Door Cocer Peptides 
1 maand geleden
ALLE ARTIKELEN EN PRODUCTINFORMATIE DIE OP DEZE WEBSITE WORDEN VERSTREKT, ZIJN UITSLUITEND VOOR DE VERSPREIDING VAN INFORMATIE EN EDUCATIEVE DOELEINDEN.
De op deze website aangeboden producten zijn uitsluitend bedoeld voor in vitro onderzoek. In vitro onderzoek (Latijn: *in glas*, wat in glaswerk betekent) vindt plaats buiten het menselijk lichaam. Deze producten zijn geen farmaceutische producten, zijn niet goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) en mogen niet worden gebruikt om een medische aandoening, ziekte of kwaal te voorkomen, behandelen of genezen. Het is bij wet ten strengste verboden om deze producten in welke vorm dan ook in het menselijk of dierlijk lichaam te introduceren.
Overzicht
Thymosine Alpha-1 (Tα1) is een peptide met significante immuunregulerende functies. Het werd voor het eerst geïsoleerd uit thymusweefsel en bestaat uit 28 aminozuren, met N-terminale acetylering. Tα1 speelt een cruciale rol bij het handhaven van het immuunsysteem en het reageren op ziektetoestanden in het lichaam. Als immuunversterker vertoont het een groot potentieel voor toepassing bij de behandeling en preventie van verschillende ziekten.
Figuur 1 Thymosine alfa 1 heeft een breed scala aan biologische activiteiten. IL: Interleukine; IFN: Interferon; TLR: Tolachtige receptoren.
Onder fysiologische omstandigheden neemt Tα1 deel aan de normale ontwikkeling en het functionele onderhoud van het immuunsysteem, waarbij het een aanzienlijke invloed uitoefent op de differentiatie, rijping en activering van immuuncellen. Onder pathologische omstandigheden, zoals virale infecties, tumorigenese en immuundeficiënties, kan Tα1 het lichaam helpen ziekten te bestrijden door de immuunreacties te reguleren.
Op het gebied van virale infectieziekten wordt Tα1 vaak gebruikt voor de behandeling van infecties met het hepatitis B-virus (HBV) en het hepatitis C-virus (HCV). Het kan de immuunfunctie reguleren, het lichaam helpen bij het opruimen van virussen en de toestand van patiënten verbeteren.
Immunomodulerende mechanismen
(1) Interactie met Toll-like receptoren (TLR's)
Eén belangrijke route waarlangs Tα1 zijn immuunregulerende effecten uitoefent, is door interactie met Toll-like receptoren (TLR's). TLR's zijn een klasse patroonherkenningsreceptoren die pathogeen-geassocieerde moleculaire patronen (PAMP's) en schade-geassocieerde moleculaire patronen (DAMP's) herkennen, waardoor immuuncellen worden geactiveerd en immuunreacties worden geïnitieerd.
Tα1 kan binden aan meerdere TLR's, zoals TLR3, TLR4 en TLR9. Na binding aan deze receptoren activeert Tα1 stroomafwaartse signaalroutes, waaronder de signaalroutes van interferon-regulerende factor 3 (IRF3) en nucleaire factor KB (NF-KB). Als we TLR3 als voorbeeld nemen: nadat Tα1 zich aan TLR3 bindt, bevordert het de fosforylatie van IRF3, dat zich vervolgens naar de celkern verplaatst, waar het de expressie van antivirale en immuunregulerende genen zoals type I interferon (IFN-I) induceert. IFN-I heeft brede antivirale en immuunregulerende functies, waardoor de weerstand van het lichaam tegen virale infecties wordt vergroot.
Voor TLR4 activeert de binding van Ta1 op vergelijkbare wijze de NF-KB-signaleringsroute, waardoor de expressie van inflammatoire cytokines zoals tumornecrosefactor-α (TNF-α) en interleukine-6 (IL-6) wordt verhoogd. Deze cytokinen spelen een cruciale rol in de vroege stadia van de immuunrespons, waarbij ze immuuncellen naar de infectieplaats rekruteren en de immuunafweercapaciteiten van het lichaam versterken.
Bovendien zijn TLR2 en TLR7 ook geassocieerd met Ta1. Tα1 kan de TLR2/NF-KB, TLR2/p38 mitogeen-geactiveerde proteïnekinase (p38MAPK) of TLR7/myeloïde differentiatiefactor 88 (MyD88) signaalroutes activeren, waardoor de productie van verschillende cytokines zoals IL-1 en IL-12 wordt bevorderd, waardoor de aangeboren en adaptieve immuunreacties verder worden versterkt.
(2) Regulerende effecten op immuuncellen
T-cellen
Tα1 beïnvloedt de ontwikkeling, differentiatie en activering van T-cellen. In de thymus versnelt Tα1 de aanvulling en rijping van thymocyten. Studies hebben aangetoond dat na remming van de T-cel-gemedieerde antilichaamproductie bij muizen met behulp van 5-fluorouracil (5-FU), chemisch gesynthetiseerd Tα1 deze antilichaamproductiecapaciteit kan herstellen en zelfs bij een lage dosis van 30 μg/kg activiteit vertoont.
Uit flowcytometrieanalyse bleek dat deze dosis Ta1 de aanvulling en rijping van thymocyten versnelt; het heeft echter geen invloed op de expressie van Smoothened (Smo), een belangrijke negatieve regulator van de Hedgehog (Hh) signaalroute in CD4⁻CD8⁻ thymocyten. Dit suggereert dat Tα1 de rijping van T-cellen kan bevorderen via specifieke signaalroutes die de Smo-gereguleerde routes omzeilen of onafhankelijk zijn.
In termen van volwassen T-cellen kan Tα1 de balans van subsets van T-cellen reguleren. In de micro-omgeving van de tumor kan Tα1 de verhouding tussen CD8⁺ T-cellen en regulerende T-cellen (Tregs) veranderen door de differentiatie van dendritische cellen (DC) en chemokine-expressieprofielen te reguleren, waardoor de antitumorale immuunrespons van het lichaam wordt versterkt.
Figuur 2 Thymosine α1 (Tα1) voorkomt epitheliale schade bij DSS plus door anti-CTLA-4 geïnduceerde colitis.
B-cellen
Hoewel directe onderzoeken naar de effecten van Tα1 op B-cellen relatief schaars zijn, suggereert bestaand onderzoek dat het indirect de B-celfunctie kan beïnvloeden door T-cellen te reguleren. Omdat T-cellen een belangrijke ondersteunende rol spelen bij de activering van B-cellen, het wisselen van antilichaamklasse en de rijping van de affiniteit, kan Tα1's regulatie van de T-celfunctie indirect de productie van B-cel-antilichamen beïnvloeden, waardoor de humorale immuunrespons van het lichaam wordt versterkt.
Macrofagen
Tα1 heeft ook belangrijke regulerende effecten op de macrofaagfunctie. Met behulp van de MTT-test werd gevonden dat Tα1 cytotoxische effecten vertoont op RAW 264.7-macrofagen, met een halfmaximale remmende concentratie (IC50) van 368.105 μg/ml. Naarmate de Ta1-concentratie toeneemt, worden de cytotoxische effecten op RAW 264.7-cellen sterker, wat leidt tot een afname van de celdichtheid.
Tα1 vertoont ook ontstekingsremmende effecten, die werden beoordeeld door de productie van stikstofmonoxide (NO) in RAW 264.7-cellen te analyseren. De resultaten toonden aan dat binnen het concentratiebereik van 7,813–31,25 μg/ml de NO-productie in de met Tα1 behandelde groep dosisafhankelijk afnam in vergelijking met de controlegroep, wat aangeeft dat Tα1 zijn ontstekingsremmende effecten zou kunnen uitoefenen door de NO-productie in macrofagen te remmen, waardoor de immuunreacties worden gereguleerd.
Natural killer-cellen (NK-cellen)
Tα1 bevordert de proliferatie en activering van NK-cellen, waardoor hun cytotoxische activiteit wordt versterkt. NK-cellen zijn een belangrijk onderdeel van het aangeboren immuunsysteem en zijn in staat om op niet-specifieke wijze met virus geïnfecteerde cellen en tumorcellen te doden. Tα1 verbetert hun vermogen om doelcellen te herkennen en te doden door de expressie van activeringsreceptoren op het oppervlak van NK-cellen te verhogen, waardoor het een cruciale rol speelt bij antivirale infecties en antitumorimmuniteit.
(3) Regulatie van het cytokinenetwerk
Tα1 oefent zijn immuunregulerende functies uit door het cytokinenetwerk te reguleren. Cytokinen zijn een klasse van kleine moleculaire eiwitten die worden uitgescheiden door immuuncellen en bepaalde niet-immuuncellen en die informatie tussen cellen overbrengen en de functie van immuuncellen reguleren, evenals de intensiteit en het type immuunreacties.
Tα1 kan de productie van verschillende cytokinen bevorderen, zoals interleukine-2 (IL-2), interleukine-3 (IL-3) en interferon-γ (IFN-γ). IL-2 is een belangrijke T-celgroeifactor die de proliferatie en activering van T-cellen bevordert, de activiteit van NK-cellen en cytotoxische T-lymfocyten (CTL's) verbetert, waardoor de immuunafweercapaciteiten van het lichaam worden verbeterd. IL-3 bevordert de proliferatie en differentiatie van verschillende hematopoëtische stamcellen en voorlopercellen, waardoor de cellulaire samenstelling en functie van het immuunsysteem behouden blijft. IFN-γ heeft meerdere functies, waaronder antivirale, antitumorale en immuunregulerende effecten, waardoor de fagocytische en cytotoxische eigenschappen van macrofagen worden versterkt, de differentiatie van Th1-cellen wordt bevorderd en de immuunrespons in de richting van een cellulaire immuunrichting wordt gereguleerd.
Bovendien kan Tα1 de balans tussen pro-inflammatoire en ontstekingsremmende cytokines reguleren. Tijdens ontstekingsreacties kan Tα1 de overproductie van pro-inflammatoire cytokines zoals TNF-α en IL-1 onderdrukken, terwijl het de productie van ontstekingsremmende cytokines zoals interleukine-10 (IL-10) bevordert, waardoor de schade veroorzaakt door ontstekingsreacties aan het lichaam wordt verminderd en het immuunevenwicht wordt gehandhaafd.
Immuunversterkende effecten
(1) Antivirale infectie
Hepatitis B en Hepatitis C
Tα1 speelt een belangrijke rol bij de behandeling van hepatitis B en hepatitis C. Bij chronische infectie met het hepatitis B-virus (HBV) kan Tα1 de immuunfunctie van het lichaam reguleren en het vermogen ervan vergroten om HBV te elimineren. Tα1 activeert immuuncellen zoals T-cellen en NK-cellen, waardoor ze met HBV geïnfecteerde levercellen beter kunnen herkennen en elimineren. Tα1 kan het cytokinenetwerk reguleren, waardoor de productie van antivirale cytokines zoals IFN-γ wordt bevorderd en de HBV-replicatie wordt geremd.
Bij de behandeling van een infectie met het hepatitis C-virus (HCV) vertoont Tα1 ook positieve effecten. Het kan de immuunrespons van het lichaam versterken, helpen bij het opruimen van HCV en synergetische effecten vertonen bij gebruik in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen, waardoor het succespercentage van de behandeling wordt verbeterd.
Andere virale infecties
Naast HBV en HCV speelt Tα1 mogelijk ook een rol bij andere virale infectieziekten. Tα1 kan de prognose van ernstig zieke patiënten met COVID-19 helpen verbeteren. Door schade veroorzaakt door overactivatie van het immuunsysteem van lymfocyten te herstellen en overmatige T-celactivatie te voorkomen, kan Tα1 de symptomen van de patiënt verlichten en de overlevingskansen verbeteren.
(2) Immuunregulering en ontstekingsremmende werking
Regulering van het immuunsysteem
Tα1 speelt een cruciale rol bij het handhaven van het immuunsysteem in het lichaam. In immuundeficiënte toestanden kan Tα1 de proliferatie en differentiatie van immuuncellen bevorderen, waardoor de immuunfunctie van het lichaam wordt hersteld. Bij sommige aangeboren immuundeficiëntieziekten of immuunonderdrukte toestanden veroorzaakt door chemotherapie of bestralingstherapie kan Tα1 het lichaam bijvoorbeeld helpen het immuunevenwicht te herstellen door de ontwikkeling en functie van immuuncellen te reguleren.
Bij auto-immuunziekten kan Tα1 overmatige immuunreacties onderdrukken en auto-immuunschade verminderen door de activiteit van immuuncellen en het cytokinenetwerk te reguleren.
Ontstekingsremmende effecten
Tα1 bezit ontstekingsremmende effecten. Tijdens ontstekingsreacties kan Tα1 de expressie van ontstekingsgerelateerde cytokines reguleren en overmatige ontstekingsreacties remmen. Zoals eerder vermeld kan Tα1 de productie van NO in macrofagen remmen, de expressie van pro-inflammatoire cytokines zoals TNF-α en IL-1 verminderen, en tegelijkertijd de productie van ontstekingsremmende cytokines zoals IL-10 bevorderen.
Figuur 3 Stikstofmonoxide-afgifte na behandeling met LPS en verschillende concentraties Ta-1 in RAW 264.7-cellen.
In een ontstekingspijnmodel verlicht Tα1 de mechanische allodynie en hyperalgesie geïnduceerd door volledig Freund's adjuvans (CFA), en vermindert het de opregulatie van ontstekingsmediatoren zoals IFN-γ, TNF-α en van de hersenen afgeleide neurotrofe factor (BDNF) geïnduceerd door CFA. Bovendien kan Tα1 de Wnt3a/β-catenine-signaleringsroute in het ruggenmerg reguleren, die wordt geactiveerd tijdens het ontstekingspijnproces, en Tα1 kan de geactiveerde toestand ervan omkeren, waardoor ontstekingspijn wordt verlicht.
Klinische toepassingen
(1) Behandeling van virale hepatitis
Bij de klinische behandeling van virale hepatitis wordt Tα1 op grote schaal toegepast. Bij patiënten met chronische hepatitis B hebben meerdere klinische onderzoeken aangetoond dat Tα1 in combinatie met nucleoside(zuur)analogen of interferontherapie hogere percentages HBV DNA-seroconversie, HBeAg-seroconversie en ALT-normalisatie bereikt vergeleken met monotherapie. In sommige klinische onderzoeken resulteerde de combinatie van Tα1 en entecavir voor de behandeling van chronische hepatitis B-patiënten in een significant hoger percentage HBV-DNA-seroconversie na 48 weken behandeling vergeleken met de groep die alleen met entecavir werd behandeld, en het percentage HBeAg-seroconversie verbeterde ook.
Bij de behandeling van hepatitis C kan Tα1 in combinatie met direct werkende antivirale middelen (DAA's) de antivirale werkzaamheid vergroten, vooral bij sommige behandelingsresistente hepatitis C-patiënten, waardoor het succespercentage van de behandeling mogelijk wordt verbeterd.
(2) Behandeling van immunodeficiëntiestoornissen
Voor bepaalde primaire immunodeficiëntieziekten, zoals congenitale thymushypoplasie, kan Tα1 worden gebruikt als onderdeel van een alternatieve therapie. Hoewel Tα1 deze ziekten niet volledig kan genezen, kan het de immuunfunctie reguleren, de immuniteit van patiënten verbeteren, de frequentie en ernst van infecties verminderen en de levenskwaliteit van patiënten verbeteren.
Bij verworven immuundeficiëntieziekten, zoals HIV/AIDS, kan Tα1 in combinatie met antiretrovirale therapie (ART) de immuunreconstitutie verbeteren, het aantal CD4⁺ T-cellen verhogen, de immuunfunctie verbeteren en de incidentie van opportunistische infecties verminderen.
(3) Andere toepassingen
Adjuvante therapie voor infectieziekten
Bij de behandeling van ernstige infecties zoals sepsis kan Tα1 als adjuvante therapie worden gebruikt. Sepsispatiënten hebben vaak een disfunctie van het immuunsysteem. Tα1 reguleert de immuuncelfunctie en cytokinenetwerken, waardoor het immuunevenwicht wordt hersteld, ontstekingsreacties worden verminderd en de overlevingskansen van patiënten worden verbeterd.
Bij de behandeling van chronische infectieziekten zoals tuberculose kan Tα1 in combinatie met antituberculosegeneesmiddelen het vermogen van het lichaam om Mycobacterium tuberculosis te verwijderen vergroten en de werkzaamheid van de behandeling verbeteren.
Ontstekingsgerelateerde ziekten
Bij de behandeling van ontstekingsgerelateerde ziekten zoals reumatoïde artritis en inflammatoire darmziekten kunnen de ontstekingsremmende en immuunmodulerende effecten van Tα1 potentiële toepassingswaarde hebben. Hoewel de klinische toepassing momenteel beperkt is, hebben enkele fundamentele onderzoeken en kleinschalige klinische onderzoeken aangetoond dat Tα1 ontstekingsreacties kan verminderen en de toestand van de patiënt kan verbeteren door immuuncellen en cytokines te reguleren.
Conclusie
Thymosine α1 (Tα1), als een peptide met immuunversterkende eigenschappen, heeft uitgebreide en diepgaande effecten aangetoond op het gebied van immuunregulatie. Vanuit zijn werkingsmechanisme werkt Tα1 samen met Toll-achtige receptoren om meerdere stroomafwaartse signaalroutes te activeren, waardoor de functie van immuuncellen en cytokinenetwerken wordt gereguleerd en een nauwkeurige controle over de immuunrespons van het lichaam wordt bereikt.
In termen van immuunversterkende effecten speelt Tα1 een belangrijke rol bij antivirale infecties, antitumoractiviteit, regulering van het immuunsysteem en ontstekingsremmende effecten. Op antiviraal gebied vertoont Tα1 brede toepassingsmogelijkheden, of het nu gaat om veel voorkomende virale infecties zoals hepatitis B en C, of om opkomende virale infecties zoals COVID-19. De rol van Tα1 bij immuundeficiëntieziekten en ontstekingsgerelateerde ziekten geeft aan dat het kan helpen het immuunevenwicht te herstellen en ontstekingsschade te verminderen. Over het geheel genomen speelt Tα1 een belangrijke rol als immuunversterker.
Bronnen
[1] Tao N, Xu X, Ying Y, et al. Thymosine α1 en zijn rol bij virale infectieziekten: het mechanisme en de klinische toepassing [J]. Moleculen, 2023,28(8).DOI:10.3390/moleculen28083539.
[2] Bala I, Gupta N, Prabhakar PK. De effecten van thymosine Alpha-1 op macrofagen: een cytologisch en ontstekingsremmend onderzoek [J]. Journal of Advanced Zoology, 2023. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:264985939
[3] Binder U, Skerra A. PASylated Thymosin α1: een langwerkend immunostimulerend peptide voor toepassingen in de oncologie en virologie [J]. International Journal of Molecular Sciences, 2020,22(1).DOI:10.3390/ijms22010124.
[4] Renga G, Bellet MM, Pariano M, et al. Thymosine α1 beschermt tegen CTLA-4-intestinale immunopathologie [J]. Life Science Alliance, 2020,3(10).DOI:10.26508/lsa.202000662.
[5] Dominari A, Hathaway ID, Pandav K, et al. Thymosine alfa 1: een uitgebreid overzicht van de literatuur[J]. Wereld J Virol, 2020,9(5):67-78.DOI:10.5501/wjv.v9.i5.67.
[6] Li CL, Zhang T, Saibara T, et al. Thymosine alpha1 versnelt het herstel van de door T-cellen gemedieerde neutraliserende antilichaamrespons bij immuungecompromitteerde gastheren [J]. Internationale immunofarmacologie, 2002,2(1):39-46.DOI:10.1016/s1567-5769(01)00136-9.
Product alleen beschikbaar voor onderzoeksgebruik:
