Autor: Cocer Peptides 
1 kuu tagasi
KÕIK SELLEL VEEBISAIDIL ESITATUD ARTIKLID JA TOOTETEAVE ON AINULT TEABE LEVITAMISEKS JA HARIDUSEL.
Sellel veebisaidil pakutavad tooted on mõeldud eranditult in vitro uuringuteks. In vitro uuringud (ladina keeles *klaasis*, mis tähendab klaasnõudes) tehakse väljaspool inimkeha. Need tooted ei ole farmaatsiatooted, neid ei ole heaks kiitnud USA Toidu- ja Ravimiamet (FDA) ning neid ei tohi kasutada mis tahes haigusseisundi, haiguse või vaevuse ennetamiseks, raviks ega ravimiseks. Seadusega on rangelt keelatud viia neid tooteid inim- või loomakehasse mis tahes kujul.
Ülevaade
Thymosin Alpha-1 (Tα1) on peptiid, millel on olulised immuunsüsteemi reguleerivad funktsioonid. See eraldati esmakordselt harknääre koest ja koosneb 28 aminohappest N-terminaalse atsetüüliga. Tα1 mängib olulist rolli immuunsüsteemi tasakaalu säilitamisel ja organismi haigusseisunditele reageerimisel. Immuunsuse tugevdajana on sellel suur kasutuspotentsiaal erinevate haiguste ravis ja ennetamisel.
Joonis 1 Tümosiinil alfa 1 on lai valik bioloogilisi toimeid. IL: interleukiin; IFN: interferoon; TLR: tasulised retseptorid.
Füsioloogilistes tingimustes osaleb Tα1 immuunsüsteemi normaalses arengus ja funktsionaalses säilimises, avaldades olulist mõju immuunrakkude diferentseerumisele, küpsemisele ja aktiveerimisele. Patoloogilistes tingimustes, nagu viirusnakkused, tuumori teke ja immuunpuudulikkus, võib Tα1 aidata organismil immuunvastuseid reguleerides võidelda haigustega.
Viiruslike nakkushaiguste valdkonnas kasutatakse Tα1 tavaliselt B-hepatiidi viiruse (HBV) ja C-hepatiidi viiruse (HCV) infektsioonide raviks. See võib reguleerida immuunfunktsiooni, aidata kehal viirustest puhastada ja parandada patsientide seisundit.
Immunomoduleerivad mehhanismid
(1) Koostoime tasuliste retseptoritega (TLR)
Üks oluline tee, mille kaudu Tα1 avaldab oma immuunsüsteemi reguleerivat toimet, on interaktsioon Toll-like retseptoritega (TLR). TLR-id on mustrituvastusretseptorite klass, mis tunnevad ära patogeeniga seotud molekulaarmustrid (PAMP) ja kahjustusega seotud molekulaarsed mustrid (DAMP), aktiveerides seeläbi immuunrakke ja algatades immuunvastuseid.
Tα1 võib seostuda mitme TLR-iga, näiteks TLR3, TLR4 ja TLR9. Nende retseptoritega seondumisel aktiveerib Tα1 allavoolu signaaliülekandeteed, sealhulgas interferooni reguleeriva faktori 3 (IRF3) ja tuumafaktori κB (NF-κB) signaaliülekandeteed. Võttes näiteks TLR3, soodustab see pärast Tα1 seondumist TLR3-ga IRF3 fosforüülimist, mis seejärel translokeerub raku tuuma, indutseerides viirusevastaste ja immuunsüsteemi reguleerivate geenide, näiteks I tüüpi interferooni (IFN-I) ekspressiooni. IFN-I-l on laialdased viirusevastased ja immuunsüsteemi reguleerivad funktsioonid, suurendades organismi vastupanuvõimet viirusnakkuste suhtes.
TLR4 puhul aktiveerib Tα1 seondumine sarnaselt NF-κB signaaliülekanderaja, reguleerides üles põletikuliste tsütokiinide, nagu kasvaja nekroosifaktor-α (TNF-α) ja interleukiin-6 (IL-6) ekspressiooni. Need tsütokiinid mängivad otsustavat rolli immuunvastuse varases staadiumis, värbades immuunrakke nakkuskohta ja suurendades organismi immuunkaitsevõimet.
Lisaks on TLR2 ja TLR7 seotud ka Tα1-ga. Tα1 võib aktiveerida TLR2/NF-κB, TLR2/p38 mitogeen-aktiveeritud proteiinkinaasi (p38MAPK) või TLR7/müeloidse diferentseerumisfaktori 88 (MyD88) signaaliradasid, soodustades erinevate tsütokiinide, nagu IL-1 ja IL-12, tootmist, suurendades seeläbi immuunvastust ja kohanemisvõimet.
(2) Reguleeriv toime immuunrakkudele
T-rakud
Tα1 mõjutab T-rakkude arengut, diferentseerumist ja aktiveerimist. Harknääres kiirendab Tα1 tümotsüütide uuenemist ja küpsemist. Uuringud on näidanud, et pärast T-rakkude poolt vahendatud antikehade tootmise pärssimist hiirtel 5-fluorouratsiili (5-FU) abil võib keemiliselt sünteesitud Tα1 taastada selle antikehade tootmisvõime ja avaldab aktiivsust isegi väikese annuse 30 μg/kg korral.
Voolutsütomeetria analüüs näitas, et see Tα1 annus kiirendab tümotsüütide uuenemist ja küpsemist; siiski ei mõjuta see Smoothened (Smo) ekspressiooni, mis on Hedgehog (Hh) signaaliraja peamine negatiivne regulaator CD4-CD8- tümotsüütides. See viitab sellele, et Tα1 võib soodustada T-rakkude küpsemist spetsiifiliste signaaliradade kaudu, mis mööduvad Smo-reguleeritud radadest või on neist sõltumatud.
Küpsete T-rakkude osas võib Tα1 reguleerida T-rakkude alamhulkade tasakaalu. Kasvaja mikrokeskkonnas võib Tα1 muuta CD8⁺ T-rakkude ja reguleerivate T-rakkude (Treg-rakkude) suhet, reguleerides dendriitrakkude (DC) diferentseerumist ja kemokiini ekspressiooniprofiile, suurendades seeläbi organismi kasvajavastast immuunvastust.
Joonis 2 Tümosiin α1 (Tα1) hoiab ära epiteeli kahjustuse DSS-i ja CTLA-4-vastase indutseeritud koliidi korral.
B-rakud
Kuigi otseseid uuringuid Tα1 mõju kohta B-rakkudele on suhteliselt vähe, näitavad olemasolevad uuringud, et see võib T-rakke reguleerides kaudselt mõjutada B-rakkude funktsiooni. Kuna T-rakud mängivad B-rakkude aktiveerimisel, antikehaklasside vahetamisel ja afiinsuse küpsemisel võtmerolli, võib T-raku funktsiooni reguleerimine Tα1-ga kaudselt mõjutada B-rakkude antikehade tootmist, tugevdades seeläbi keha humoraalset immuunvastust.
Makrofaagid
Tα1-l on ka oluline regulatiivne mõju makrofaagide funktsioonile. MTT testi kasutades leiti, et Tα1 avaldab tsütotoksilist toimet RAW 264.7 makrofaagidele poole maksimaalsest inhibeerivast kontsentratsioonist (IC50) 368,105 μg/ml. Kui Tα1 kontsentratsioon suureneb, tugevneb tsütotoksiline toime RAW 264.7 rakkudele, mis viib rakkude tiheduse vähenemiseni.
Tα1-l on ka põletikuvastane toime, mida hinnati lämmastikoksiidi (NO) tootmise analüüsimisega RAW 264.7 rakkudes. Tulemused näitasid, et kontsentratsioonivahemikus 7,813–31,25 μg/ml vähenes NO produktsioon Tα1-ga ravitud rühmas annusest sõltuval viisil võrreldes kontrollrühmaga, mis näitab, et Tα1 võib avaldada põletikuvastast toimet, pärssides NO tootmist makrofaagides, reguleerides seeläbi immuunvastuseid.
Looduslikud tapjarakud (NK-rakud)
Tα1 soodustab NK-rakkude proliferatsiooni ja aktivatsiooni, suurendades nende tsütotoksilist aktiivsust. NK-rakud on kaasasündinud immuunsüsteemi oluline komponent, mis on võimeline mittespetsiifiliselt tapma viirusega nakatunud rakke ja kasvajarakke. Tα1 suurendab nende võimet sihtrakke ära tunda ja tappa, reguleerides NK-rakkude pinnal olevate aktivatsiooniretseptorite ekspressiooni, mängides seega otsustavat rolli viirusevastases infektsioonis ja kasvajavastases immuunsuses.
(3) Tsütokiinivõrgustiku reguleerimine
Tα1 täidab oma immunoregulatoorseid funktsioone, reguleerides tsütokiinide võrku. Tsütokiinid on väikemolekulaarsete valkude klass, mida eritavad immuunrakud ja teatud mitteimmuunsed rakud, mis edastavad teavet rakkude vahel ja reguleerivad immuunrakkude funktsiooni ning immuunvastuste intensiivsust ja tüüpi.
Tα1 võib soodustada erinevate tsütokiinide, nagu interleukiin-2 (IL-2), interleukiin-3 (IL-3) ja interferoon-y (IFN-y) tootmist. IL-2 on oluline T-rakkude kasvufaktor, mis soodustab T-rakkude proliferatsiooni ja aktivatsiooni, suurendab NK-rakkude ja tsütotoksiliste T-lümfotsüütide (CTL) aktiivsust, parandades seeläbi organismi immuunkaitsevõimet. IL-3 soodustab erinevate vereloome tüvirakkude ja eellasrakkude proliferatsiooni ja diferentseerumist, aidates säilitada rakulist koostist ja immuunsüsteemi funktsiooni. IFN-y-l on mitu funktsiooni, sealhulgas viirusevastane, kasvajavastane ja immuunsüsteemi reguleeriv toime, mis suurendab makrofaagide fagotsüütilisi ja tsütotoksilisi võimeid, soodustab Th1-rakkude diferentseerumist ja reguleerib immuunvastust rakulise immuunsuuna suunas.
Lisaks võib Tα1 reguleerida tasakaalu põletikueelsete ja põletikuvastaste tsütokiinide vahel. Põletikuliste reaktsioonide ajal võib Tα1 pärssida põletikueelsete tsütokiinide, nagu TNF-α ja IL-1, ületootmist, soodustades samal ajal põletikuvastaste tsütokiinide nagu interleukiin-10 (IL-10) tootmist, vähendades seeläbi põletikuliste reaktsioonide põhjustatud kahjustusi kehale ja säilitades immuunsüsteemi tasakaalu.
Immuunsust tugevdav toime
(1) Viirusevastane infektsioon
B-hepatiit ja C-hepatiit
Tα1 mängib olulist rolli B- ja C-hepatiidi ravis. Kroonilise B-hepatiidi viiruse (HBV) nakkuse korral võib Tα1 reguleerida organismi immuunfunktsiooni ja suurendada selle võimet HBV-d puhastada. Tα1 aktiveerib immuunrakke, nagu T-rakud ja NK-rakud, võimaldades neil paremini ära tunda ja elimineerida HBV-ga nakatunud maksarakke. Tα1 võib reguleerida tsütokiinide võrku, soodustades viirusevastaste tsütokiinide nagu IFN-y tootmist ja inhibeerides HBV replikatsiooni.
C-hepatiidi viiruse (HCV) infektsiooni ravis näitab Tα1 ka positiivset mõju. See võib tugevdada organismi immuunvastust, aidata vabaneda HCV-st ja avaldada sünergistlikku toimet, kui seda kasutatakse koos teiste viirusevastaste ravimitega, parandades seeläbi ravi edukust.
Muud viirusinfektsioonid
Lisaks HBV-le ja HCV-le võib Tα1 mängida rolli ka teistes viirusnakkushaigustes. Tα1 võib aidata parandada COVID-19 raskelt haigete patsientide prognoosi. Parandades lümfotsüütide immuunsüsteemi üleaktiveerimisest põhjustatud kahjustusi ja vältides liigset T-rakkude aktivatsiooni, võib Tα1 leevendada patsiendi sümptomeid ja parandada ellujäämise määra.
(2) Immuunsuse reguleerimine ja põletikuvastane toime
Immuunsuse tasakaalu reguleerimine
Tα1 mängib olulist rolli immuunsüsteemi tasakaalu säilitamisel organismis. Immuunpuudulikkusega seisundites võib Tα1 soodustada immuunrakkude proliferatsiooni ja diferentseerumist, taastades organismi immuunfunktsiooni. Näiteks mõne kaasasündinud immuunpuudulikkuse haiguse või keemia- või kiiritusravi põhjustatud immuunpuudulikkuse seisundi korral võib Tα1 aidata organismil immuunsüsteemi taastada, reguleerides immuunrakkude arengut ja talitlust.
Autoimmuunhaiguste korral võib Tα1 pärssida liigseid immuunvastuseid ja vähendada autoimmuunkahjustusi, reguleerides immuunrakkude ja tsütokiinide võrgustiku aktiivsust.
Põletikuvastane toime
Tα1 omab põletikuvastast toimet. Põletikuliste reaktsioonide ajal võib Tα1 reguleerida põletikuga seotud tsütokiinide ekspressiooni ja pärssida liigseid põletikulisi reaktsioone. Nagu varem mainitud, võib Tα1 pärssida NO tootmist makrofaagides, vähendada põletikueelsete tsütokiinide, nagu TNF-α ja IL-1, ekspressiooni ning samaaegselt soodustada põletikuvastaste tsütokiinide, nagu IL-10, tootmist.
Joonis 3 Lämmastikoksiidi vabanemine pärast töötlemist LPS-ga ja Ta-1 erinevad kontsentratsioonid RAW 264.7 rakkudes.
Põletikulise valu mudelis leevendab Tα1 täieliku Freundi adjuvandi (CFA) poolt indutseeritud mehaanilist allodüüniat ja hüperalgeesiat ning vähendab CFA poolt indutseeritud põletikuliste vahendajate, nagu IFN-y, TNF-α ja ajust pärineva neurotroofse faktori (BDNF) ülesreguleerimist. Lisaks võib Tα1 reguleerida Wnt3a / β-kateniini signaaliülekande rada seljaajus, mis aktiveerub põletikulise valu protsessi käigus, ja Tα1 võib oma aktiveeritud oleku ümber pöörata, leevendades seeläbi põletikulist valu.
Kliinilised rakendused
(1) Viirusliku hepatiidi ravi
Viirusliku hepatiidi kliinilises ravis on Tα1 laialdaselt kasutatud. Kroonilise B-hepatiidiga patsientide puhul on mitmed kliinilised uuringud näidanud, et Tα1 kombineerituna nukleosiidi (happe) analoogide või interferoonraviga saavutab kõrgema HBV DNA serokonversiooni, HBeAg serokonversiooni ja ALT normaliseerumise kui monoteraapiaga. Mõnedes kliinilistes uuringutes põhjustas Tα1 ja entekaviiri kombinatsioon kroonilise B-hepatiidiga patsientide raviks pärast 48-nädalast ravi oluliselt kõrgema HBV DNA serokonversiooni määra võrreldes rühmaga, keda raviti ainult entekaviiriga, ning paranes ka HBeAg serokonversiooni määr.
C-hepatiidi ravis võib Tα1 koos otsese toimega viirusevastaste ainetega (DAA) suurendada viirusevastast efektiivsust, eriti mõnede ravile resistentsete C-hepatiidi patsientide puhul, parandades potentsiaalselt ravi edukust.
(2) Immuunpuudulikkuse häirete ravi
Teatud primaarsete immuunpuudulikkuse haiguste korral, nagu kaasasündinud tüümuse hüpoplaasia, võib Tα1 kasutada alternatiivse ravi osana. Kuigi Tα1 ei suuda neid haigusi täielikult ravida, võib see reguleerida immuunfunktsiooni, tugevdada patsientide immuunsust, vähendada infektsioonide sagedust ja raskust ning parandada patsientide elukvaliteeti.
Omandatud immuunpuudulikkuse haiguste (nt HIV/AIDS) korral võib Tα1 koos retroviirusevastase raviga (ART) parandada immuunsüsteemi taastumist, suurendada CD4⁺ T-rakkude arvu, parandada immuunfunktsiooni ja vähendada oportunistlike infektsioonide esinemissagedust.
(3) Muud rakendused
Nakkushaiguste adjuvantravi
Raskete infektsioonide, näiteks sepsise, ravis võib Tα1 kasutada adjuvantravina. Sepsisehaigetel on sageli immuunpuudulikkus. Tα1 reguleerib immuunrakkude funktsiooni ja tsütokiinivõrke, aidates taastada immuunsüsteemi tasakaalu, vähendada põletikulisi reaktsioone ja parandada patsientide ellujäämise määra.
Krooniliste nakkushaiguste, nagu tuberkuloos, ravis võib Tα1 koos tuberkuloosivastaste ravimitega suurendada organismi immuunpuhastusvõimet Mycobacterium tuberculosis'e vastu ja parandada ravi efektiivsust.
Põletikuga seotud haigused
Põletikuga seotud haiguste, nagu reumatoidartriit ja põletikuline soolehaigus, ravis võib Tα1 põletikuvastane ja immuunmoduleeriv toime omada potentsiaalset rakendusväärtust. Kuigi kliiniline rakendus on praegu piiratud, on mõned alusuuringud ja väikesemahulised kliinilised uuringud näidanud, et Tα1 võib immuunrakkude ja tsütokiinide reguleerimise kaudu vähendada põletikulisi reaktsioone ja parandada patsiendi seisundit.
Järeldus
Tümosiin α1 (Tα1), kui immuunsüsteemi tugevdavate omadustega peptiid, on näidanud ulatuslikku ja sügavat mõju immuunregulatsiooni valdkonnas. Oma toimemehhanismist lähtuvalt interakteerub Tα1 Toll-sarnaste retseptoritega, et aktiveerida mitu allavoolu signaaliülekande rada, reguleerides seeläbi immuunrakkude ja tsütokiinivõrkude funktsiooni ning saavutades keha immuunvastuse täpse kontrolli.
Immuunsust tugevdava toime osas mängib Tα1 olulist rolli viirusevastases infektsioonis, kasvajavastases aktiivsuses, immuuntasakaalu reguleerimises ja põletikuvastases toimes. Viirusevastases valdkonnas on Tα1 laialdased rakendusväljavaated, olgu siis levinud viirusnakkuste, nagu B- ja C-hepatiit, või uute viirusnakkuste, nagu COVID-19, puhul. Tα1 roll immuunpuudulikkuse haiguste ja põletikuga seotud haiguste korral näitab, et see võib aidata taastada immuunsüsteemi tasakaalu ja vähendada põletikulisi kahjustusi. Üldiselt mängib Tα1 immuunsüsteemi tugevdajana olulist rolli.
Allikad
[1] Tao N, Xu X, Ying Y jt. Tümosiin α1 ja selle roll viiruslikes nakkushaigustes: mehhanism ja kliiniline rakendus[J]. Molecules, 2023, 28(8).DOI: 10,3390/molekulid28083539.
[2] Bala I, Gupta N, Prabhakar P K. Thymosin Alpha-1 mõju makrofaagidele: tsütoloogiline ja põletikuvastane uuring [J]. Journal of Advanced Zoology, 2023. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:264985939
[3] Binder U, Skerra A. PASüleeritud tümosiin α1: Pikatoimeline immunostimuleeriv peptiid rakendusteks onkoloogias ja viroloogias [J]. International Journal of Molecular Sciences, 2020, 22(1).DOI:10.3390/ijms22010124.
[4] Renga G, Bellet MM, Pariano M jt. Tümosiin α1 kaitseb CTLA-4 soolestiku immunopatoloogia eest [J]. Life Science Alliance, 2020, 3(10).DOI:10.26508/lsa.202000662.
[5] Dominari A, Hathaway ID, Pandav K jt. Thymosin alfa 1: põhjalik ülevaade kirjandusest[J]. World J Virol, 2020,9(5):67-78.DOI:10.5501/wjv.v9.i5.67.
[6] Li CL, Zhang T, Saibara T jt. Tümosiin alfa1 kiirendab T-rakkude poolt vahendatud neutraliseerivate antikehade vastuse taastumist immuunpuudulikkusega peremeesorganismides [J]. International Immunopharmacology, 2002, 2(1):39-46.DOI:10.1016/s1567-5769(01)00136-9.
Toode on saadaval ainult uurimistööks:
