Af Cocer Peptides 
1 måned siden
ALLE ARTIKLER OG PRODUKTINFORMATION LEVERET PÅ DENNE WEBSTED ER KUN TIL INFORMATIONSPREDNING OG UDDANNELSESFORMÅL.
Produkterne på denne hjemmeside er udelukkende beregnet til in vitro-forskning. In vitro-forskning (latin: *i glas*, hvilket betyder i glasvarer) udføres uden for den menneskelige krop. Disse produkter er ikke lægemidler, er ikke blevet godkendt af US Food and Drug Administration (FDA) og må ikke bruges til at forebygge, behandle eller helbrede nogen medicinsk tilstand, sygdom eller lidelse. Det er strengt forbudt ved lov at indføre disse produkter i menneskers eller dyrs krop i nogen form.
Oversigt
Thymosin Alpha-1 (Tα1) er et peptid med betydelige immunregulerende funktioner. Det blev først isoleret fra thymusvæv og består af 28 aminosyrer med N-terminal acetylering. Tα1 spiller en afgørende rolle i at opretholde immunbalancen og reagere på sygdomstilstande i kroppen. Som en immunforstærker viser den et stort potentiale for anvendelse i behandling og forebyggelse af forskellige sygdomme.
Figur 1 Thymosin alpha 1 har en bred vifte af biologiske aktiviteter. IL: Interleukin; IFN: Interferon; TLR: Toll-lignende receptorer.
Under fysiologiske forhold deltager Tα1 i den normale udvikling og funktionelle vedligeholdelse af immunsystemet, og udøver betydelig indflydelse på differentieringen, modningen og aktiveringen af immunceller. Under patologiske tilstande, såsom virale infektioner, tumorigenese og immundefekter, kan Tα1 hjælpe kroppen med at bekæmpe sygdomme ved at regulere immunresponser.
Inden for virale infektionssygdomme anvendes Tal almindeligvis til behandling af hepatitis B-virus (HBV) og hepatitis C-virus (HCV) infektioner. Det kan regulere immunfunktionen, hjælpe kroppen med at fjerne vira og forbedre patienternes tilstand.
Immunmodulerende mekanismer
(1) Interaktion med Toll-lignende receptorer (TLR'er)
En vigtig vej, hvorigennem Tα1 udøver sine immunregulerende virkninger, er ved at interagere med Toll-lignende receptorer (TLR'er). TLR'er er en klasse af mønstergenkendelsesreceptorer, der genkender patogen-associerede molekylære mønstre (PAMP'er) og skadesassocierede molekylære mønstre (DAMP'er), hvorved immunceller aktiveres og immunresponser igangsættes.
Tα1 kan binde til flere TLR'er, såsom TLR3, TLR4 og TLR9. Ved binding til disse receptorer aktiverer Tα1 nedstrøms signalveje, herunder interferon regulatorisk faktor 3 (IRF3) og nuklear faktor κB (NF-κB) signalveje. Tager TLR3 som et eksempel, efter at Tα1 binder til TLR3, fremmer det phosphoryleringen af IRF3, som derefter translokerer til cellekernen, hvilket inducerer ekspressionen af antivirale og immunregulerende gener såsom type I interferon (IFN-I). IFN-I har brede antivirale og immunregulerende funktioner, hvilket øger kroppens modstandsdygtighed over for virusinfektioner.
For TLR4 aktiverer bindingen af Tα1 på samme måde NF-KB-signalvejen, der opregulerer ekspressionen af inflammatoriske cytokiner, såsom tumornekrosefaktor-a (TNF-α) og interleukin-6 (IL-6). Disse cytokiner spiller en afgørende rolle i de tidlige stadier af immunresponset, rekrutterer immunceller til infektionsstedet og styrker kroppens immunforsvarsevner.
Derudover er TLR2 og TLR7 også forbundet med Tα1. Tα1 kan aktivere TLR2/NF-κB, TLR2/p38 mitogenaktiveret proteinkinase (p38MAPK) eller TLR7/myeloid differentieringsfaktor 88 (MyD88) signalvejene, hvilket fremmer produktionen af forskellige cytokiner såsom IL-1 og IL-12, og derved forbedrer det medfødte immunrespons yderligere.
(2) Regulatoriske virkninger på immunceller
T-celler
Tα1 påvirker udviklingen, differentieringen og aktiveringen af T-celler. I thymus accelererer Tα1 genopfyldningen og modningen af thymocytter. Undersøgelser har vist, at efter inhibering af T-celle-medieret antistofproduktion i mus ved brug af 5-fluorouracil (5-FU), kan kemisk syntetiseret Tα1 genoprette denne antistofproduktionskapacitet og udviser aktivitet selv ved en lav dosis på 30 μg/kg.
Flowcytometrianalyse afslørede, at denne dosis af Tal accelererer genopfyldningen og modningen af thymocytter; det påvirker dog ikke ekspressionen af Smoothened (Smo), en nøglenegativ regulator af Hedgehog (Hh) signalvejen i CD4⁻CD8⁻-thymocytter. Dette tyder på, at Tα1 kan fremme T-cellemodning gennem specifikke signalveje, der omgår eller er uafhængige af Smo-regulerede veje.
Med hensyn til modne T-celler kan Tα1 regulere balancen af T-celleundergrupper. I tumormikromiljøet kan Tα1 ændre forholdet mellem CD8+ T-celler og regulatoriske T-celler (Tregs) ved at regulere differentiering af dendritiske celler (DC) og kemokinekspressionsprofiler, hvorved kroppens antitumorimmunrespons forbedres.
Figur 2 Thymosin α1 (Tα1) forhindrer epitelbeskadigelse i DSS plus anti-CTLA-4-induceret colitis.
B-celler
Selvom direkte undersøgelser af virkningerne af Tα1 på B-celler er relativt sparsomme, tyder eksisterende forskning på, at det indirekte kan påvirke B-cellefunktionen ved at regulere T-celler. Da T-celler spiller en vigtig hjælperolle i B-celleaktivering, antistofklasseskift og affinitetsmodning, kan Tα1's regulering af T-cellefunktionen indirekte påvirke B-celleantistofproduktionen og derved øge kroppens humorale immunrespons.
Makrofager
Tal har også vigtige regulatoriske virkninger på makrofagfunktionen. Ved hjælp af MTT-assayet blev det fundet, at Tα1 udviser cytotoksiske virkninger på RAW 264.7-makrofager med en halvmaksimal inhiberende koncentration (IC50) på 368,105 μg/ml. Når Tα1-koncentrationen stiger, intensiveres de cytotoksiske virkninger på RAW 264.7-celler, hvilket fører til et fald i celletæthed.
Tal udviser også antiinflammatoriske virkninger, som blev vurderet ved at analysere produktionen af nitrogenoxid (NO) i RAW 264.7-celler. Resultaterne viste, at inden for koncentrationsområdet på 7,813-31,25 μg/ml faldt NO-produktionen i den Tα1-behandlede gruppe på en dosisafhængig måde sammenlignet med kontrolgruppen, hvilket indikerer, at Tα1 kan udøve sine antiinflammatoriske virkninger ved at hæmme NO-produktionen i makrofager og derved regulere immunresponser.
Naturlige dræberceller (NK-celler)
Tα1 fremmer NK-celleproliferation og aktivering, hvilket øger deres cytotoksiske aktivitet. NK-celler er en vigtig komponent i det medfødte immunsystem, der er i stand til ikke-specifikt at dræbe virus-inficerede celler og tumorceller. Tα1 øger deres evne til at genkende og dræbe målceller ved at opregulere ekspressionen af aktiveringsreceptorer på overfladen af NK-celler og derved spille en afgørende rolle i antiviral infektion og antitumorimmunitet.
(3) Regulering af cytokinnetværket
Tα1 udøver sine immunregulerende funktioner ved at regulere cytokinnetværket. Cytokiner er en klasse af små molekylære proteiner, der udskilles af immunceller og visse ikke-immune celler, som overfører information mellem celler og regulerer funktionen af immunceller samt intensiteten og typen af immunresponser.
Tal kan fremme produktionen af forskellige cytokiner, såsom interleukin-2 (IL-2), interleukin-3 (IL-3) og interferon-y (IFN-y). IL-2 er en vigtig T-cellevækstfaktor, der fremmer T-celleproliferation og aktivering, øger aktiviteten af NK-celler og cytotoksiske T-lymfocytter (CTL'er), og derved forbedrer kroppens immunforsvarsevner. IL-3 fremmer spredning og differentiering af forskellige hæmatopoietiske stamceller og progenitorceller, og hjælper med at opretholde den cellulære sammensætning og funktion af immunsystemet. IFN-y har flere funktioner, herunder antivirale, antitumor- og immunregulerende virkninger, hvilket øger makrofagernes fagocytiske og cytotoksiske evner, fremmer differentieringen af Th1-celler og regulerer immunresponset mod en cellulær immunretning.
Derudover kan Tα1 regulere balancen mellem pro-inflammatoriske og anti-inflammatoriske cytokiner. Under inflammatoriske reaktioner kan Tα1 undertrykke overproduktionen af pro-inflammatoriske cytokiner såsom TNF-α og IL-1, samtidig med at det fremmer produktionen af anti-inflammatoriske cytokiner som interleukin-10 (IL-10), og derved reducere skaden forårsaget af inflammatoriske reaktioner på kroppen og opretholde immunbalancen.
Immunforstærkende effekter
(1) Antiviral infektion
Hepatitis B og Hepatitis C
Tα1 spiller en væsentlig rolle i behandlingen af hepatitis B og hepatitis C. Ved kronisk hepatitis B virus (HBV) infektion kan Tα1 regulere kroppens immunfunktion og forbedre dens evne til at fjerne HBV. Tα1 aktiverer immunceller såsom T-celler og NK-celler, hvilket gør dem i stand til bedre at genkende og eliminere HBV-inficerede leverceller. Tα1 kan regulere cytokinnetværket, fremme produktionen af antivirale cytokiner såsom IFN-y og hæmme HBV-replikation.
Ved behandling af hepatitis C-virus (HCV)-infektion udviser Tal også positive effekter. Det kan forbedre kroppens immunrespons, hjælpe med at fjerne HCV og udvise synergistiske virkninger, når det bruges i kombination med andre antivirale lægemidler, og derved forbedre behandlingssuccesraterne.
Andre virusinfektioner
Ud over HBV og HCV kan Tal også spille en rolle i andre virale infektionssygdomme. Tα1 kan hjælpe med at forbedre prognosen for alvorligt syge patienter med COVID-19. Ved at reparere skader forårsaget af lymfocytimmunoveraktivering og forhindre overdreven T-celleaktivering, kan Tα1 lindre patientsymptomer og forbedre overlevelsesraten.
(2) Immunregulering og anti-inflammation
Regulering af immunbalance
Tα1 spiller en afgørende rolle i at opretholde immunbalancen i kroppen. I immundefekte tilstande kan Tα1 fremme spredning og differentiering af immunceller og genoprette kroppens immunfunktion. For eksempel i nogle medfødte immundefektsygdomme eller immunsupprimerede tilstande forårsaget af kemoterapi eller strålebehandling, kan Tα1 hjælpe kroppen med at genetablere immunbalancen ved at regulere udviklingen og funktionen af immunceller.
I autoimmune sygdomme kan Tal undertrykke overdrevne immunresponser og reducere autoimmune skader ved at regulere aktiviteten af immunceller og cytokinnetværket.
Anti-inflammatoriske virkninger
Tα1 har antiinflammatoriske virkninger. Under inflammatoriske reaktioner kan Tα1 regulere ekspressionen af inflammationsrelaterede cytokiner og inhibere overdreven inflammatoriske reaktioner. Som tidligere nævnt kan Tα1 inhibere NO-produktion i makrofager, reducere ekspressionen af pro-inflammatoriske cytokiner såsom TNF-a og IL-1 og samtidig fremme produktionen af anti-inflammatoriske cytokiner såsom IL-10.
Figur 3 Nitrogenoxidfrigivelse efter behandling med LPS og forskellige koncentrationer af Ta-1 i RAW 264.7-celler.
I en inflammatorisk smertemodel lindrer Tα1 mekanisk allodyni og hyperalgesi induceret af komplet Freunds adjuvans (CFA) og reducerer opreguleringen af inflammatoriske mediatorer såsom IFN-y, TNF-α og hjerneafledt neurotrofisk faktor (BDNF) induceret af CFA. Derudover kan Tα1 regulere Wnt3a/β-catenin signalvejen i rygmarven, som aktiveres under den inflammatoriske smerteproces, og Tα1 kan vende sin aktiverede tilstand og derved lindre inflammatorisk smerte.
Kliniske applikationer
(1) Behandling af viral hepatitis
I den kliniske behandling af viral hepatitis er Tal blevet bredt anvendt. For patienter med kronisk hepatitis B har adskillige kliniske undersøgelser vist, at Tα1 kombineret med nukleosid (syre) analoger eller interferonterapi opnår højere rater af HBV DNA serokonversion, HBeAg serokonversion og ALT normalisering sammenlignet med monoterapi. I nogle kliniske forsøg resulterede kombinationen af Tα1 og entecavir til behandling af kroniske hepatitis B-patienter i en signifikant højere hastighed af HBV DNA-serokonversion efter 48 ugers behandling sammenlignet med gruppen behandlet med entecavir alene, og hastigheden af HBeAg-serokonversion blev også forbedret.
I behandlingen af hepatitis C kan Tα1 kombineret med direkte virkende antivirale midler (DAA'er) øge antiviral effektivitet, især for nogle behandlingsresistente hepatitis C-patienter, hvilket potentielt kan forbedre behandlingssuccesraterne.
(2) Behandling af immundefektsygdomme
Til visse primære immundefektsygdomme, såsom medfødt tymisk hypoplasi, kan Tα1 anvendes som en del af alternativ terapi. Selvom Tα1 ikke fuldstændigt kan helbrede disse sygdomme, kan det regulere immunfunktionen, forbedre patienternes immunitet, reducere hyppigheden og sværhedsgraden af infektioner og forbedre patienternes livskvalitet.
Ved erhvervede immundefektsygdomme, såsom HIV/AIDS, kan Tα1 kombineret med antiretroviral terapi (ART) øge immunrekonstitutionen, øge CD4⁺ T-celletal, forbedre immunfunktionen og reducere forekomsten af opportunistiske infektioner.
(3) Andre applikationer
Adjuverende terapi til infektionssygdomme
Ved behandling af alvorlige infektioner såsom sepsis kan Tal anvendes som en adjuverende terapi. Sepsispatienter har ofte immundysfunktion. Tα1 regulerer immuncellefunktion og cytokinnetværk, hjælper med at genoprette immunbalancen, reducere inflammatoriske reaktioner og forbedre patientoverlevelsesrater.
Ved behandling af kroniske infektionssygdomme såsom tuberkulose kan Tα1 kombineret med antituberkuloselægemidler øge kroppens immunclearance-kapacitet mod Mycobacterium tuberculosis og forbedre behandlingens effektivitet.
Betændelsesrelaterede sygdomme
Ved behandling af inflammatorisk-relaterede sygdomme, såsom leddegigt og inflammatorisk tarmsygdom, kan Tα1's antiinflammatoriske og immunmodulerende virkninger have potentiel anvendelsesværdi. Selvom klinisk anvendelse i øjeblikket er begrænset, har nogle grundforskning og små kliniske forsøg indikeret, at Tα1 kan reducere inflammatoriske responser og forbedre patienttilstande ved at regulere immunceller og cytokiner.
Konklusion
Thymosin α1 (Tα1), som et peptid med immunforstærkende egenskaber, har vist omfattende og dybtgående virkninger inden for immunregulering. Fra sin virkningsmekanisme interagerer Tα1 med Toll-lignende receptorer for at aktivere flere nedstrøms signalveje, og derved regulere funktionen af immunceller og cytokinnetværk og opnå præcis kontrol af kroppens immunrespons.
Med hensyn til immunforstærkende virkninger spiller Tα1 en væsentlig rolle i antiviral infektion, antitumoraktivitet, immunbalanceregulering og antiinflammatoriske virkninger. På det antivirale område viser Tα1 brede anvendelsesmuligheder, hvad enten det er for almindelige virusinfektioner som hepatitis B og C, eller for nye virusinfektioner som COVID-19. Rollen af Tα1 i immundefektsygdomme og betændelsesrelaterede sygdomme indikerer, at det kan hjælpe med at genoprette immunbalancen og reducere inflammatorisk skade. Samlet set spiller Tα1 en væsentlig rolle som en immunforstærker.
Kilder
[1] Tao N, Xu X, Ying Y, et al. Thymosin α1 og dets rolle i virale infektionssygdomme: mekanismen og klinisk anvendelse[J]. Molecules, 2023,28(8). DOI:10.3390/molecules28083539.
[2] Bala I, Gupta N, Prabhakar PK. The Effects of Thymosin Alpha-1 on Macrophages: A Cytological and Anti-inflammatory Study[J]. Journal of Advanced Zoology, 2023. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:264985939
[3] Binder U, Skerra A. PASylated Thymosin α1: Et langtidsvirkende immunstimulerende peptid til anvendelser i onkologi og virologi[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2020,22(1).DOI:10.3390/ijms22010124.
[4] Renga G, Bellet MM, Pariano M, et al. Thymosin α1 beskytter mod CTLA-4 intestinal immunopatologi[J]. Life Science Alliance, 2020,3(10).DOI:10.26508/lsa.202000662.
[5] Dominari A, Hathaway ID, Pandav K, et al. Thymosin alpha 1: En omfattende gennemgang af litteraturen[J]. World J Virol, 2020,9(5):67-78.DOI:10.5501/wjv.v9.i5.67.
[6] Li CL, Zhang T, Saibara T, et al. Thymosin alpha1 accelererer genoprettelse af T-celle-medieret neutraliserende antistofrespons i immunkompromitterede værter[J]. International Immunopharmacology, 2002,2(1):39-46.DOI:10.1016/s1567-5769(01)00136-9.
Produkt kun tilgængeligt til forskningsbrug:
