierobežots, daži fundamentālie pētījumi un neliela mēroga klīniskie pētījumi liecina, ka Tα1 var samazināt iekaisuma reakcijas un uzlabot pacienta stāvokli, regulējot imūnās šūnas un citokīnus.
Secinājums
Timozīns α1 (Tα1) kā peptīds ar imūnsistēmu uzlabojošām īpašībām ir pierādījis plašu un dziļu ietekmi imūnsistēmas regulēšanas jomā. No sava darbības mehānisma Tα1 mijiedarbojas ar Toll līdzīgiem receptoriem, lai aktivizētu vairākus pakārtotus signalizācijas ceļus, tādējādi regulējot imūno šūnu un citokīnu tīklu darbību un panākot precīzu organisma imūnās atbildes kontroli.
Runājot par imunitāti uzlabojošo iedarbību, Tα1 ir nozīmīga loma pretvīrusu infekcijā, pretvēža aktivitātē, imūnsistēmas līdzsvara regulēšanā un pretiekaisuma iedarbībā. Pretvīrusu jomā Tα1 uzrāda plašas pielietojuma perspektīvas neatkarīgi no tā, vai tās ir izplatītas vīrusu infekcijas, piemēram, B un C hepatīts, vai jaunas vīrusu infekcijas, piemēram, COVID-19. Tα1 loma imūndeficīta slimībās un ar iekaisumu saistītās slimībās liecina, ka tas var palīdzēt atjaunot imūno līdzsvaru un samazināt iekaisuma bojājumus. Kopumā Tα1 ir nozīmīga loma kā imūnsistēmas pastiprinātājam.
Avoti
[1] Tao N, Xu X, Ying Y u.c. Timozīns α1 un tā loma vīrusu infekcijas slimībās: mehānisms un klīniskais pielietojums [J]. Molecules, 2023, 28(8).DOI:10.3390/molecules28083539.
[2] Bala I, Gupta N, Prabhakar P K. The Effects of Thymosin Alpha-1 on Macrophages: A Citological and Anti-Iflammatory Study [J]. Žurnāls Advanced Zoology, 2023. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:264985939
[3] Binder U, Skerra A. PASilēts timozīns α1: ilgstošas imunostimulējošas peptīds izmantošanai onkoloģijā un virusoloģijā [J]. International Journal of Molecular Sciences, 2020, 22(1).DOI:10.3390/ijms22010124.
[4] Renga G, Bellet MM, Pariano M u.c. Timozīns α1 aizsargā pret CTLA-4 zarnu imūnpatoloģiju[J]. Life Science Alliance, 2020,3(10).DOI:10.26508/lsa.202000662.
[5] Dominari A, Hathaway ID, Pandav K u.c. Timozīns alfa 1: visaptverošs literatūras apskats[J]. World J Virol, 2020,9(5):67-78.DOI:10.5501/wjv.v9.i5.67.
[6] Li CL, Zhang T, Saibara T u.c. Timozīns alfa1 paātrina T šūnu mediētas neitralizējošās antivielu atbildes atjaunošanos saimniekiem ar novājinātu imūnsistēmu [J]. International Immunopharmacology, 2002, 2(1):39-46.DOI:10.1016/s1567-5769(01)00136-9.
Produkts pieejams tikai pētniecībai:
