От Cocer Peptides 
1 месяц назад
ВСЕ СТАТЬИ И ИНФОРМАЦИЯ О ПРОДУКЦИИ, ПРЕДОСТАВЛЕННЫЕ НА ЭТОМ ВЕБ-САЙТЕ, ПРЕДНАЗНАЧЕНЫ ИСКЛЮЧИТЕЛЬНО ДЛЯ РАСПРОСТРАНЕНИЯ ИНФОРМАЦИИ И ОБРАЗОВАТЕЛЬНЫХ ЦЕЛЕЙ.
Продукты, представленные на этом сайте, предназначены исключительно для исследований in vitro. Исследования in vitro (лат. *in glass*, что означает «в стеклянной посуде») проводятся вне человеческого тела. Эти продукты не являются фармацевтическими препаратами, не были одобрены Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) и не должны использоваться для профилактики, лечения или лечения каких-либо заболеваний или недомоганий. Законом строго запрещено вводить эти продукты в организм человека или животного в любой форме.
Обзор
Тимозин Альфа-1 (Тα1) представляет собой пептид со значительными иммунорегуляторными функциями. Впервые он был выделен из ткани тимуса и состоит из 28 аминокислот с N-концевым ацетилированием. Tα1 играет решающую роль в поддержании иммунного баланса и реагировании на болезненные состояния в организме. Как усилитель иммунитета он демонстрирует большой потенциал для применения в лечении и профилактике различных заболеваний.
Рисунок 1. Тимозин альфа 1 обладает широким спектром биологической активности. ИЛ: Интерлейкин; ИФН: Интерферон; TLR: Толл-подобные рецепторы.
В физиологических условиях Та1 участвует в нормальном развитии и поддержании функционального состояния иммунной системы, оказывая существенное влияние на дифференцировку, созревание и активацию иммунных клеток. При патологических состояниях, таких как вирусные инфекции, онкогенез и иммунодефицит, Tα1 может помочь организму бороться с болезнями, регулируя иммунные реакции.
В области вирусных инфекционных заболеваний Tα1 обычно используется для лечения инфекций, вызванных вирусом гепатита B (HBV) и вирусом гепатита C (HCV). Он может регулировать иммунную функцию, помогать организму в уничтожении вирусов и улучшать состояние пациентов.
Иммуномодулирующие механизмы
(1) Взаимодействие с Toll-подобными рецепторами (TLR)
Одним из важных путей, посредством которых Tα1 оказывает свое иммунорегуляторное действие, является взаимодействие с Toll-подобными рецепторами (TLR). TLR представляют собой класс рецепторов распознавания образов, которые распознают молекулярные паттерны, связанные с патогенами (PAMP) и молекулярные паттерны, связанные с повреждением (DAMP), тем самым активируя иммунные клетки и инициируя иммунные ответы.
Tα1 может связываться с несколькими TLR, такими как TLR3, TLR4 и TLR9. При связывании с этими рецепторами Tα1 активирует нижестоящие сигнальные пути, включая сигнальные пути фактора регуляции интерферона 3 (IRF3) и ядерного фактора κB (NF-κB). Если взять TLR3 в качестве примера, то после того, как Tα1 связывается с TLR3, он способствует фосфорилированию IRF3, который затем перемещается в ядро клетки, индуцируя экспрессию противовирусных и иммунорегуляторных генов, таких как интерферон I типа (IFN-I). ИФН-I обладает широкими противовирусными и иммунорегуляторными функциями, повышая устойчивость организма к вирусным инфекциям.
Для TLR4 связывание Tα1 аналогичным образом активирует сигнальный путь NF-κB, повышая экспрессию воспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли-α (TNF-α) и интерлейкин-6 (IL-6). Эти цитокины играют решающую роль на ранних стадиях иммунного ответа, привлекая иммунные клетки к месту инфекции и повышая возможности иммунной защиты организма.
Кроме того, TLR2 и TLR7 также связаны с Tα1. Tα1 может активировать сигнальные пути TLR2/NF-κB, митоген-активируемую протеинкиназу TLR2/p38 (p38MAPK) или TLR7/миелоидный фактор дифференцировки 88 (MyD88), способствуя выработке различных цитокинов, таких как IL-1 и IL-12, тем самым дополнительно усиливая врожденные и адаптивные иммунные реакции.
(2) Регуляторное воздействие на иммунные клетки
Т-клетки
Tα1 влияет на развитие, дифференцировку и активацию Т-клеток. В тимусе Та1 ускоряет пополнение и созревание тимоцитов. Исследования показали, что после ингибирования выработки антител, опосредованного Т-клетками, у мышей с помощью 5-фторурацила (5-ФУ), химически синтезированный Tα1 может восстановить способность вырабатывать антитела и проявлять активность даже при низкой дозе 30 мкг/кг.
Анализ проточной цитометрии показал, что эта доза Та1 ускоряет пополнение и созревание тимоцитов; однако он не влияет на экспрессию Smoothened (Smo), ключевого негативного регулятора сигнального пути Hedgehog (Hh) в тимоцитах CD4⁻CD8⁻. Это предполагает, что Tα1 может способствовать созреванию Т-клеток посредством специфических сигнальных путей, которые обходят пути, регулируемые Smo, или независимы от них.
Что касается зрелых Т-клеток, Tα1 может регулировать баланс субпопуляций Т-клеток. В микроокружении опухоли Tα1 может изменять соотношение CD8⁺ Т-клеток и регуляторных Т-клеток (Tregs), регулируя дифференцировку дендритных клеток (ДК) и профили экспрессии хемокинов, тем самым усиливая противоопухолевый иммунный ответ организма.
Рисунок 2. Тимозин α1 (Tα1) предотвращает повреждение эпителия при колите, вызванном DSS и анти-CTLA-4.
В-клетки
Хотя прямые исследования влияния Та1 на В-клетки относительно немногочисленны, существующие исследования показывают, что он может косвенно влиять на функцию В-клеток путем регулирования Т-клеток. Поскольку Т-клетки играют ключевую вспомогательную роль в активации В-клеток, переключении классов антител и созревании аффинности, регуляция Tα1 функции Т-клеток может косвенно влиять на выработку антител В-клетками, тем самым усиливая гуморальный иммунный ответ организма.
Макрофаги
Tα1 также оказывает важное регуляторное влияние на функцию макрофагов. С помощью МТТ-анализа было обнаружено, что Tα1 проявляет цитотоксическое действие на макрофаги RAW 264,7 с полумаксимальной ингибирующей концентрацией (IC50) 368,105 мкг/мл. По мере увеличения концентрации Tα1 цитотоксическое воздействие на клетки RAW 264.7 усиливается, что приводит к снижению плотности клеток.
Tα1 также проявляет противовоспалительный эффект, который оценивали путем анализа продукции оксида азота (NO) в клетках RAW 264.7. Результаты показали, что в диапазоне концентраций 7,813–31,25 мкг/мл выработка NO в группе, получавшей Tα1, снижалась дозозависимым образом по сравнению с контрольной группой, что указывает на то, что Tα1 может оказывать противовоспалительное действие путем ингибирования выработки NO в макрофагах, тем самым регулируя иммунные реакции.
Естественные клетки-киллеры (NK-клетки)
Tα1 способствует пролиферации и активации NK-клеток, усиливая их цитотоксическую активность. NK-клетки являются важным компонентом врожденной иммунной системы, способной неспецифически убивать инфицированные вирусом клетки и опухолевые клетки. Tα1 усиливает их способность распознавать и убивать клетки-мишени за счет усиления экспрессии рецепторов активации на поверхности NK-клеток, тем самым играя решающую роль в противовирусной инфекции и противоопухолевом иммунитете.
(3) Регуляция цитокиновой сети
Tα1 осуществляет свои иммунорегуляторные функции путем регулирования цитокиновой сети. Цитокины представляют собой класс низкомолекулярных белков, секретируемых иммунными клетками и некоторыми неиммунными клетками, которые передают информацию между клетками и регулируют функцию иммунных клеток, а также интенсивность и тип иммунных ответов.
Tα1 может способствовать выработке различных цитокинов, таких как интерлейкин-2 (IL-2), интерлейкин-3 (IL-3) и интерферон-γ (IFN-γ). IL-2 является важным фактором роста Т-клеток, который способствует пролиферации и активации Т-клеток, усиливает активность NK-клеток и цитотоксических Т-лимфоцитов (CTL), тем самым улучшая возможности иммунной защиты организма. IL-3 способствует пролиферации и дифференцировке различных гемопоэтических стволовых клеток и клеток-предшественников, помогая поддерживать клеточный состав и функцию иммунной системы. IFN-γ выполняет множество функций, включая противовирусное, противоопухолевое и иммунорегуляторное действие, усиление фагоцитарных и цитотоксических возможностей макрофагов, содействие дифференцировке клеток Th1 и регуляцию иммунного ответа в направлении клеточного иммунитета.
Кроме того, Tα1 может регулировать баланс между провоспалительными и противовоспалительными цитокинами. Во время воспалительных реакций Tα1 может подавлять перепроизводство провоспалительных цитокинов, таких как TNF-α и IL-1, одновременно способствуя выработке противовоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-10 (IL-10), тем самым уменьшая ущерб, вызванный воспалительными реакциями организма, и поддерживая иммунный баланс.
Эффекты, повышающие иммунитет
(1) Противовирусная инфекция
Гепатит В и гепатит С
Tα1 играет важную роль в лечении гепатита B и гепатита C. При хроническом вирусном гепатите B (HBV) Tα1 может регулировать иммунную функцию организма и повышать его способность выводить HBV. Tα1 активирует иммунные клетки, такие как Т-клетки и NK-клетки, позволяя им лучше распознавать и уничтожать клетки печени, инфицированные HBV. Tα1 может регулировать сеть цитокинов, способствуя выработке противовирусных цитокинов, таких как IFN-γ, и ингибируя репликацию HBV.
При лечении инфекции, вызванной вирусом гепатита С (ВГС), Tα1 также демонстрирует положительные эффекты. Он может усилить иммунный ответ организма, помочь в лечении вируса гепатита С и проявлять синергический эффект при использовании в сочетании с другими противовирусными препаратами, тем самым повышая показатели успеха лечения.
Другие вирусные инфекции
Помимо HBV и HCV, Tα1 может также играть роль в других вирусных инфекционных заболеваниях. Tα1 может помочь улучшить прогноз для тяжелобольных пациентов с COVID-19. Восстанавливая повреждения, вызванные гиперактивацией иммунитета лимфоцитов, и предотвращая чрезмерную активацию Т-клеток, Tα1 может облегчить симптомы пациента и улучшить показатели выживаемости.
(2) Иммунная регуляция и противовоспалительные меры
Регулирование иммунного баланса
Tα1 играет решающую роль в поддержании иммунного баланса в организме. В иммунодефицитных состояниях Tα1 может способствовать пролиферации и дифференцировке иммунных клеток, восстанавливая иммунную функцию организма. Например, при некоторых врожденных заболеваниях иммунодефицита или состояниях иммуносупрессии, вызванных химиотерапией или лучевой терапией, Tα1 может помочь организму восстановить иммунный баланс, регулируя развитие и функцию иммунных клеток.
При аутоиммунных заболеваниях Tα1 может подавлять чрезмерные иммунные реакции и уменьшать аутоиммунные повреждения, регулируя активность иммунных клеток и сети цитокинов.
Противовоспалительный эффект
Та1 обладает противовоспалительным действием. Во время воспалительных реакций Та1 может регулировать экспрессию цитокинов, связанных с воспалением, и ингибировать чрезмерные воспалительные реакции. Как упоминалось ранее, Tα1 может ингибировать выработку NO в макрофагах, снижать экспрессию провоспалительных цитокинов, таких как TNF-α и IL-1, и одновременно способствовать выработке противовоспалительных цитокинов, таких как IL-10.
Рисунок 3. Высвобождение оксида азота после обработки ЛПС и различными концентрациями Tα-1 в клетках RAW 264.7.
В модели воспалительной боли Tα1 облегчает механическую аллодинию и гипералгезию, вызванные полным адъювантом Фрейнда (CFA), и снижает активацию медиаторов воспаления, таких как IFN-γ, TNF-α и нейротрофический фактор головного мозга (BDNF), индуцируемый CFA. Кроме того, Tα1 может регулировать сигнальный путь Wnt3a/β-катенин в спинном мозге, который активируется во время воспалительного болевого процесса, а Tα1 может обратить вспять его активированное состояние, тем самым облегчая воспалительную боль.
Клинические применения
(1) Лечение вирусного гепатита
В клиническом лечении вирусных гепатитов широко применяется Та1. Многочисленные клинические исследования показали, что у пациентов с хроническим гепатитом B Tα1 в сочетании с аналогами нуклеозидов (кислот) или терапией интерфероном обеспечивает более высокие показатели сероконверсии ДНК HBV, сероконверсии HBeAg и нормализации АЛТ по сравнению с монотерапией. В некоторых клинических исследованиях комбинация Та1 и энтекавира для лечения пациентов с хроническим гепатитом В привела к значительно более высокому уровню сероконверсии ДНК HBV после 48 недель лечения по сравнению с группой, получавшей только энтекавир, а также улучшилась частота сероконверсии HBeAg.
При лечении гепатита С Tα1 в сочетании с противовирусными агентами прямого действия (ПППД) может повысить противовирусную эффективность, особенно для некоторых пациентов с резистентным к лечению гепатитом С, потенциально повышая показатели успеха лечения.
(2) Лечение иммунодефицитных заболеваний
При некоторых заболеваниях первичного иммунодефицита, таких как врожденная гипоплазия тимуса, Tα1 может использоваться как часть альтернативной терапии. Хотя Tα1 не может полностью вылечить эти заболевания, он может регулировать иммунную функцию, повышать иммунитет пациентов, снижать частоту и тяжесть инфекций и улучшать качество жизни пациентов.
При заболеваниях приобретенного иммунодефицита, таких как ВИЧ/СПИД, Tα1 в сочетании с антиретровирусной терапией (АРТ) может улучшить восстановление иммунитета, увеличить количество CD4⁺ Т-клеток, улучшить иммунную функцию и снизить частоту возникновения оппортунистических инфекций.
(3) Другие приложения
Адъювантная терапия инфекционных заболеваний
При лечении тяжелых инфекций, таких как сепсис, Та1 можно использовать в качестве адъювантной терапии. У пациентов с сепсисом часто наблюдается иммунная дисфункция. Tα1 регулирует функцию иммунных клеток и сети цитокинов, помогая восстановить иммунный баланс, уменьшить воспалительные реакции и улучшить выживаемость пациентов.
При лечении хронических инфекционных заболеваний, таких как туберкулез, Та1 в сочетании с противотуберкулезными препаратами может повысить способность организма к очистке организма от микобактерий туберкулеза и повысить эффективность лечения.
Заболевания, связанные с воспалением
При лечении воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит и воспалительные заболевания кишечника, противовоспалительные и иммуномодулирующие эффекты Та1 могут иметь потенциальную ценность. Хотя клиническое применение в настоящее время ограничено, некоторые фундаментальные исследования и небольшие клинические испытания показали, что Tα1 может уменьшать воспалительные реакции и улучшать состояние пациентов за счет регулирования иммунных клеток и цитокинов.
Заключение
Тимозин α1 (Tα1), как пептид с иммуностимулирующими свойствами, продемонстрировал обширные и глубокие эффекты в области иммунной регуляции. По своему механизму действия Tα1 взаимодействует с Toll-подобными рецепторами, активируя несколько нижестоящих сигнальных путей, тем самым регулируя функцию иммунных клеток и цитокиновых сетей и достигая точного контроля иммунного ответа организма.
Что касается иммуностимулирующих эффектов, Tα1 играет значительную роль в противовирусной инфекции, противоопухолевой активности, регуляции иммунного баланса и противовоспалительном действии. В противовирусной области Tα1 демонстрирует широкие перспективы применения как для лечения распространенных вирусных инфекций, таких как гепатит B и C, так и для новых вирусных инфекций, таких как COVID-19. Роль Tα1 при заболеваниях иммунодефицита и заболеваниях, связанных с воспалением, указывает на то, что он может помочь восстановить иммунный баланс и уменьшить воспалительные повреждения. В целом, Tα1 играет важную роль в качестве усилителя иммунитета.
Источники
[1] Тао Н., Сюй X, Ин Y и др. Тимозин α1 и его роль при вирусных инфекционных заболеваниях: механизм и клиническое применение [J]. Молекулы, 2023, 28(8).DOI:10.3390/molecules28083539.
[2] Бала И., Гупта Н., Прабхакар П.К. Влияние тимозина альфа-1 на макрофаги: цитологическое и противовоспалительное исследование [J]. Журнал продвинутой зоологии, 2023. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:264985939.
[3] Биндер У., Скерра А. PASилированный тимозин α1: иммуностимулирующий пептид длительного действия для применения в онкологии и вирусологии [J]. Международный журнал молекулярных наук, 2020, 22(1).DOI:10.3390/ijms22010124.
[4] Ренга Г., Беллет М.М., Париано М. и др. Тимозин α1 защищает от кишечной иммунопатологии CTLA-4[J]. Альянс медико-биологических наук, 2020,3(10).DOI:10.26508/lsa.202000662.
[5] Доминари А., Хэтэуэй И.Д., Пандав К. и др. Тимозин альфа 1: всесторонний обзор литературы [J]. World J Virol, 2020, 9(5):67-78.DOI:10.5501/wjv.v9.i5.67.
[6] Ли CL, Чжан Т, Сайбара Т и др. Тимозин альфа1 ускоряет восстановление опосредованного Т-клетками ответа нейтрализующих антител у хозяев с ослабленным иммунитетом [J]. Международная иммунофармакология, 2002, 2(1):39-46.DOI:10.1016/s1567-5769(01)00136-9.
Продукт доступен только для исследовательского использования:
