Від Cocer Peptides 
1 місяць тому
УСІ СТАТТІ ТА ІНФОРМАЦІЯ ПРО ПРОДУКТИ, НАДАНІ НА ЦЬОМУ ВЕБ-САЙТІ, ПРИЗНАЧЕНІ ВИКЛЮЧНО ДЛЯ ПОШИРЕННЯ ІНФОРМАЦІЇ ТА НАВЧАЛЬНИХ ЦІЛЕЙ.
Продукти, представлені на цьому веб-сайті, призначені виключно для досліджень in vitro. Дослідження in vitro (лат. *in glass*, що означає в скляному посуді) проводяться поза людським тілом. Ці продукти не є фармацевтичними препаратами, не були схвалені Управлінням з контролю за якістю харчових продуктів і медикаментів США (FDA) і не повинні використовуватися для профілактики, лікування або лікування будь-яких захворювань, хвороб чи недуг. Законом суворо заборонено введення цих продуктів в організм людини або тварини в будь-якому вигляді.
Огляд
Тимозин альфа-1 (Tα1) є пептидом зі значними імунорегуляторними функціями. Він був вперше виділений з тканини тимуса і складається з 28 амінокислот з N-кінцевим ацетилюванням. Tα1 відіграє вирішальну роль у підтримці імунного балансу та реагуванні організму на хворобливі стани. Як засіб для підвищення імунітету, він має великий потенціал для застосування в лікуванні та профілактиці різних захворювань.
Рисунок 1. Тимозин альфа 1 має широкий спектр біологічної активності. IL: Інтерлейкін; IFN: інтерферон; TLR: Toll-подібні рецептори.
У фізіологічних умовах Tα1 бере участь у нормальному розвитку та функціональній підтримці імунної системи, надаючи значний вплив на диференціювання, дозрівання та активацію імунних клітин. За патологічних станів, таких як вірусні інфекції, пухлинотворення та імунодефіцити, Tα1 може допомогти організму боротися з хворобами, регулюючи імунні реакції.
У галузі вірусних інфекційних захворювань Tα1 зазвичай використовується для лікування інфекцій, викликаних вірусом гепатиту B (HBV) і вірусом гепатиту C (HCV). Він може регулювати імунну функцію, допомагати організму очищатися від вірусів і покращувати стан пацієнтів.
Імуномодулюючі механізми
(1) Взаємодія з Toll-подібними рецепторами (TLR)
Одним із важливих шляхів, через які Tα1 здійснює імунорегуляторні ефекти, є взаємодія з Toll-подібними рецепторами (TLR). TLR — це клас рецепторів розпізнавання патернів, які розпізнають молекулярні патерни, пов’язані з патогенами (PAMP) і молекулярні патерни, пов’язані з пошкодженням (DAMP), тим самим активуючи імунні клітини та ініціюючи імунні відповіді.
Tα1 може зв’язуватися з кількома TLR, такими як TLR3, TLR4 і TLR9. Після зв’язування з цими рецепторами Tα1 активує сигнальні шляхи нижче за течією, включаючи сигнальні шляхи регуляторного фактора інтерферону 3 (IRF3) і ядерного фактора κB (NF-κB). Взявши TLR3 як приклад, після того, як Tα1 зв’язується з TLR3, він сприяє фосфорилюванню IRF3, який потім переміщується в клітинне ядро, індукуючи експресію противірусних та імунорегуляторних генів, таких як інтерферон I типу (IFN-I). ІФН-I має широкі противірусні та імунорегуляторні функції, підвищуючи опірність організму вірусним інфекціям.
Для TLR4 зв’язування Tα1 аналогічно активує сигнальний шлях NF-κB, посилюючи експресію запальних цитокінів, таких як фактор некрозу пухлини-α (TNF-α) та інтерлейкін-6 (IL-6). Ці цитокіни відіграють вирішальну роль на ранніх стадіях імунної відповіді, залучаючи імунні клітини до місця інфекції та підвищуючи здатність імунного захисту організму.
Крім того, TLR2 і TLR7 також асоціюються з Tα1. Tα1 може активувати сигнальні шляхи TLR2/NF-κB, TLR2/p38 мітоген-активованої протеїнкінази (p38MAPK) або TLR7/мієлоїдного фактора диференціювання 88 (MyD88), сприяючи виробленню різних цитокінів, таких як IL-1 та IL-12, тим самим додатково посилюючи вроджені та адаптивні імунні відповіді.
(2) Регуляторний вплив на імунні клітини
Т-клітини
Tα1 впливає на розвиток, диференціювання та активацію Т-клітин. У тимусі Tα1 прискорює поповнення та дозрівання тимоцитів. Дослідження показали, що після інгібування опосередкованого Т-клітинами виробництва антитіл у мишей за допомогою 5-фторурацилу (5-FU) хімічно синтезований Tα1 може відновити цю здатність до виробництва антитіл і виявляє активність навіть при низькій дозі 30 мкг/кг.
Аналіз проточної цитометрії показав, що ця доза Tα1 прискорює поповнення та дозрівання тимоцитів; однак це не впливає на експресію Smoothened (Smo), ключового негативного регулятора сигнального шляху Hedgehog (Hh) у тимоцитах CD4⁻CD8⁻. Це свідчить про те, що Tα1 може сприяти дозріванню Т-клітин за допомогою специфічних сигнальних шляхів, які обходять або не залежать від Smo-регульованих шляхів.
Що стосується зрілих Т-клітин, Tα1 може регулювати баланс підмножин Т-клітин. У мікрооточенні пухлини Tα1 може змінювати співвідношення Т-клітин CD8⁺ і регуляторних Т-клітин (Tregs), регулюючи диференціацію дендритних клітин (DC) і профілі експресії хемокінів, тим самим посилюючи протипухлинну імунну відповідь організму.
Рисунок 2. Тимозин α1 (Tα1) запобігає пошкодженню епітелію при DSS плюс анти-CTLA-4-індукований коліт.
В-клітини
Хоча прямі дослідження впливу Tα1 на В-клітини відносно нечисленні, існуючі дослідження показують, що він може опосередковано впливати на функцію В-клітин, регулюючи Т-клітини. Оскільки Т-клітини відіграють ключову допоміжну роль в активації В-клітин, перемиканні класів антитіл і дозріванні спорідненості, регуляція Tα1 функції Т-клітин може опосередковано впливати на вироблення антитіл В-клітинами, тим самим посилюючи гуморальну імунну відповідь організму.
Макрофаги
Tα1 також має важливий регуляторний вплив на функцію макрофагів. За допомогою аналізу MTT було виявлено, що Tα1 проявляє цитотоксичну дію на макрофаги RAW 264.7 із напівмаксимальною інгібіторною концентрацією (IC50) 368,105 мкг/мл. Зі збільшенням концентрації Tα1 цитотоксичні ефекти на клітини RAW 264.7 посилюються, що призводить до зменшення щільності клітин.
Tα1 також демонструє протизапальну дію, яку оцінювали шляхом аналізу продукції оксиду азоту (NO) у клітинах RAW 264.7. Результати показали, що в діапазоні концентрацій 7,813–31,25 мкг/мл продукція NO в групі, яка отримувала Tα1, залежно від дози зменшилася порівняно з контрольною групою, що вказує на те, що Tα1 може проявляти протизапальну дію шляхом пригнічення вироблення NO в макрофагах, таким чином регулюючи імунні відповіді.
Природні клітини-кілери (NK-клітини)
Tα1 сприяє проліферації та активації NK-клітин, підвищуючи їх цитотоксичну активність. NK-клітини є важливим компонентом вродженої імунної системи, здатної неспецифічно вбивати інфіковані вірусом клітини та пухлинні клітини. Tα1 посилює їхню здатність розпізнавати та вбивати клітини-мішені шляхом посилення експресії рецепторів активації на поверхні NK-клітин, тим самим відіграючи вирішальну роль у противірусній інфекції та протипухлинному імунітеті.
(3) Регуляція мережі цитокінів
Tα1 виконує свої імунорегуляторні функції, регулюючи мережу цитокінів. Цитокіни — це клас маломолекулярних білків, що виділяються імунними клітинами та деякими неімунними клітинами, які передають інформацію між клітинами та регулюють функцію імунних клітин, а також інтенсивність і тип імунної відповіді.
Tα1 може сприяти виробленню різних цитокінів, таких як інтерлейкін-2 (IL-2), інтерлейкін-3 (IL-3) та інтерферон-γ (IFN-γ). ІЛ-2 є важливим фактором росту Т-клітин, який сприяє проліферації та активації Т-клітин, посилює активність NK-клітин і цитотоксичних Т-лімфоцитів (ЦТЛ), тим самим покращуючи здатність імунного захисту організму. IL-3 сприяє проліферації та диференціації різних гемопоетичних стовбурових клітин і клітин-попередників, допомагаючи підтримувати клітинний склад і функцію імунної системи. IFN-γ має багато функцій, включаючи противірусну, протипухлинну та імунорегуляторну дію, посилюючи фагоцитарну та цитотоксичну здатність макрофагів, сприяючи диференціації клітин Th1 та регулюючи імунну відповідь у напрямку клітинного імунітету.
Крім того, Tα1 може регулювати баланс між прозапальними та протизапальними цитокінами. Під час запальних реакцій Tα1 може пригнічувати надмірне вироблення прозапальних цитокінів, таких як TNF-α та IL-1, одночасно сприяючи виробленню протизапальних цитокінів, таких як інтерлейкін-10 (IL-10), тим самим зменшуючи пошкодження, спричинені запальними реакціями на організм, і підтримуючи імунний баланс.
Ефекти підвищення імунітету
(1) Противірусна інфекція
Гепатит B і гепатит C
Tα1 відіграє важливу роль у лікуванні гепатиту B і гепатиту C. При хронічній інфекції вірусу гепатиту B (HBV) Tα1 може регулювати імунну функцію організму та підвищувати його здатність очищати HBV. Tα1 активує імунні клітини, такі як Т-клітини та NK-клітини, дозволяючи їм краще розпізнавати та знищувати інфіковані HBV клітини печінки. Tα1 може регулювати мережу цитокінів, сприяючи виробленню противірусних цитокінів, таких як IFN-γ, і пригнічуючи реплікацію HBV.
При лікуванні інфекції вірусу гепатиту С (HCV) Tα1 також демонструє позитивні ефекти. Він може посилити імунну відповідь організму, допомогти в очищенні від ВГС і виявляти синергічний ефект при застосуванні в поєднанні з іншими противірусними препаратами, тим самим підвищуючи показники успішності лікування.
Інші вірусні інфекції
На додаток до HBV і HCV, Tα1 також може відігравати роль в інших вірусних інфекційних захворюваннях. Tα1 може допомогти покращити прогноз тяжкохворих пацієнтів із COVID-19. Відновлюючи пошкодження, викликані гіперактивацією імунітету лімфоцитів, і запобігаючи надмірній активації Т-клітин, Tα1 може полегшити симптоми пацієнтів і підвищити рівень виживання.
(2) Імунна регуляція та протизапальна дія
Регулювання імунного балансу
Tα1 відіграє вирішальну роль у підтримці імунного балансу в організмі. У імунодефіцитних станах Tα1 може сприяти проліферації та диференціації імунних клітин, відновлюючи імунну функцію організму. Наприклад, при деяких вроджених імунодефіцитних захворюваннях або імунодефіцитних станах, викликаних хіміотерапією або променевою терапією, Tα1 може допомогти організму відновити імунний баланс, регулюючи розвиток і функціонування імунних клітин.
При аутоімунних захворюваннях Tα1 може пригнічувати надмірні імунні відповіді та зменшувати аутоімунні пошкодження шляхом регулювання активності імунних клітин і мережі цитокінів.
Протизапальні ефекти
Tα1 має протизапальну дію. Під час запальних реакцій Tα1 може регулювати експресію пов’язаних із запаленням цитокінів і пригнічувати надмірні запальні реакції. Як згадувалося раніше, Tα1 може пригнічувати продукцію NO в макрофагах, знижувати експресію прозапальних цитокінів, таких як TNF-α та IL-1, і одночасно сприяти виробленню протизапальних цитокінів, таких як IL-10.
Малюнок 3 Вивільнення оксиду азоту після обробки LPS і різними концентраціями Tα-1 у клітинах RAW 264.7.
У моделі запального болю Tα1 полегшує механічну аллодінію та гіпералгезію, спричинену повним ад’ювантом Фрейнда (CFA), і знижує регуляцію медіаторів запалення, таких як IFN-γ, TNF-α та нейротрофічний фактор, отриманий з мозку (BDNF), індукований CFA. Крім того, Tα1 може регулювати сигнальний шлях Wnt3a/β-катеніну в спинному мозку, який активується під час процесу запального болю, а Tα1 може змінити свій активований стан, тим самим полегшуючи запальний біль.
Клінічні застосування
(1) Лікування вірусного гепатиту
У клінічному лікуванні вірусних гепатитів Tα1 знайшов широке застосування. У пацієнтів із хронічним гепатитом В численні клінічні дослідження показали, що Tα1 у поєднанні з нуклеозидними (кислотними) аналогами або терапією інтерфероном досягає вищих показників сероконверсії ДНК HBV, сероконверсії HBeAg і нормалізації АЛТ порівняно з монотерапією. У деяких клінічних дослідженнях комбінація Tα1 та ентекавіру для лікування пацієнтів із хронічним гепатитом В призвела до значно вищого рівня сероконверсії ДНК HBV після 48 тижнів лікування порівняно з групою, яка отримувала лише ентекавір, а також покращився рівень сероконверсії HBeAg.
У лікуванні гепатиту С Tα1 у поєднанні з противірусними препаратами прямої дії (ПППД) може посилити противірусну ефективність, особливо для деяких пацієнтів із резистентним до лікування гепатитом С, потенційно покращуючи показники успіху лікування.
(2) Лікування імунодефіцитних розладів
Для деяких первинних імунодефіцитних захворювань, таких як вроджена гіпоплазія тимуса, Tα1 можна використовувати як частину альтернативної терапії. Хоча Tα1 не може повністю вилікувати ці захворювання, він може регулювати імунну функцію, посилювати імунітет пацієнтів, зменшувати частоту та тяжкість інфекцій та покращувати якість життя пацієнтів.
При набутих імунодефіцитних захворюваннях, таких як ВІЛ/СНІД, Tα1 у поєднанні з антиретровірусною терапією (АРТ) може посилити відновлення імунітету, збільшити кількість CD4⁺ Т-клітин, покращити імунну функцію та зменшити частоту опортуністичних інфекцій.
(3) Інші програми
Допоміжна терапія інфекційних захворювань
При лікуванні важких інфекцій, таких як сепсис, Tα1 можна використовувати як допоміжну терапію. У хворих на сепсис часто спостерігається імунна дисфункція. Tα1 регулює функцію імунних клітин і мережі цитокінів, допомагаючи відновити імунний баланс, зменшити запальні реакції та підвищити рівень виживання пацієнтів.
При лікуванні хронічних інфекційних захворювань, таких як туберкульоз, Tα1 у поєднанні з протитуберкульозними препаратами може підвищити здатність організму очищати імунну систему від Mycobacterium tuberculosis і підвищити ефективність лікування.
Захворювання, пов'язані із запаленням
У лікуванні захворювань, пов’язаних із запаленням, таких як ревматоїдний артрит і запальне захворювання кишечника, протизапальні та імуномодулюючі ефекти Tα1 можуть мати потенційну цінність застосування. Хоча клінічне застосування наразі обмежене, деякі фундаментальні дослідження та невеликі клінічні випробування показали, що Tα1 може зменшити запальні реакції та покращити стан пацієнтів шляхом регуляції імунних клітин і цитокінів.
Висновок
Тимозин α1 (Tα1), як пептид з властивостями підвищення імунітету, продемонстрував широкі та глибокі ефекти в області імунної регуляції. Завдяки своєму механізму дії Tα1 взаємодіє з Toll-подібними рецепторами, щоб активувати кілька низхідних сигнальних шляхів, таким чином регулюючи функцію імунних клітин і мереж цитокінів і досягаючи точного контролю імунної відповіді організму.
Що стосується ефектів підвищення імунітету, Tα1 відіграє важливу роль у противірусній інфекції, протипухлинній активності, регуляції імунного балансу та протизапальній дії. У сфері противірусних засобів Tα1 має широкі перспективи застосування, як для поширених вірусних інфекцій, таких як гепатити B і C, так і для нових вірусних інфекцій, таких як COVID-19. Роль Tα1 у захворюваннях імунодефіциту та захворюваннях, пов’язаних із запаленням, вказує на те, що він може допомогти відновити імунний баланс і зменшити запальне пошкодження. Загалом Tα1 відіграє значну роль як стимулятор імунітету.
Джерела
[1] Tao N, Xu X, Ying Y та ін. Тимозин α1 і його роль у вірусних інфекційних захворюваннях: механізм і клінічне застосування [J]. Молекули, 2023, 28 (8). DOI: 10.3390/molecules28083539.
[2] Бала І, Гупта Н, Прабхакар П. К. Вплив тимозину альфа-1 на макрофаги: цитологічне та протизапальне дослідження [J]. Journal of Advanced Zoology, 2023. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:264985939
[3] Binder U, Skerra A. PASylated Thymosin α1: імуностимулюючий пептид тривалої дії для застосування в онкології та вірусології [J]. Міжнародний журнал молекулярних наук, 2020, 22(1).DOI:10.3390/ijms22010124.
[4] Renga G, Bellet MM, Pariano M та ін. Тимозин α1 захищає від кишкової імунопатології CTLA-4 [J]. Life Science Alliance, 2020,3(10).DOI:10.26508/lsa.202000662.
[5] Домінарі А., Хетевей І.Д., Пандав К. та ін. Тимозин альфа 1: повний огляд літератури [J]. World J Virol, 2020, 9(5):67-78.DOI:10.5501/wjv.v9.i5.67.
[6] Li CL, Zhang T, Saibara T та ін. Тимозин альфа1 прискорює відновлення опосередкованої Т-клітинами реакції нейтралізуючих антитіл у господарів з ослабленим імунітетом [J]. Міжнародна імунофармакологія, 2002,2(1):39-46.DOI:10.1016/s1567-5769(01)00136-9.
Продукт доступний лише для дослідницького використання:
