От Cocer Peptides 
1 месяц назад
ВСЕ СТАТЬИ И ИНФОРМАЦИЯ О ПРОДУКТЕ, ПРЕДОСТАВЛЕННАЯ НА ЭТОМ ВЕБ-САЙТЕ, ПРЕДНАЗНАЧЕНЫ ИСКЛЮЧИТЕЛЬНО ДЛЯ РАСПРОСТРАНЕНИЯ ИНФОРМАЦИИ И ОБРАЗОВАТЕЛЬНЫХ ЦЕЛЕЙ.
Продукты, представленные на этом сайте, предназначены исключиедования in vitro (лат. *in glass*, что означает «в стеклянной посуде») проводятся вне человеческого тела. Эти продукты не являются фармацевтическими препаратами, не были одобрены Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) и не должны использоваться для профилактики, лечения или лечения каких-либо заболеваний или недомоганий. Законом строго запрещено вводить эти продукты в организм человека или животного в любой форме.
Обзор
Тимозин Альфа-1 (Тα1) представляет собой пептид со значительными иммунорегуляторными функциями. Впервые он был выделен из ткани тимуса и состоит из 28 аминокислот с N-концевым ацетилированием. Tα1 играет решающую роль в поддержании иммунного баланса и реагировании на болезненные состояния в организме. Как усилитель иммунитета он демонстрирует большой потенциал для применения в лечении и профилактике различных заболеваний.
Рисунок 1. Тимозин альфа 1 обладает широким спектром биологической активности. ИЛ: Интерлейкин; ИФН: Интерферон; TLR: Толл-подобные рецепторы.
В физиологических условиях Та1 участвует в нормальном развитии и поддержании функционального состояния иммунной системы, оказывая существенное влияние на дифференцировку, созревание и активацию иммунных клеток. При патологических состояниях, таких как вирусные инфекции, онкогенез и иммунодефицит, Tα1 может помочь организму бороться с болезнями, регулируя иммунные реакции.
В области вирусных инфекционных заболеваний Tα1 обычно используется для лечения инфекций, вызванных вирусом гепатита B (HBV) и вирусом гепатита C (HCV). Он может регулировать иммунную функцию, помогать организму в уничтожении вирусов и улучшать состояние пациентов.
Иммуномодулирующие механизмы
(1) Взаимодействие с Toll-подобными рецепторами (TLR)
Одним из важных путей, посредством которых Tα1 оказывает свое иммунорегуляторное действие, является взаимодействие с Toll-подобными рецепторами (TLR). TLR представляют собой класс рецепторов распознавания образов, которые распознают молекулярные паттерны, связанные с патогенами (PAMP) и молекулярные паттерны, связанные с повреждением (DAMP), тем самым активируя иммунные клетки и инициируя иммунные ответы.
Tα1 может связываться с несколькими TLR, такими как TLR3, TLR4 и TLR9. При связывании с этими рецепторами Tα1 активирует нижестоящие сигнальные пути, включая сигнальные пути интерферонового регуляторного фактора 3 (IRF3) и ядерного фактора κB (NF-κB). Если взять TLR3 в качестве примера, то после того, как Tα1 связывается с TLR3, он способствует фосфорилированию IRF3, который затем перемещается в ядро клетки, индуцируя экспрессию противовирусных и иммунорегуляторных генов, таких как интерферон I типа (IFN-I). ИФН-I обладает широкими противовирусными и иммунорегуляторными функциями, повышая устойчивость организма к вирусным инфекциям.
Для TLR4 связывание Tα1 аналогичным образом активирует сигнальный путь NF-κB, повышая экспрессию воспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли-α (TNF-α) и интерлейкин-6 (IL-6). Эти цитокины играют решающую роль на ранних стадиях иммунного ответа, привлекая иммунные клетки к месту инфекции и повышая возможности иммунной защиты организма.
Кроме того, TLR2 и TLR7 также связаны с Tα1. Tα1 может активировать сигнальные пути TLR2/NF-κB, TLR2/p38, митоген-активируемую протеинкиназу (p38MAPK) или TLR7/миелоидный фактор дифференцировки 88 (MyD88), способствуя выработке различных цитокинов, таких как IL-1 и IL-12, тем самым дополнительно усиливая врожденные и адаптивные иммунные реакции.
(2) Регуляторное воздействие на иммунные клетки
Т-клетки
Tα1 влияет на развитие, дифференцировку и активацию Т-клеток. В тимусе Та1 ускоряет пополнение и созревание тимоцитов. Исследования показали, что после ингибирования опосредованной Т-клетками выработки антител у мышей с помощью 5-фторурацила (5-ФУ) химически синтезированный Tα1 может восстановить способность вырабатывать антитела и проявлять активность даже при низкой дозе 30 мкг/кг.
Анализ проточной цитометрии показал, что эта доза Та1 ускоряет пополнение и созревание тимоцитов; однако он не влияет на экспрессию Smoothened (Smo), ключевого негативного регулятора сигнального пути Hedgehog (Hh) в тимоцитах CD4⁻CD8⁻. Это предполагает, что Tα1 может способствовать созреванию Т-клеток посредством специфических сигнальных путей, которые обходят пути, регулируемые Smo, или независимы от них.
Что касается зрелых Т-клеток, Tα1 может регулировать баланс субпопуляций Т-клеток. В микроокружении опухоли Tα1 может изменять соотношение CD8⁺ Т-клеток и регуляторных Т-клеток (Tregs), регулируя дифференцировку дендритных клеток (ДК) и профили экспрессии хемокинов, тем самым усиливая противоопухолевый иммунный ответ организма.
Рисунок 2. Тимозин α1 (Tα1) предотвращает повреждение эпителия при колите, вызванном DSS и анти-CTLA-4.
В-клетки
Хотя прямые исследования влияния Tα1 на B-клетки относительно немногочисленны, существующие исследования показывают, что он может косвенно влиять на функцию B-клеток путем регулирования Т-клеток. Поскольку Т-клетки играют ключевую вспомогательную роль в активации В-клеток, переключении классов антител и созревании аффинности, регуляция Tα1 функции Т-клеток может косвенно влиять на выработку антител В-клетками, тем самым усиливая гуморальный иммунный ответ организма.
Макрофаги
Tα1 также оказывает важное регуляторное влияние на функцию макрофагов. С помощью МТТ-анализа было обнаружено, что Tα1 проявляет цитотоксическое действие на макрофаги RAW 264,7 с полумаксимальной ингибирующей концентрацией (IC50) 368,105 мкг/мл. По мере увеличения концентрации Tα1 цитотоксическое воздействие на клетки RAW 264.7 усиливается, что приводит к снижению плотности клеток.
Tα1 также проявляет противовоспалительный эффект, который оценивали путем анализа продукции оксида азота (NO) в клетках RAW 264.7. Результаты показали, что в диапазоне концентраций 7,813–31,25 мкг/мл выработка NO в группе, получавшей Tα1, снижалась дозозависимым образом по сравнению с контрольной группой, что указывает на то, что Tα1 может оказывать противовоспалительное действие путем ингибирования выработки NO в макрофагах, тем самым регулируя иммунные реакции.
Естественные клетки-киллеры (NK-клетки)
Tα1 способствует пролиферации и активации NK-клеток, усиливая их цитотоксическую активность. NK-клетки являются важным компонентом врожденной иммунной системы, способной неспецифически убивать инфицированные вирусом клетки и опухолевые клетки. Tα1 усиливает их способность распознавать и убивать клетки-мишени за счет усиления экспрессии рецепторов активации на поверхности NK-клеток, тем самым играя решающую роль в противовирусной инфекции и противоопухолевом иммунитете.
(3) Регуляция цитокиновой сети
Tα1 осуществляет свои иммунорегуляторные функции путем регулирования цитокиновой сети. Цитокины представляют собой класс низкомолекулярных белков, секретируемых иммунными клетками и некоторыми неиммунными клетками, которые передают информацию между клетками и регулируют функцию иммунных клеток, а также интенсивность и тип иммунных ответов.
Tα1 может способствовать выработке различных цитокинов, таких как интерлейкин-2 (IL-2), интерлейкин-3 (IL-3) и интерферон-γ (IFN-γ). IL-2 является важным фактором роста Т-клеток, который способствует пролиферации и активации Т-клеток, усиливает активность NK-клеток и цитотоксических Т-лимфоцитов (CTL), тем самым улучшая возможности иммунной защиты организма. IL-3 способствует пролиферации и дифференцировке различных гемопоэтических стволовых клеток и клеток-предшественников, помогая поддерживать клеточный состав и функцию иммунной системы. IFN-γ выполняет множество функций, включая противовирусное, противоопухолевое и иммунорегуляторное действие, усиление фагоцитарных и цитотоксических возможностей макрофагов, содействие дифференцировке клеток Th1 и регуляцию иммунного ответа в направлении клеточного иммунитета.
Кроме того, Tα1 может регулировать баланс между провоспалительными и противовоспалительными цитокинами. Во время воспалительных реакций Tα1 может подавлять перепроизводство провоспалительных цитокинов, таких как TNF-α и IL-1, одновременно способствуя выработке противовоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-10 (IL-10), тем самым уменьшая ущерб, вызванный воспалительными реакциями организма, и поддерживая иммунный баланс.
Эффекты, повышающие иммунитет
(1) Противовирусная инфекция
Гепатит В и гепатит С
Tα1 играет важную роль в лечении гепатита B и гепатита C. При хроническом вирусном гепатите B (HBV) Tα1 может регулировать иммунную функцию организма и повышать его способность выводить HBV. Tα1 активирует иммунные клетки, такие как Т-клетки и NK-клетки, позволяя им лучше распознавать и уничтожать клетки печени, инфицированные HBV. Tα1 может регулировать сеть цитокинов, способствуя выработке противовирусных цитокинов, таких как IFN-γ, и ингибируя репликацию HBV.
При лечении инфекции вируса гепатита С (ВГС) Tα1 также демонстрирует положительные эффекты. Он может усилить иммунный ответ организма, помочь в лечении вируса гепатита С и проявлять синергический эффект при использовании в сочетании с другими противовирусными препаратами, тем самым повышая показатели успеха лечения.
Другие вирусные инфекции
Помимо HBV и HCV, Tα1 может также играть роль в других вирусных инфекционных заболеваниях. Tα1 может помочь улучшить прогноз для тяжелобольных пациентов с COVID-19. Восстанавливая повреждения, вызванные гиперактивацией иммунитета лимфоцитов, и предотвращая чрезмерную активацию Т-клеток, Tα1 может облегчить симптомы пациента и улучшить показатели выживаемости.
(2) Иммунная регуляция и противовоспалительные меры
Регулирование иммунного баланса
Tα1 играет решающую роль в поддержании иммунного баланса в организме. В иммунодефицитных состояниях Tα1 может способствовать пролиферации и дифференцировке иммунных клеток, восстанавливая иммунную функцию организма. Например, при некоторых врожденных заболеваниях иммунодефицита или состояниях иммуносупрессии, вызванных химиотерапией или лучевой терапией, Tα1 может помочь организму восстановить иммунный баланс, регулируя развитие и функцию иммунных клеток.
При аутоиммунных заболеваниях Tα1 может подавлять чрезмерные иммунные реакции и уменьшать аутоиммунные повреждения, регулируя активность иммунных клеток и сети цитокинов.
Противовоспалительный эффект
Та1 обладает противовоспалительным действием. Во время воспалительных реакций Tα1 может регулировать экспрессию цитокинов, связанных с воспалением, и ингибировать чрезмерные воспалительные реакции. Как упоминалось ранее, Tα1 может ингибировать выработку NO в макрофагах, снижать экспрессию провоспалительных цитокинов, таких как TNF-α и IL-1, и одновременно способствовать выработке противовоспалительных цитокинов, таких как IL-10.
Рисунок 3. Высвобождение оксида азота после обработки ЛПС и различными концентрациями Tα-1 в клетках RAW 264.7.
В модели воспалительной боли Tα1 облегчает механическую аллодинию и гипералгезию, вызванные полным адъювантом Фрейнда (CFA), и снижает активацию медиаторов воспаления, таких как IFN-γ, TNF-α и нейротрофический фактор головного мозга (BDNF), индуцируемый CFA. Кроме того, Tα1 может регулировать сигнальный путь Wnt3a/β-катенин в спинном мозге, который активируется во время воспалительного болевого процесса, а Tα1 может обратить вспять его активированное состояние, тем самым облегчая воспалительную боль.
Клинические применения
(1) Лечение вирусного гепатита
В клиническом лечении вирусных гепатитов широко применяется Та1. Многочисленные клинические исследования показали, что у пациентов с хроническим гепатитом B Tα1 в сочетании с аналогами нуклеозидов (кислот) или терапией интерфероном обеспечивает более высокие показатели сероконверсии ДНК HBV, сероконверсии HBeAg и нормализации АЛТ по сравнению с монотерапией. В некоторых клинических исследованиях комбинация Та1 и энтекавира для лечения пациентов с хроническим гепатитом В привела к значительно более высокому уровню сероконверсии ДНК HBV после 48 недель лечения по сравнению с группой, получавшей только энтекавир, а также улучшилась частота сероконверсии HBeAg.
При лечении гепатита С Tα1 в сочетании с противовирусными агентами прямого действия (ПППД) может повысить противовирусную эффективность, особенно для некоторых пациентов с резистентным к лечению гепатитом С, потенциально повышая показатели успеха лечения.
(2) Лечение иммунодефицитных заболеваний
При некоторых заболеваниях первичного иммунодефицита, таких как врожденная гипоплазия тимуса, Tα1 можно использовать в качестве альтернативной терапии. Хотя Tα1 не может полностью вылечить эти заболевания, он может регулировать иммунную функцию, повышать иммунитет пациентов, снижать частоту и тяжесть инфекций и улучшать качество жизни пациентов.
При заболеваниях приобретенного иммунодефицита, таких как ВИЧ/СПИД, Tα1 в сочетании с антиретровирусной терапией (АРТ) может улучшить восстановление иммунитета, увеличить количество CD4⁺ Т-клеток, улучшить иммунную функцию и снизить частоту возникновения оппортунистических инфекций.
(3) Другие приложения
Адъювантная терапия инфекционных заболеваний
При лечении тяжелых инфекций, таких как сепсис, Та1 можно использовать в качестве адъювантной терапии. У пациентов с сепсисом часто наблюдается иммунная дисфункция. Tα1 регулирует функцию иммунных клеток и сети цитокинов, помогая восстановить иммунный баланс, уменьшить воспалительные реакции и улучшить выживаемость пациентов.
При лечении хронических инфекционных заболеваний, таких как туберкулез, Та1 в сочетании с противотуберкулезными препаратами может повысить способность организма к очистке организма от микобактерий туберкулеза и повысить эффективность лечения.
Заболевания, связанные с воспалением
При лечении воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит и воспалительные заболевания кишечника, противовоспалительное и иммуномодулирующее действие Та1 может иметь потенциальную ценность. Хотя клиническое применение в настоящее время ограничено, некоторые фундаментальные исследования и небольшие клинические испытания показали, что Tα1 может уменьшать воспалительные реакции и улучшать состояние пациентов за счет регулирования иммунных клеток и цитокинов.
Заключение
Тимозин α1 (Tα1) как пептид с иммуностимулирующими свойствами продемонстрировал обширные и глубокие эффекты в области иммунной регуляции. По своему механизму действия Tα1 взаимодействует с Toll-подобными рецепторами, активируя несколько нижестоящих сигнальных путей, тем самым регулируя функцию иммунных клеток и цитокиновых сетей и достигая точного контроля иммунного ответа организма.
Что касается иммуностимулирующих эффектов, Tα1 играет значительную роль в противовирусной инфекции, противоопухолевой активности, регуляции иммунного баланса и противовоспалительном действии. В области противовирусной терапии Tα1 демонстрирует широкие перспективы применения как при распространенных вирусных инфекциях, таких как гепатит B и C, так и при новых вирусных инфекциях, таких как COVID-19. Роль Tα1 при заболеваниях иммунодефицита и заболеваниях, связанных с воспалением, указывает на то, что он может помочь восстановить иммунный баланс и уменьшить воспалительные повреждения. В целом, Tα1 играет важную роль в качестве усилителя иммунитета.
Источники
[1] Тао Н., Сюй X, Ин Y и др. Тимозин α1 и его роль при вирусных инфекционных заболеваниях: механизм и клиническое применение [J]. Молекулы, 2023, 28(8).DOI:10.3390/molecules28083539.
[2] Бала И., Гупта Н., Прабхакар П.К. Влияние тимозина альфа-1 на макрофаги: цитологическое и противовоспалительное исследование [J]. Журнал продвинутой зоологии, 2023. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:264985939.
[3] Биндер У., Скерра А. PASилированный тимозин α1: иммуностимулирующий пептид длительного действия для применения в онкологии и вирусологии [J]. Международный журнал молекулярных наук, 2020, 22(1).DOI:10.3390/ijms22010124.
[4] Ренга Г., Беллет М.М., Париано М. и др. Тимозин α1 защищает от кишечной иммунопатологии CTLA-4[J]. Альянс медико-биологических наук, 2020,3(10).DOI:10.26508/lsa.202000662.
[5] Доминари А., Хэтэуэй И.Д., Пандав К. и др. Тимозин альфа 1: всесторонний обзор литературы [J]. World J Virol, 2020, 9(5):67-78.DOI:10.5501/wjv.v9.i5.67.
[6] Ли CL, Чжан Т, Сайбара Т и др. Тимозин альфа1 ускоряет восстановление опосредованного Т-клетками ответа нейтрализующих антител у хозяев с ослабленным иммунитетом [J]. Международная иммунофармакология, 2002, 2(1):39-46.DOI:10.1016/s1567-5769(01)00136-9.
Продукт доступен только для исследовательского использования:
