Írta: Cocer Peptides 
1 hónapja
AZ EZEN WEBOLDALON NYÚJTOTT MINDEN CIKK ÉS TERMÉKINFORMÁCIÓ KIZÁRÓLAG INFORMÁCIÓTERJESZTÉS ÉS OKTATÁS CÉLJÁT SZOLGÁLJA.
Az ezen a weboldalon található termékek kizárólag in vitro kutatásra szolgálnak. Az in vitro kutatásokat (latinul: *üvegben*, jelentése üvegedényben) az emberi testen kívül végzik. Ezek a termékek nem gyógyszerek, az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága (FDA) nem hagyta jóvá, és nem használhatók bármilyen egészségügyi állapot, betegség vagy betegség megelőzésére, kezelésére vagy gyógyítására. A törvény szigorúan tilos ezeknek a termékeknek az emberi vagy állati szervezetbe bármilyen formában történő bejuttatását.
Áttekintés
A timozin alfa-1 (Tα1) jelentős immunszabályozó funkciókkal rendelkező peptid. Először a csecsemőmirigy-szövetből izolálták, és 28 aminosavból áll, N-terminális acetilezéssel. A Tα1 kulcsfontosságú szerepet játszik az immunrendszer egyensúlyának megőrzésében és a szervezet betegségeire való reagálásban. Immunerősítőként nagy alkalmazási lehetőséget mutat különféle betegségek kezelésében és megelőzésében.
1. ábra A timozin alfa 1 biológiai aktivitások széles skálájával rendelkezik. IL: Interleukin; IFN: interferon; TLR: Toll-like receptorok.
Fiziológiás körülmények között a Tα1 részt vesz az immunrendszer normál fejlődésében és funkcionális fenntartásában, jelentős befolyást gyakorolva az immunsejtek differenciálódására, érésére és aktivációjára. Kóros állapotok, például vírusfertőzések, daganatképződés és immunhiányos állapotok esetén a Tα1 segíthet a szervezetnek a betegségek elleni küzdelemben az immunválasz szabályozásával.
A vírusos fertőző betegségek területén a Tα1-et általában hepatitis B vírus (HBV) és hepatitis C vírus (HCV) fertőzések kezelésére használják. Szabályozhatja az immunrendszer működését, segíti a szervezetet a vírusok eltávolításában, és javítja a betegek állapotát.
Immunmoduláló mechanizmusok
(1) Kölcsönhatás Toll-like receptorokkal (TLR)
Az egyik fontos út, amelyen keresztül a Tα1 kifejti immunszabályozó hatását, a Toll-szerű receptorokkal (TLR) való kölcsönhatás. A TLR-ek a mintázatfelismerő receptorok egy osztálya, amelyek felismerik a kórokozó-asszociált molekuláris mintákat (PAMP) és a károsodással összefüggő molekuláris mintákat (DAMP), ezáltal aktiválják az immunsejteket és beindítják az immunválaszokat.
A Tα1 több TLR-hez kapcsolódhat, mint például a TLR3, TLR4 és TLR9. Amikor ezekhez a receptorokhoz kötődik, a Tα1 aktiválja a downstream jelátviteli útvonalakat, beleértve az interferon szabályozó faktor 3 (IRF3) és a nukleáris faktor κB (NF-κB) jelátviteli útvonalakat. Példaként a TLR3-at tekintve, miután a Tα1 kötődik a TLR3-hoz, elősegíti az IRF3 foszforilációját, amely azután a sejtmagba transzlokálódik, és indukálja az antivirális és immunszabályozó gének, például az I. típusú interferon (IFN-I) expresszióját. Az IFN-I széleskörű vírusellenes és immunszabályozó funkciókkal rendelkezik, növelve a szervezet vírusfertőzésekkel szembeni ellenálló képességét.
A TLR4 esetében a Tα1 kötődése hasonlóan aktiválja az NF-κB jelátviteli útvonalat, fokozva a gyulladásos citokinek, például a tumornekrózis faktor-α (TNF-α) és az interleukin-6 (IL-6) expresszióját. Ezek a citokinek döntő szerepet játszanak az immunválasz korai szakaszában, immunsejteket toboroznak a fertőzés helyére, és fokozzák a szervezet immunvédelmi képességeit.
Ezenkívül a TLR2 és a TLR7 is társul a Ta1-hez. A Tα1 aktiválhatja a TLR2/NF-κB, TLR2/p38 mitogén által aktivált protein kináz (p38MAPK) vagy TLR7/mieloid differenciációs faktor 88 (MyD88) jelátviteli útvonalakat, elősegítve a különböző citokinek, például IL-1 és IL-12 termelődését, ezáltal tovább fokozva az immunválaszt és az adaptív reakciót.
(2) Szabályozó hatások az immunsejtekre
T-sejtek
A Tα1 befolyásolja a T-sejtek fejlődését, differenciálódását és aktiválását. A csecsemőmirigyben a Tα1 felgyorsítja a timociták feltöltődését és érését. Tanulmányok kimutatták, hogy a T-sejt által közvetített antitest-termelés 5-fluorouracil (5-FU) egerekben történő gátlása után a kémiailag szintetizált Tα1 visszaállíthatja ezt az antitest-termelő képességet, és már alacsony, 30 μg/kg dózisnál is aktivitást mutat.
Az áramlási citometriás analízis kimutatta, hogy ez a dózis Tα1 felgyorsítja a timociták feltöltődését és érését; azonban nem befolyásolja a Smoothened (Smo) expresszióját, amely a Hedgehog (Hh) jelátviteli útvonal kulcsfontosságú negatív szabályozója a CD4-CD8- timocitákban. Ez arra utal, hogy a Tα1 elősegítheti a T-sejtek érését olyan specifikus jelátviteli útvonalakon keresztül, amelyek megkerülik vagy függetlenek az Smo-szabályozott útvonalaktól.
Az érett T-sejtek tekintetében a Tα1 képes szabályozni a T-sejt-alcsoportok egyensúlyát. A tumor mikrokörnyezetében a Tα1 megváltoztathatja a CD8⁺ T-sejtek és a szabályozó T-sejtek (Tregek) arányát azáltal, hogy szabályozza a dendrites sejtek (DC) differenciálódását és a kemokin expressziós profilját, ezáltal fokozza a szervezet daganatellenes immunválaszát.
2. ábra A timozin α1 (Tα1) megakadályozza a hámkárosodást DSS plusz anti-CTLA-4 által kiváltott vastagbélgyulladásban.
B-sejtek
Bár a Tα1 B-sejtekre gyakorolt hatásairól szóló közvetlen tanulmányok viszonylag ritkák, a jelenlegi kutatások azt sugallják, hogy a T-sejtek szabályozásával közvetetten befolyásolhatja a B-sejtek működését. Mivel a T-sejtek kulcsfontosságú segédszerepet játszanak a B-sejt aktiválásban, az antitestosztály-váltásban és az affinitás-érésben, a T-sejt-funkció Tα1-szabályozása közvetve befolyásolhatja a B-sejtek antitest-termelését, ezáltal fokozva a szervezet humorális immunválaszát.
Makrofágok
A Tα1-nek fontos szabályozó hatásai is vannak a makrofágok működésére. Az MTT assay segítségével azt találták, hogy a Tα1 citotoxikus hatást fejt ki a RAW 264.7 makrofágokra, a maximális gátló koncentráció (IC50) fele 368,105 μg/ml. A Tα1 koncentrációjának növekedésével a RAW 264.7 sejtekre gyakorolt citotoxikus hatás felerősödik, ami a sejtsűrűség csökkenéséhez vezet.
A Tα1 gyulladásgátló hatást is mutat, amelyet a RAW 264.7 sejtekben a nitrogén-monoxid (NO) termelésének elemzésével értékeltek. Az eredmények azt mutatták, hogy a 7,813-31,25 μg/ml koncentráció-tartományban a Tα1-kezelt csoport NO-termelése dózisfüggő módon csökkent a kontrollcsoporthoz képest, ami azt jelzi, hogy a Tα1 a makrofágok NO-termelésének gátlásával fejtheti ki gyulladásgátló hatását, ezáltal szabályozva az immunválaszokat.
Természetes gyilkos sejtek (NK sejtek)
A Tα1 elősegíti az NK-sejtek proliferációját és aktiválását, fokozva azok citotoxikus aktivitását. Az NK-sejtek a veleszületett immunrendszer fontos alkotóelemei, képesek nem specifikusan elpusztítani a vírussal fertőzött sejteket és daganatsejteket. A Tα1 fokozza a célsejtek felismerő és elpusztító képességét azáltal, hogy szabályozza az aktivációs receptorok expresszióját az NK-sejtek felszínén, ezáltal döntő szerepet játszik a vírusellenes fertőzésekben és a daganatellenes immunitásban.
(3) A citokinhálózat szabályozása
A Tα1 a citokinhálózat szabályozásával fejti ki immunszabályozó funkcióit. A citokinek az immunsejtek és bizonyos nem immunsejtek által szekretált kis molekuláris fehérjék egy osztálya, amelyek információt továbbítanak a sejtek között, és szabályozzák az immunsejtek működését, valamint az immunválaszok intenzitását és típusát.
A Tα1 elősegítheti különböző citokinek, például az interleukin-2 (IL-2), az interleukin-3 (IL-3) és az interferon-y (IFN-γ) termelődését. Az IL-2 egy fontos T-sejt növekedési faktor, amely elősegíti a T-sejtek proliferációját és aktiválását, fokozza az NK-sejtek és a citotoxikus T-limfociták (CTL-ek) aktivitását, ezáltal javítja a szervezet immunvédelmi képességeit. Az IL-3 elősegíti a különböző hematopoietikus őssejtek és progenitor sejtek proliferációját és differenciálódását, segít fenntartani a sejtösszetételt és az immunrendszer működését. Az IFN-γ számos funkcióval rendelkezik, beleértve a vírusellenes, daganatellenes és immunszabályozó hatásokat, fokozza a makrofágok fagocitáló és citotoxikus képességeit, elősegíti a Th1 sejtek differenciálódását, és szabályozza az immunválaszt a sejtes immunirány felé.
Ezenkívül a Tα1 szabályozhatja a gyulladást elősegítő és gyulladásgátló citokinek egyensúlyát. A gyulladásos válaszok során a Tα1 elnyomhatja a gyulladást elősegítő citokinek, például a TNF-α és az IL-1 túltermelését, miközben elősegíti a gyulladásgátló citokinek, például az interleukin-10 (IL-10) termelődését, ezáltal csökkentve a gyulladásos válaszok által a szervezetben okozott károsodást és fenntartva az immunrendszer egyensúlyát.
Immunerősítő hatások
(1) Vírusellenes fertőzés
Hepatitis B és hepatitis C
A Tα1 jelentős szerepet játszik a hepatitis B és hepatitis C kezelésében. Krónikus hepatitis B vírus (HBV) fertőzés esetén a Tα1 szabályozhatja a szervezet immunfunkcióját, és fokozhatja a HBV-tisztítási képességét. A Tα1 aktiválja az immunsejteket, például a T-sejteket és az NK-sejteket, lehetővé téve számukra a HBV-vel fertőzött májsejtek jobb felismerését és eltávolítását. A Tα1 szabályozhatja a citokinhálózatot, elősegítve az antivirális citokinek, például az IFN-y termelődését és gátolva a HBV replikációját.
A hepatitis C vírus (HCV) fertőzés kezelésében a Tα1 is pozitív hatásokat mutat. Erősítheti a szervezet immunválaszát, elősegítheti a HCV eltávolítását, és szinergikus hatást fejthet ki, ha más vírusellenes gyógyszerekkel együtt alkalmazzák, ezáltal javítva a kezelés sikerének arányát.
Egyéb vírusfertőzések
A HBV és HCV mellett a Tα1 más vírusos fertőző betegségekben is szerepet játszhat. A Tα1 segíthet javítani a COVID-19-ben szenvedő, súlyosan beteg betegek prognózisát. A limfocita immuntúlaktiválása által okozott károsodások helyreállításával és a túlzott T-sejt aktiválódás megakadályozásával a Tα1 enyhítheti a betegek tüneteit és javíthatja a túlélési arányt.
(2) Immunszabályozás és gyulladáscsökkentő
Az immunegyensúly szabályozása
A Tα1 döntő szerepet játszik a szervezet immun egyensúlyának fenntartásában. Immunhiányos állapotokban a Tα1 elősegítheti az immunsejtek proliferációját és differenciálódását, helyreállítva a szervezet immunműködését. Például egyes veleszületett immunhiányos betegségekben vagy kemoterápia vagy sugárterápia által okozott immunszupprimált állapotok esetén a Tα1 segíthet a szervezetnek az immunrendszer egyensúlyának helyreállításában az immunsejtek fejlődésének és működésének szabályozásával.
Autoimmun betegségekben a Tα1 elnyomhatja a túlzott immunválaszokat és csökkentheti az autoimmun károsodást az immunsejtek és a citokinhálózat aktivitásának szabályozásával.
Gyulladáscsökkentő hatások
A Tα1 gyulladásgátló hatással rendelkezik. A gyulladásos válaszok során a Tα1 szabályozhatja a gyulladással kapcsolatos citokinek expresszióját, és gátolja a túlzott gyulladásos reakciókat. Amint korábban említettük, a Tα1 gátolja a NO termelést a makrofágokban, csökkenti a gyulladást elősegítő citokinek, például a TNF-α és az IL-1 expresszióját, és ezzel egyidejűleg elősegíti a gyulladásgátló citokinek, például az IL-10 termelődését.
3. ábra Nitrogén-monoxid felszabadulása LPS-sel és különböző koncentrációjú Tα-1-gyel végzett kezelés után RAW 264.7 sejtekben.
Egy gyulladásos fájdalommodellben a Tα1 enyhíti a teljes Freund-adjuváns (CFA) által kiváltott mechanikai allodyniát és hiperalgéziát, és csökkenti a CFA által indukált gyulladásos mediátorok, például az IFN-γ, a TNF-α és az agyból származó neurotróf faktor (BDNF) fokozódását. Ezenkívül a Tα1 szabályozhatja a Wnt3a/β-catenin jelátviteli útvonalat a gerincvelőben, amely a gyulladásos fájdalomfolyamat során aktiválódik, a Tα1 pedig megfordíthatja aktivált állapotát, ezáltal enyhítve a gyulladásos fájdalmat.
Klinikai alkalmazások
(1) Vírusos hepatitis kezelése
A vírusos hepatitis klinikai kezelésében a Tα1-et széles körben alkalmazzák. Krónikus hepatitis B-ben szenvedő betegeknél több klinikai vizsgálat kimutatta, hogy a Tα1 nukleozid (sav) analógokkal vagy interferon terápiával kombinálva nagyobb arányban éri el a HBV DNS szerokonverziót, a HBeAg szerokonverziót és az ALT normalizációt a monoterápiához képest. Egyes klinikai vizsgálatokban a Tα1 és az entekavir kombinációja a krónikus hepatitis B-ben szenvedő betegek kezelésére szignifikánsan magasabb HBV DNS szerokonverziót eredményezett 48 hetes kezelés után az önmagában entekavirral kezelt csoporthoz képest, és a HBeAg szerokonverzió aránya is javult.
A hepatitis C kezelésében a Tα1 direkt hatású vírusellenes szerekkel (DAA) kombinálva fokozhatja az antivirális hatékonyságot, különösen egyes kezelésre rezisztens hepatitis C-betegeknél, ami potenciálisan javíthatja a kezelés sikerének arányát.
(2) Immunhiányos betegségek kezelése
Bizonyos primer immunhiányos betegségek, például a veleszületett csecsemőmirigy-hipoplázia esetén a Tα1 alternatív terápia részeként alkalmazható. Bár a Tα1 nem tudja teljesen gyógyítani ezeket a betegségeket, szabályozhatja az immunrendszer működését, fokozhatja a betegek immunitását, csökkentheti a fertőzések gyakoriságát és súlyosságát, valamint javíthatja a betegek életminőségét.
Szerzett immunhiányos betegségekben, mint például a HIV/AIDS, a Tα1 antiretrovirális terápiával (ART) kombinálva fokozhatja az immunrendszer helyreállítását, növelheti a CD4⁺ T-sejtszámot, javíthatja az immunfunkciót és csökkentheti az opportunista fertőzések előfordulását.
(3) Egyéb alkalmazások
Fertőző betegségek adjuváns terápiája
Súlyos fertőzések, például szepszis kezelésében a Tα1 adjuváns terápiaként alkalmazható. A szepszises betegek gyakran immunrendszeri zavarokkal küzdenek. A Tα1 szabályozza az immunsejtek működését és a citokin hálózatokat, segít helyreállítani az immunrendszer egyensúlyát, csökkenti a gyulladásos válaszokat és javítja a betegek túlélési arányát.
A krónikus fertőző betegségek, például a tuberkulózis kezelésében a Tα1 tuberkulózis elleni gyógyszerekkel kombinálva fokozhatja a szervezet Mycobacterium tuberculosis elleni immun-clearance képességét és javíthatja a kezelés hatékonyságát.
Gyulladásokkal összefüggő betegségek
Gyulladásos betegségek, például rheumatoid arthritis és gyulladásos bélbetegségek kezelésében a Tα1 gyulladásgátló és immunmoduláló hatásai potenciálisan alkalmazhatók lehetnek. Bár a klinikai alkalmazás jelenleg korlátozott, néhány alapkutatás és kisléptékű klinikai vizsgálat kimutatta, hogy a Tα1 csökkentheti a gyulladásos válaszokat és javíthatja a betegek állapotát az immunsejtek és citokinek szabályozásával.
Következtetés
A timozin α1 (Tα1), mint immunerősítő tulajdonságokkal rendelkező peptid, kiterjedt és mélyreható hatásokat mutatott ki az immunszabályozás területén. Hatásmechanizmusából adódóan a Tα1 kölcsönhatásba lép a Toll-szerű receptorokkal, hogy aktiváljon több downstream jelátviteli útvonalat, ezáltal szabályozza az immunsejtek és a citokinhálózatok működését, és precízen szabályozza a szervezet immunválaszát.
Az immunerősítő hatások tekintetében a Tα1 jelentős szerepet játszik a vírusellenes fertőzésben, a daganatellenes aktivitásban, az immunegyensúly szabályozásában és a gyulladáscsökkentő hatásokban. A vírusellenes területen a Tα1 széles körű alkalmazási kilátásokat mutat, akár az olyan gyakori vírusfertőzések, mint a hepatitis B és C, akár az újonnan megjelenő vírusfertőzések, például a COVID-19 esetében. A Tα1 szerepe az immunhiányos betegségekben és a gyulladással összefüggő betegségekben azt jelzi, hogy segíthet az immunrendszer egyensúlyának helyreállításában és a gyulladásos károsodások csökkentésében. Összességében a Tα1 jelentős szerepet játszik immunerősítőként.
Források
[1] Tao N, Xu X, Ying Y és társai. A timozin α1 és szerepe a vírusos fertőző betegségekben: a mechanizmus és a klinikai alkalmazás [J]. Molecules, 2023, 28(8).DOI: 10,3390/molecules28083539.
[2] Bala I, Gupta N, Prabhakar P K. The Effects of Thymosin Alpha-1 on Macrophages: A Cytological and Anti-Inflammatory Study [J]. Journal of Advanced Zoology, 2023. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:264985939
[3] Binder U, Skerra A. PASylated Thymosin α1: A Long-Acting Immunostimulatory Peptide for Applications in Oncology and Virology [J]. International Journal of Molecular Sciences, 2020, 22(1).DOI:10.3390/ijms22010124.
[4] Renga G, Bellet MM, Pariano M, et al. A timozin α1 megvéd a CTLA-4 intestinalis immunpatológiától [J]. Life Science Alliance, 2020,3(10).DOI:10.26508/lsa.202000662.
[5] Dominari A, Hathaway ID, Pandav K, et al. Thymosin alfa 1: A szakirodalom átfogó áttekintése[J]. World J Virol, 2020,9(5):67-78.DOI:10.5501/wjv.v9.i5.67.
[6] Li CL, Zhang T, Saibara T et al. A timozin alfa1 felgyorsítja a T-sejt által közvetített neutralizáló antitest válasz helyreállítását immunhiányos gazdaszervezetekben [J]. International Immunopharmacology, 2002, 2(1):39-46.DOI:10.1016/s1567-5769(01)00136-9.
A termék csak kutatási célra használható:
