Ji hêla Cocer Peptides ve 
1 meh berê
HEMÛ GOTAR Û Agahiyên BERHEMÊN LI SER VÊ MALPERÊ TÊN TENÊ JI BO BELAVKIRINA AGAHIYÊ Û ARMANCA PERWERDEYÊ NE.
Berhemên ku li ser vê malperê têne peyda kirin bi taybetî ji bo lêkolîna in vitro têne armanc kirin. Lêkolîna in vitro (bi latînî: *in glass*, tê wateya di şûşê de) li derveyî laşê mirovan tê kirin. Van hilberan ne derman in, ji hêla Rêveberiya Xurek û Derman a Dewletên Yekbûyî (FDA) ve nehatine pejirandin, û divê ji bo pêşîgirtin, dermankirin, an dermankirina rewşek bijîjkî, nexweşî an nexweşiyek neyê bikar anîn. Bi qanûnê bi tundî qedexe ye ku van hilberan di laşê mirov an heywanan de bi her cûreyî vebikin.
Têgihiştinî
Thymosin Alpha-1 (Tα1) peptîdek bi fonksiyonên birêkûpêk ên girîng ên parastinê ye. Ew yekem car ji tevna tîmusê hate veqetandin û ji 28 asîdên amînî pêk tê, bi acetilasyona N-termînalê. Tα1 di parastina hevsengiya berevaniyê de û bersivdana rewşên nexweşiyê yên di laş de rolek girîng dilîze. Wekî bihêzkerek berevaniyê, ew ji bo serîlêdanê di dermankirin û pêşîlêgirtina nexweşiyên cihêreng de potansiyelek mezin nîşan dide.
Figure 1 Thymosin alpha 1 xwedan cûrbecûr çalakiyên biyolojîkî ye. IL: Interleukin; IFN: Interferon; TLR: Receptorên wek Toll.
Di bin şert û mercên fîzyolojîkî de, Tα1 beşdarî pêşkeftina normal û domandina fonksiyonel a pergala berevaniyê dibe, bandorek girîng li ser cûdabûn, mezinbûn û aktîvkirina hucreyên berevaniyê dike. Di bin şert û mercên patholojîkî de, wek enfeksiyonên vîrus, tumorigenesis, û kêmasiyên xweparastinê, Tα1 dikare alîkariya laş bike ku bi nexweşiyan re bi rêkûpêkkirina bersivên berevaniyê şer bike.
Di warê nexweşiyên infeksiyonê yên virusê de, Tα1 bi gelemperî ji bo dermankirina enfeksiyonên hepatît B (HBV) û virusê hepatît C (HCV) tê bikar anîn. Ew dikare fonksiyona berevaniyê sererast bike, di paqijkirina vîrusan de arîkariya laş bike û şert û mercên nexweşan baştir bike.
Mekanîzmayên Immunomodulatory
(1) Têkiliya bi receptorên mîna Toll (TLRs)
Rêyek girîng a ku tê de Tα1 bandorên xwe yên birêkûpêk ên xweparastinê dike ev e ku bi receptorên mîna Toll (TLRs) re têkilî daynin. TLR çînek receptorên nasîna nimûneyê ne ku qalibên molekulî yên girêdayî pathogen (PAMPs) û qalibên molekulî yên têkildar bi zirarê (DAMPs) nas dikin, bi vî rengî hucreyên nesaxiyê çalak dikin û bersivên nesaxiyê didin destpêkirin.
Tα1 dikare bi TLR-yên pirjimar, wekî TLR3, TLR4, û TLR9 ve girêde. Bi girêdana bi van receptoran re, Tα1 rêyên nîşana jêrîn çalak dike, di nav de faktora rêkûpêk a interferonê 3 (IRF3) û rêyên nîşana faktora nukleer κB (NF-κB). TLR3 wekî mînak bigire, piştî ku Tα1 bi TLR3 ve girêdide, ew fosforîlasyona IRF3 pêşve dike, ku dûv re vediguhezîne navika hucreyê, û derbirîna genên antîviral û birêkûpêk ên parastinê yên wekî celebê I interferon (IFN-I) vedigire. IFN-I xwedan fonksiyonên berfireh ên antîvîrûs û birêkûpêk ên parastinê ye, berxwedana laş li hember enfeksiyonên vîrus zêde dike.
Ji bo TLR4, girêdana Tα1 bi heman rengî rêça nîşana NF-κB çalak dike, vegotina sîtokînên înflamatuar ên wekî faktora nekroza tumor-α (TNF-α) û interleukin-6 (IL-6) bi rêkûpêk dike. Van cytokines di qonaxên destpêkê yên berteka berevaniyê de rolek girîng dilîzin, hucreyên berevaniyê li cîhê enfeksiyonê digirin û kapasîteyên berevaniya berevaniya laş zêde dikin.
Wekî din, TLR2 û TLR7 jî bi Tα1 re têkildar in. Tα1 dikare TLR2/NF-κB, TLR2/p38 proteîna kînaza aktîfkirî ya mîtojen (p38MAPK), an TLR7/faktora cihêrengiya myeloid 88 (MyD88) rêyên nîşankirinê çalak bike, hilberîna sîtokînên cihêreng ên wekî IL-1 û IL-1-ê û IL-1-ê di nav wan de bêtir adapteyî dike.
(2) Bandorên birêkûpêk li ser hucreyên parastinê
hucreyên T
Tα1 bandorê li pêşkeftin, cûdabûn û aktîvkirina hucreyên T dike. Di tîmusê de, Tα1 nûbûn û mezinbûna tîmosîtan lez dike. Lêkolînan destnîşan kir ku piştî astengkirina hilberîna antîpodî ya bi navbeynkariya hucreya T di mişkan de ku 5-fluorouracil (5-FU) bikar tînin, Tα1-a ku bi kîmyewî hatî sentezkirin dikare vê kapasîteya hilberîna antîpodê vegerîne, û di dozek kêm a 30 μg/kg de jî çalakiyê nîşan dide.
Analîzkirina sîtometrîya herikînê eşkere kir ku ev doza Tα1 nûbûn û mezinbûna tîmosîtan lez dike; lêbelê, ew bandorê li îfadeya Smoothened (Smo) nake, rêgezek neyînî ya sereke ya rêça sînyala Hedgehog (Hh) di tîmosîtên CD4-CD8- de. Ev pêşniyar dike ku Tα1 dibe ku mezinbûna hucreya T bi rêyên nîşankirina taybetî yên ku rêyên Smo-rêkûpêkkirî derbas dikin an serbixwe ne pêşve bibin.
Di warê hucreyên T yên gihîştî de, Tα1 dikare hevsengiya binkomên hucreyên T sererast bike. Di mîkro hawîrdora tumorê de, Tα1 dikare rêjeya hucreyên CD8⁺ T û hucreyên T yên rêkûpêk (Tregs) bi rêkûpêkkirina cûdahiya hucreya dendrîtîk (DC) û profîlên îfadeya kemokinê biguhezîne, bi vî rengî berteka berevaniya dijî tumorê ya laş zêde dike.
Figure 2 Thymosin α1 (Tα1) pêşî li zirara epithelial di DSS plus colitis antî-CTLA-4 digire.
şaneyên B
Her çend lêkolînên rasterast li ser bandorên Tα1 li ser hucreyên B bi rêkûpêk kêm in, lêkolînên heyî pêşniyar dikin ku ew bi rêkûpêkkirina hucreyên T ve nerasterast bandorê li fonksiyona hucreya B bike. Ji ber ku hucreyên T di aktîvkirina hucreya B de, guheztina pola antîpodê, û mazinbûna pêwendiyê de rolek alîkar a sereke dilîzin, rêziknameya Tα1 ya fonksiyona hucreya T dikare nerasterast bandorê li hilberîna antîpodê ya hucreya B bike, bi vî rengî bersiva berevaniya humoral a laş zêde bike.
Makrofage
Tα1 di heman demê de li ser fonksiyona macrofage bandorên rêziknameyê yên girîng jî heye. Bi karanîna ceribandina MTT-ê, hate dîtin ku Tα1 bandorên sîtotoksîkî li ser makrofajên RAW 264.7 nîşan dide, bi giraniya astengkirina nîv-herî zêde (IC50) 368.105 μg / ml. Her ku tansiyona Tα1 zêde dibe, bandorên sîtotoksîkî yên li ser hucreyên RAW 264.7 zêde dibin, ku dibe sedema kêmbûna tansiyona hucreyê.
Tα1 di heman demê de bandorên dijî-înflamatuar jî destnîşan dike, ku bi analîzkirina hilberîna oksîdê nîtrîk (NO) di hucreyên RAW 264.7 de hatine nirxandin. Encaman destnîşan kir ku di nav rêza giraniya 7.813-31.25 μg / ml de, hilberîna NO di koma dermankirî ya Tα1 de bi rengek girêdayî dozê li gorî koma kontrolê kêm bû, û destnîşan kir ku Tα1 dibe ku bandorên xwe yên dijî-înflamatuar bi astengkirina hilberîna NO di makrofageyan de bike, bi vî rengî bersivên berevaniyê birêkûpêk dike.
Hucreyên kujer ên xwezayî (hucreyên NK)
Tα1 zêdebûn û aktîvkirina hucreya NK pêşve dike, çalakiya wan a cytotoxic zêde dike. Hucreyên NK hêmanek girîng a pergala xweparastinê ya xwerû ne, ku dikarin ne-taybetî hucreyên vegirtî yên vîrus û hucreyên tumor bikujin. Tα1 şiyana wan a naskirin û kuştina hucreyên armanc zêde dike bi rêkûpêkkirina vegotina receptorên aktîfkirinê yên li ser rûyê hucreyên NK, bi vî rengî di enfeksiyona antiviral û parastina dijî tumorê de rolek girîng dileyze.
(3) Rêzkirina tora sîtokinê
Tα1 fonksiyonên xwe yên immunoregulatory bi rêkûpêkkirina tora cytokine pêk tîne. Cytokines çînek proteînên molekularî yên piçûk in ku ji hêla hucreyên berevanî û hin hucreyên ne-bexş ve têne derxistin, ku agahdariya di navbera hucreyan de vediguhezînin û fonksiyona hucreyên xweparastinê û her weha tundî û celebê bersivên berevaniyê sererast dikin.
Tα1 dikare hilberîna cytokinesên cihêreng, wekî interleukin-2 (IL-2), interleukin-3 (IL-3), û interferon-γ (IFN-γ) pêşve bibe. IL-2 faktorek mezinbûna hucreya T girîng e ku zêdebûn û aktîvkirina hucreya T pêşve dike, çalakiya hucreyên NK û lîmphocytes T cytotoxic (CTLs) zêde dike, bi vî rengî kapasîteyên berevaniya berevaniya laş baştir dike. IL-3 berbelavbûn û cihêbûna hucreyên bingehîn ên hematopoietîkî û hucreyên pêşerojê pêşve dike, ji bo domandina pêkhatina hucreyî û fonksiyona pergala berevaniyê dibe alîkar. IFN-γ gelek fonksiyonên xwe hene, di nav de bandorên birêkûpêk ên antiviral, antîtumor û berevaniyê, zêdekirina kapasîteyên fagosîtîkî û sîtotoksîkî yên makrofageyan, pêşvebirina cûdabûna hucreyên Th1, û rêkûpêkkirina berteka berevaniyê ber bi rêgezek berevaniya hucreyî ve.
Wekî din, Tα1 dikare hevsengiya di navbera cytokines pro-înflamatuar û dijî-înflamatuar de rêve bike. Di dema bersivên înflamatuar de, Tα1 dikare hilberîna zêde ya sîtokînên pro-înflamatuar ên wekî TNF-α û IL-1 bitepisîne, di heman demê de hilberîna cytokinesên dijî-înflamatuar ên mîna interleukin-10 (IL-10) pêşve dike, bi vî rengî zirara ku ji ber bersivên înflamatuar li laş kêm dike û balansa berevaniyê diparêze.
bandorên zêdekirina parastinê
(1) Enfeksiyona antiviral
Hepatît B û Hepatît C
Tα1 di tedawiya hepatît B û hepatît C de rolek girîng dilîze. Ji bo enfeksiyona kronîk a virusa hepatît B (HBV), Tα1 dikare fonksiyona berevaniya laş sererast bike û şiyana wê ya paqijkirina HBV zêde bike. Tα1 hucreyên parastinê yên wekî hucreyên T û şaneyên NK çalak dike, û dihêle ku ew şaneyên kezebê yên bi HBV vegirtî baştir nas bikin û ji holê rakin. Tα1 dikare tora cytokine birêkûpêk bike, hilberîna cytokinesên antiviral ên wekî IFN-γ pêşde bibe û dubarekirina HBV asteng bike.
Di dermankirina enfeksiyona virusê hepatît C (HCV) de, Tα1 jî bandorên erênî nîşan dide. Ew dikare bersiva berevaniya laş zêde bike, di paqijkirina HCV de bibe alîkar, û dema ku bi dermanên din ên antiviral re tê bikar anîn bandorên hevrêziyê nîşan bide, bi vî rengî rêjeyên serkeftina dermankirinê baştir dike.
Enfeksiyonên viral ên din
Ji bilî HBV û HCV, Tα1 jî dibe ku di nexweşiyên din ên infeksiyonê yên viral de rolek bilîze. Tα1 dibe alîkar ku pêşbîniya nexweşên giran ên bi COVID-19 baştir bike. Bi tamîrkirina zirara ku ji hêla zêde-aktîvkirina berevaniya lîmfosîtê ve hatî çêkirin û pêşîlêgirtina çalakkirina zêde ya hucreya T-yê, Tα1 dikare nîşanên nexweşan sivik bike û rêjeyên zindîbûnê baştir bike.
(2) Rêzkirina Parastinê û Dij-Inflammasyon
Rêzkirina Balansa Parastinê
Tα1 di parastina balansa berevaniyê ya laş de rolek girîng dilîze. Di dewletên kêmasiya xweparastinê de, Tα1 dikare berbelavbûn û cûdabûna hucreyên berevaniyê pêşve bibe, fonksiyona berevaniya laş sererast bike. Mînakî, di hin nexweşiyên kêmasiya belengaziyê ya zikmakî de an jî rewşên tepiskirî yên bêparêziyê yên ku ji hêla kemoterapî an terapiya radyasyonê ve têne çêkirin, Tα1 dikare ji laş re bibe alîkar ku bi rêkûpêkkirina pêşkeftin û fonksiyona hucreyên berevaniyê ji nû ve hevsengiya berevaniyê saz bike.
Di nexweşiyên otoîmmune de, Tα1 dibe ku bersivên berevaniya zêde bitepisîne û bi rêkûpêkkirina çalakiya hucreyên xweparastinê û tora sîtokinê zirara otoîmmune kêm bike.
Bandorên Dij-înflamatuar
Tα1 xwedan bandorên dijî-înflamatuar e. Di dema bersivên înflamatuar de, Tα1 dikare îfadeya cytokines-girêdayî iltîhaba birêkûpêk bike û reaksiyonên înflamatuar ên zêde asteng bike. Wekî ku berê hate behs kirin, Tα1 dikare hilberîna NO di makrofageyan de asteng bike, îfadeya sîtokînên pro-înflamatuar ên wekî TNF-α û IL-1 kêm bike, û di heman demê de hilberîna sîtokînên dijî-înflamatuar ên wekî IL-10 pêşve bibe.
Figure 3 Piştî dermankirina bi LPS û hûrgelên cihêreng ên Ta-1 di şaneyên RAW 264.7 de serbestberdana oksîdê nîtrîkê.
Di modelek êşa înflamatuar de, Tα1 alodynia û hîperalgeziya mekanîkî ya ku ji hêla adjuvant-a bêkêmasî ya Freund (CFA) ve hatî çêkirin sivik dike, û verastkirina navbeynkarên înflamatuar ên wekî IFN-γ, TNF-α, û faktora neurotrofîk a mêjî (BDNF) ku ji hêla CFA ve hatî çêkirin kêm dike. Wekî din, Tα1 dikare rêça nîşankirina Wnt3a / β-catenin di rika spinal de, ku di dema pêvajoya êşa înflamatuar de tê aktîf kirin, bi rê ve bibe, û Tα1 dikare rewşa xweya aktîfkirî berevajî bike, bi vî rengî êşa înflamatuar kêm bike.
Serlêdanên Klînîkî
(1) Dermankirina Hepatît Viral
Di dermankirina klînîkî ya hepatîtê viral de, Tα1 bi berfirehî tête bikar anîn. Ji bo nexweşên bi hepatît B kronîk, gelek lêkolînên klînîkî destnîşan kirin ku Tα1 bi analogên nukleozîd (asîdê) an terapiya interferonê re li gorî monoterapiyê rêjeyên bilindtir ên seroveguheztina DNA ya HBV, seroveguheztina HBeAg, û normalîzekirina ALT-ê digihîje. Di hin ceribandinên klînîkî de, hevgirtina Tα1 û entecavir ji bo dermankirina nexweşên hepatît B-ya kronîk bi rêjeyek girîng a seroveguhertina DNA ya HBV piştî 48 hefteyên dermankirinê li gorî koma ku bi entecavir tenê tê derman kirin, û rêjeya seroveguheztina HBeAg jî baştir bû.
Di dermankirina hepatît C de, Tα1 bi ajansên antîviral ên rasterast-çalakker (DAAs) re têkildar dibe ku bandora antîvîrusê zêde bike, nemaze ji bo hin nexweşên hepatît C yên berxwedêr ên dermankirinê, bi potansiyel rêjeyên serkeftina dermankirinê baştir dike.
(2) Dermankirina Nexweşiyên Nerazîbûnê
Ji bo hin nexweşiyên kêmasiya seretayî, wekî hîpoplaziya tîmî ya jidayîkbûyî, Tα1 dikare wekî beşek ji terapiya alternatîf were bikar anîn. Her çend Tα1 nikare van nexweşiyan bi tevahî derman bike jî, ew dikare fonksiyona berevaniyê bi rêkûpêk bike, berevaniya nexweşan zêde bike, pirbûn û giraniya enfeksiyonan kêm bike, û kalîteya jiyana nexweşan baştir bike.
Di nexweşiyên kêmasiya xweparastinê de, wek HIV/AIDS, Tα1 bi tedawiya antîretroviral (ART) re hevgirtî dikare veavakirina berevaniyê zêde bike, hejmarên şaneyên CD4⁺ T zêde bike, fonksiyona berevaniyê baştir bike, û bûyera enfeksiyonên oportunîst kêm bike.
(3) Serlêdanên din
Terapiya Adjuvant ji bo Nexweşiyên Enfeksiyonê
Di dermankirina enfeksiyonên giran ên wekî sepsîs de, Tα1 dikare wekî dermanek alîkar were bikar anîn. Nexweşên sepsisê bi gelemperî xwedan bêserûberiya parastinê ne. Tα1 fonksiyona hucreya berevaniyê û torên cytokine sererast dike, ji bo vegerandina hevsengiya berevaniyê, kêmkirina bersivên înflamatuar, û baştirkirina rêjeyên zindîbûna nexweşan dibe alîkar.
Di tedawiya nexweşiyên infeksiyonê yên kronîk ên wekî tuberkulozê de, Tα1 bi dermanên antîtuberkulozê re hevgirtî dibe ku kapasîteya paqijkirina laş li hember Mycobacterium tuberculosis zêde bike û bandora dermankirinê baştir bike.
Nexweşiyên iltîhaba-girêdayî
Di dermankirina nexweşiyên bi înflamatuarê de yên wekî gewrîta rheumatoid û nexweşiya rûvî ya înflamatuar, bandorên dij-înflamatuar û modulker ên Tα1 dibe ku nirxa serîlêdanê ya potansiyel hebe. Her çend serîlêdana klînîkî naha tixûbdar e, hin lêkolînên bingehîn û ceribandinên klînîkî yên piçûk destnîşan kirin ku Tα1 dibe ku bersivên înflamatuar kêm bike û şert û mercên nexweşan bi rêkûpêkkirina hucreyên berevanî û cytokines baştir bike.
Xelasî
Thymosin α1 (Tα1), wekî peptîdek xwedan taybetmendiyên berevaniyê zêde dike, di warê rêziknameya berevaniyê de bandorên berfireh û kûr destnîşan kiriye. Ji mekanîzmaya çalakiya xwe, Tα1 bi receptorên mîna Toll-ê re têkilî datîne da ku gelek rêgezên nîşana jêrîn aktîf bike, bi vî rengî fonksiyona hucreyên berevanî û torên sîtokîn bi rêkûpêk dike, û bigihîje kontrola rastîn a bersiva berevaniya laş.
Di warê bandorên zêdekirina berevaniyê de, Tα1 di enfeksiyona antiviral, çalakiya antîtumor, rêziknameya balansa berevaniyê, û bandorên dijî-înflamatuar de rolek girîng dilîze. Di warê antiviral de, Tα1 perspektîfên serîlêdanê yên berfireh nîşan dide, çi ji bo enfeksiyonên viral ên hevpar ên wekî hepatît B û C, an jî ji bo enfeksiyonên virusê yên wekî COVID-19. Rola Tα1 di nexweşiyên kêmbûna berevaniyê û nexweşiyên bi iltîhaba ve girêdayî destnîşan dike ku ew dikare bibe alîkar ku balansa berevaniyê vegerîne û zirara înflamatuar kêm bike. Bi tevayî, Tα1 wekî bihêzkerek bêparastinê rolek girîng dilîze.
Çavkanî
[1] Tao N, Xu X, Ying Y, et al. Thymosin α1 û Rola wê di Nexweşiyên Enfeksiyonê yên Vîrus de: Mekanîzma û Serlêdana Klînîkî [J]. Molecules, 2023,28 (8).DOI:10.3390/molecules28083539.
[2] Bala I, Gupta N, Prabhakar P K. Bandorên Thymosin Alpha-1 li ser Macrophages: Lêkolînek Sîtolojîk û Dij-Inflammatory [J]. Journal of Advanced Zoology, 2023. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:264985939
[3] Binder U, Skerra A. Thymosin α1 a PASylated: Peptîdek Immunostimulator a Demdirêj ji bo Serlêdanên di Onkolojî û Vîrusolojiyê de [J]. Kovara Navneteweyî ya Zanistên Molecular, 2020,22 (1).DOI:10.3390/ijms22010124.
[4] Renga G, Bellet MM, Pariano M, et al. Thymosin α1 ji CTLA-4 immunopatolojiya rovî [J] diparêze. Hevbendiya Zanistiya Jiyanê, 2020,3 (10).DOI:10.26508/lsa.202000662.
[5] Dominari A, Hathaway ID, Pandav K, et al. Thymosin alpha 1: Vekolînek berfireh a wêjeyê [J]. Cîhan J Virol, 2020,9(5):67-78.DOI:10.5501/wjv.v9.i5.67.
[6] Li CL, Zhang T, Saibara T, et al. Tîmosîn alpha1 vejandina bersiva antîpîdê bêbandor a bi navbeynkariya hucreya T-ya navbeynkariya T di mêvandarên immunocompromised[J] de lez dike. Immunopharmacology Navneteweyî, 2002, 2 (1): 39-46.DOI: 10.1016 / s1567-5769 (01) 00136-9.
Hilber tenê ji bo karanîna lêkolînê heye:
