Timozin Alfa-1: Immunitetni oshirish

Cocer Peptides tomonidan       1 oy oldin

USHBU SAYTDA TAQDIM ETILGAN BARCHA MAQOLALAR VA MAHSULOT HAQIDAGI MA'LUMOTLAR FAQAT MA'LUMOTNI TARQATISH VA MA'LUMOT MAQSADLARIGA BO'LGAN.  

Ushbu veb-saytda taqdim etilgan mahsulotlar faqat in vitro tadqiqot uchun mo'ljallangan. In vitro tadqiqot (lotincha: *shishada*, shisha idishlar degan maʼnoni anglatadi) inson tanasidan tashqarida olib boriladi. Ushbu mahsulotlar farmatsevtika mahsulotlari emas, AQSh oziq-ovqat va farmatsevtika idorasi (FDA) tomonidan tasdiqlanmagan va har qanday tibbiy holat, kasallik yoki kasallikning oldini olish, davolash yoki davolash uchun ishlatilmasligi kerak. Ushbu mahsulotlarni har qanday shaklda inson yoki hayvon tanasiga kiritish qonun bilan qat'iyan man etiladi.

---

Umumiy koʻrinish  

Timosin Alfa-1 (Ta1) muhim immun tartibga solish funktsiyalariga ega bo'lgan peptiddir. U birinchi marta timus to'qimasidan ajratilgan va 28 ta aminokislotadan iborat bo'lib, N-terminal atsetilatsiyaga ega. Ta1 immunitet muvozanatini saqlash va tanadagi kasallik holatlariga javob berishda hal qiluvchi rol o'ynaydi. Immunitetni kuchaytiruvchi vosita sifatida u turli kasalliklarni davolash va oldini olishda qo'llash uchun katta imkoniyatlarni ko'rsatadi.

1-rasm Timozin alfa 1 keng biologik faollikka ega. IL: Interleykin; IFN: Interferon; TLR: To'lovga o'xshash retseptorlar.

Fiziologik sharoitda Ta1 immun tizimining normal rivojlanishi va funktsional saqlanishida ishtirok etadi, immun hujayralarining differentsiatsiyasi, etukligi va faollashishiga sezilarli ta'sir ko'rsatadi. Virusli infektsiyalar, shish paydo bo'lishi va immunitet tanqisligi kabi patologik sharoitlarda Ta1 immunitet reaktsiyalarini tartibga solish orqali organizmga kasalliklarga qarshi kurashishda yordam beradi.

Virusli yuqumli kasalliklar sohasida Ta1 odatda gepatit B virusi (HBV) va gepatit C virusi (HCV) infektsiyalarini davolash uchun ishlatiladi. U immunitet funktsiyasini tartibga soladi, organizmga viruslarni tozalashga yordam beradi va bemorlarning ahvolini yaxshilaydi.

---

Immunomodulyatsion mexanizmlar

(1) Toll-like retseptorlari (TLR) bilan o'zaro ta'sir

Ta1 immun tartibga soluvchi ta'sir ko'rsatadigan muhim yo'llardan biri Tollga o'xshash retseptorlari (TLR) bilan o'zaro ta'sir qilishdir. TLR'lar patogen bilan bog'liq molekulyar naqshlarni (PAMPs) va zarar bilan bog'liq molekulyar naqshlarni (DAMPs) taniydigan, shu bilan immunitet hujayralarini faollashtiradigan va immun javoblarni boshlaydigan naqshni aniqlash retseptorlari sinfidir.

Ta1 TLR3, TLR4 va TLR9 kabi bir nechta TLRlarga ulanishi mumkin. Ushbu retseptorlar bilan bog'langandan so'ng, Ta1 quyi oqim signalizatsiya yo'llarini, shu jumladan interferon tartibga soluvchi omil 3 (IRF3) va yadro omil kB (NF-kB) signalizatsiya yo'llarini faollashtiradi. Misol sifatida TLR3 ni oladigan bo'lsak, Ta1 TLR3 bilan bog'langandan so'ng, u IRF3 fosforillanishini rag'batlantiradi, so'ngra hujayra yadrosiga o'tadi va I tip interferon (IFN-I) kabi antiviral va immun-regulyator genlarning ekspressiyasini keltirib chiqaradi. IFN-I keng antiviral va immunitetni tartibga soluvchi funktsiyalarga ega bo'lib, organizmning virusli infektsiyalarga chidamliligini oshiradi.

TLR4 uchun Ta1 ning ulanishi xuddi shunday o'simta nekrozi omil-a (TNF-a) va interleykin-6 (IL-6) kabi yallig'lanish sitokinlarining ekspressiyasini kuchaytirib, NF-kB signalizatsiya yo'lini faollashtiradi. Ushbu sitokinlar immunitet reaktsiyasining dastlabki bosqichlarida hal qiluvchi rol o'ynaydi, immunitet hujayralarini infektsiya joyiga jalb qiladi va tananing immun himoya qobiliyatini oshiradi.

Bundan tashqari, TLR2 va TLR7 ham Ta1 bilan bog'liq. Ta1 TLR2/NF-kB, TLR2/p38 mitogen bilan faollashtirilgan protein kinaz (p38MAPK) yoki TLR7/miyeloid differentsiatsiya omili 88 (MyD88) signalizatsiya yo‘llarini faollashtirishi mumkin, bu IL-1 kabi turli sitokinlarning ishlab chiqarilishini rag‘batlantiradi va shu orqali IL-12 reaktsiyasini kuchaytiradi.  

(2) Immunitet hujayralariga tartibga soluvchi ta'sir  

T hujayralari  

Ta1 T hujayralarining rivojlanishi, differentsiatsiyasi va faollashishiga ta'sir qiladi. Timusda Ta1 timositlarning to'ldirilishi va kamolotini tezlashtiradi. Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, 5-fluorourasil (5-FU) yordamida sichqonlarda T hujayralari vositachiligida antikor ishlab chiqarishni inhibe qilgandan so'ng, kimyoviy sintez qilingan Ta1 bu antikor ishlab chiqarish qobiliyatini tiklashi mumkin va hatto 30 mkg / kg past dozada ham faollikni namoyish etadi.

Oqim sitometriyasi tahlili shuni ko'rsatdiki, bu Ta1 dozasi timositlarning to'ldirilishi va kamolotini tezlashtiradi; biroq u CD4⁻CD8⁻ timositlarda Kirpi (Hh) signalizatsiya yo'lining asosiy salbiy regulyatori bo'lgan Smoothened (Smo) ifodasiga ta'sir qilmaydi. Bu shuni ko'rsatadiki, Ta1 Smo-regulyatsiya qilingan yo'llarni chetlab o'tadigan yoki undan mustaqil bo'lgan maxsus signalizatsiya yo'llari orqali T hujayralarining kamolotiga yordam berishi mumkin.

Yetuk T hujayralari nuqtai nazaridan, Ta1 T hujayralari kichik to'plamlari muvozanatini tartibga solishi mumkin. O'simta mikromuhitida Ta1 CD8⁺ T hujayralari va tartibga soluvchi T hujayralari (Tregs) nisbatini dendritik hujayralar (DC) differentsiatsiyasini va kimyokin ekspresyon profillarini tartibga solish orqali o'zgartirishi mumkin va shu bilan tananing antitumor immun javobini kuchaytiradi.

2-rasm Timosin a1 (Ta1) DSSda epiteliya shikastlanishiga va anti-CTLA-4 qo'zg'atuvchi kolitning oldini oladi.

B hujayralari

Ta1 ning B hujayralariga ta'siri bo'yicha to'g'ridan-to'g'ri tadqiqotlar nisbatan kam bo'lsa-da, mavjud tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, u T hujayralarini tartibga solish orqali B hujayra funktsiyasiga bilvosita ta'sir qilishi mumkin. T hujayralari B hujayra faollashuvida, antikor sinfini almashtirishda va yaqinlik kamolotida asosiy yordamchi rol o'ynaganligi sababli, Ta1 ning T hujayra funktsiyasini tartibga solish B hujayra antikorlarini ishlab chiqarishga bilvosita ta'sir qilishi mumkin va shu bilan tananing gumoral immun reaktsiyasini kuchaytiradi.  

Makrofaglar  

Ta1 ham makrofaglar funktsiyasiga muhim tartibga soluvchi ta'sir ko'rsatadi. MTT tahlilidan foydalanib, Ta1 RAW 264,7 makrofaglarga sitotoksik ta'sir ko'rsatishi aniqlandi, yarim maksimal inhibitiv konsentratsiya (IC50) 368,105 mkg / ml. Ta1 kontsentratsiyasining oshishi bilan RAW 264,7 hujayralariga sitotoksik ta'sir kuchayadi, bu hujayra zichligining pasayishiga olib keladi.

Ta1 shuningdek, RAW 264.7 hujayralarida azot oksidi (NO) ishlab chiqarishni tahlil qilish orqali baholangan yallig'lanishga qarshi ta'sir ko'rsatadi. Natijalar shuni ko'rsatdiki, 7,813-31,25 mkg / ml kontsentratsiya oralig'ida Ta1 bilan davolash qilingan guruhda NO ishlab chiqarish nazorat guruhiga nisbatan dozaga bog'liq tarzda kamaydi, bu Ta1 makrofaglarda NO ishlab chiqarishni inhibe qilish orqali yallig'lanishga qarshi ta'sirini ko'rsatishi mumkinligini ko'rsatdi va shu bilan immun javoblarni tartibga soladi.

Tabiiy qotil hujayralar (NK hujayralari)

Ta1 NK hujayralarining ko'payishi va faollashishiga yordam beradi, ularning sitotoksik faolligini oshiradi. NK hujayralari tug'ma immunitet tizimining muhim tarkibiy qismi bo'lib, virus bilan zararlangan hujayralarni va o'simta hujayralarini o'ziga xos bo'lmagan tarzda o'ldirishga qodir. Ta1 NK hujayralari yuzasida faollashtirish retseptorlari ifodasini tartibga solish orqali maqsadli hujayralarni tanib olish va o'ldirish qobiliyatini oshiradi va shu bilan antiviral infektsiya va antitumor immunitetida hal qiluvchi rol o'ynaydi.

(3) Sitokinlar tarmog'ini tartibga solish

Ta1 o'zining immunoregulyatsion funktsiyalarini sitokinlar tarmog'ini tartibga solish orqali amalga oshiradi. Sitokinlar - bu immunitet hujayralari va ba'zi immun bo'lmagan hujayralar tomonidan chiqariladigan kichik molekulyar oqsillar sinfi bo'lib, ular hujayralar o'rtasida ma'lumot uzatadi va immun hujayralar funktsiyasini, shuningdek, immunitet reaktsiyalarining intensivligi va turini tartibga soladi.

Ta1 interleykin-2 (IL-2), interleykin-3 (IL-3) va interferon-g (IFN-g) kabi turli xil sitokinlarni ishlab chiqarishni rag'batlantirishi mumkin. IL-2 muhim T hujayralari o'sish omili bo'lib, T hujayralarining ko'payishi va faollashishiga yordam beradi, NK hujayralari va sitotoksik T-limfotsitlar (CTLs) faolligini oshiradi va shu bilan tananing immunitetini himoya qilish qobiliyatini yaxshilaydi. IL-3 turli gematopoetik ildiz hujayralari va progenitor hujayralarning ko'payishi va differentsiatsiyasini rag'batlantiradi, immun tizimining hujayra tarkibi va funktsiyasini saqlashga yordam beradi. IFN-g antiviral, antitumor va immun tartibga soluvchi ta'sirlarni o'z ichiga olgan bir nechta funktsiyalarga ega, makrofaglarning fagotsitik va sitotoksik qobiliyatini oshiradi, Th1 hujayralarining differentsiatsiyasini rag'batlantiradi va hujayra immun yo'nalishiga qarshi immunitet reaktsiyasini tartibga soladi.

Bundan tashqari, Ta1 yallig'lanishga qarshi va yallig'lanishga qarshi sitokinlar o'rtasidagi muvozanatni tartibga solishi mumkin. Yallig'lanish reaktsiyalari paytida Ta1 TNF-a va IL-1 kabi yallig'lanishga qarshi sitokinlarning ortiqcha ishlab chiqarilishini bostirishi mumkin, shu bilan birga interleykin-10 (IL-10) kabi yallig'lanishga qarshi sitokinlarning ishlab chiqarilishini rag'batlantiradi va shu bilan organizmning yallig'lanish reaktsiyasi natijasida kelib chiqadigan zararni kamaytiradi va immunitetni saqlaydi.

---

Immunitetni kuchaytiruvchi ta'sir

(1) Virusga qarshi infektsiya

Gepatit B va Gepatit C

Ta1 gepatit B va gepatit C ni davolashda muhim rol o'ynaydi. Surunkali gepatit B virusi (HBV) infektsiyasi uchun Ta1 tananing immun funktsiyasini tartibga solishi va HBVni tozalash qobiliyatini oshirishi mumkin. Ta1 T hujayralari va NK hujayralari kabi immunitet hujayralarini faollashtiradi, bu ularga HBV bilan kasallangan jigar hujayralarini yaxshiroq tanib olish va yo'q qilish imkonini beradi. Ta1 sitokinlar tarmog'ini tartibga solishi mumkin, IFN-g kabi antiviral sitokinlar ishlab chiqarishni rag'batlantiradi va HBV replikatsiyasini inhibe qiladi.

Gepatit C virusi (HCV) infektsiyasini davolashda Ta1 ham ijobiy ta'sir ko'rsatadi. U organizmning immun javobini kuchaytira oladi, HCV ni tozalashga yordam beradi va boshqa antiviral preparatlar bilan birgalikda foydalanilganda sinergik ta'sir ko'rsatadi va shu bilan davolashning muvaffaqiyati darajasini oshiradi.

Boshqa virusli infektsiyalar

HBV va HCV dan tashqari, Ta1 boshqa virusli yuqumli kasalliklarda ham rol o'ynashi mumkin. Ta1 COVID-19 bilan og'ir bemorlarning prognozini yaxshilashga yordam beradi. Limfotsitlar immunitetining haddan tashqari faollashuvi natijasida etkazilgan zararni tiklash va ortiqcha T-hujayra faollashuvining oldini olish orqali Ta1 bemorning alomatlarini engillashtirishi va omon qolish darajasini yaxshilashi mumkin.

(2) Immunitetni tartibga solish va yallig'lanishga qarshi

Immunitet muvozanatini tartibga solish

Ta1 tanadagi immunitet muvozanatini saqlashda hal qiluvchi rol o'ynaydi. Immunitet tanqisligi holatlarida Ta1 immunitet hujayralarining ko'payishi va farqlanishiga yordam beradi, tananing immun funktsiyasini tiklaydi. Masalan, ba'zi tug'ma immunitet tanqisligi kasalliklarida yoki kimyoterapiya yoki radiatsiya terapiyasi natijasida kelib chiqqan immunitet tanqisligi holatlarida Ta1 immunitet hujayralarining rivojlanishi va faoliyatini tartibga solish orqali organizmga immunitet muvozanatini tiklashga yordam beradi.

Otoimmün kasalliklarda Ta1 immun hujayralari va sitokinlar tarmog'ining faoliyatini tartibga solish orqali ortiqcha immunitet reaktsiyalarini bostirishi va otoimmün zararni kamaytirishi mumkin.

Yallig'lanishga qarshi ta'sirlar

Ta1 yallig'lanishga qarshi ta'sirga ega. Yallig'lanish reaktsiyalari paytida Ta1 yallig'lanish bilan bog'liq sitokinlarning ifodasini tartibga solishi va haddan tashqari yallig'lanish reaktsiyalarini inhibe qilishi mumkin. Yuqorida aytib o'tilganidek, Ta1 makrofaglarda NO ishlab chiqarishni inhibe qilishi, TNF-a va IL-1 kabi yallig'lanishga qarshi sitokinlarning ekspressiyasini kamaytirishi va bir vaqtning o'zida IL-10 kabi yallig'lanishga qarshi sitokinlarning ishlab chiqarilishini rag'batlantirishi mumkin.

3-rasm. RAW 264,7 hujayralarida LPS va turli konsentratsiyali Ta-1 bilan ishlov berishdan so'ng azot oksidi chiqishi.

Yallig'lanish og'rig'i modelida Ta1 to'liq Freund yordamchisi (CFA) tomonidan qo'zg'atilgan mexanik allodiniya va giperaljeziyani engillashtiradi va CFA tomonidan qo'zg'atilgan IFN-g, TNF-a va miyadan kelib chiqadigan neyrotrofik omil (BDNF) kabi yallig'lanish vositachilarining yuqori regulyatsiyasini kamaytiradi. Bundan tashqari, Ta1 yallig'lanish og'rig'i jarayonida faollashtirilgan o'murtqa shnurdagi Wnt3a / b-katenin signalizatsiya yo'lini tartibga solishi mumkin va Ta1 faollashtirilgan holatini o'zgartirishi mumkin va shu bilan yallig'lanish og'rig'ini engillashtiradi.

---

Klinik ilovalar  

(1) Virusli gepatitni davolash  

Virusli gepatitni klinik davolashda Ta1 keng qo'llanilgan. Surunkali gepatit B bilan og'rigan bemorlarda ko'plab klinik tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, Ta1 nukleozid (kislota) analoglari yoki interferon terapiyasi bilan birgalikda monoterapiya bilan solishtirganda HBV DNK serokonversiyasi, HBeAg serokonversiyasi va ALT normallashuvining yuqori tezligiga erishadi. Ba'zi klinik tadkikotlarda surunkali gepatit B bilan kasallangan bemorlarni davolash uchun Ta1 va entekavir kombinatsiyasi 48 haftalik davolanishdan so'ng HBV DNK serokonversiyasining faqat entekavir bilan davolangan guruhga nisbatan sezilarli darajada yuqori bo'lishiga olib keldi va HBeAg serokonversiyasi tezligi ham yaxshilandi.

Gepatit C ni davolashda Ta1 to'g'ridan-to'g'ri ta'sir qiluvchi virusga qarshi vositalar (DAAs) bilan birgalikda antiviral samaradorlikni oshirishi mumkin, ayniqsa davolashga chidamli ba'zi gepatit C bemorlarida, davolashning muvaffaqiyat darajasini oshirishi mumkin.

(2) Immunitet tanqisligi kasalliklarini davolash

Ba'zi birlamchi immunitet tanqisligi kasalliklarida, masalan, tug'ma timus gipoplaziyasida, Ta1 muqobil terapiyaning bir qismi sifatida ishlatilishi mumkin. Ta1 bu kasalliklarni to'liq davolay olmasa ham, u immunitet funktsiyasini tartibga solishi, bemorlarning immunitetini oshirishi, infektsiyalarning chastotasi va og'irligini kamaytirishi va bemorlarning hayot sifatini yaxshilashi mumkin.

OIV/OITS kabi orttirilgan immunitet tanqisligi kasalliklarida Ta1 antiretrovirus terapiyasi (ART) bilan birgalikda immunitetni tiklashni kuchaytirishi, CD4⁺ T hujayralari sonini oshirishi, immun funktsiyasini yaxshilashi va opportunistik infektsiyalar tarqalishini kamaytirishi mumkin.

(3) Boshqa ilovalar

Yuqumli kasalliklar uchun yordamchi terapiya

Sepsis kabi og'ir infektsiyalarni davolashda Ta1 yordamchi terapiya sifatida ishlatilishi mumkin. Sepsis bilan og'rigan bemorlarda ko'pincha immun disfunktsiya mavjud. Ta1 immun hujayra funktsiyasini va sitokin tarmoqlarini tartibga soladi, immunitet muvozanatini tiklashga, yallig'lanish reaktsiyalarini kamaytirishga va bemorning omon qolish darajasini yaxshilashga yordam beradi.

Sil kabi surunkali yuqumli kasalliklarni davolashda, Ta1 silga qarshi dorilar bilan birgalikda mikobakteriya tuberkulyoziga qarshi tananing immunitetini tozalash qobiliyatini oshirishi va davolash samaradorligini oshirishi mumkin.

Yallig'lanish bilan bog'liq kasalliklar

Romatoid artrit va yallig'lanishli ichak kasalligi kabi yallig'lanish bilan bog'liq kasalliklarni davolashda Ta1 ning yallig'lanishga qarshi va immunomodulyatsion ta'siri potentsial qo'llash qiymatiga ega bo'lishi mumkin. Hozirgi vaqtda klinik qo'llanilishi cheklangan bo'lsa-da, ba'zi bir asosiy tadqiqotlar va kichik miqyosdagi klinik sinovlar Ta1 yallig'lanish reaktsiyalarini kamaytirishi va immunitet hujayralari va sitokinlarni tartibga solish orqali bemorning ahvolini yaxshilashi mumkinligini ko'rsatdi.

---

Xulosa  

Timosin a1 (Ta1) immunitetni kuchaytiruvchi xususiyatlarga ega peptid sifatida immunitetni tartibga solish sohasida keng va chuqur ta'sir ko'rsatdi. Ta'sir mexanizmiga ko'ra, Ta1 bir nechta quyi oqim signalizatsiya yo'llarini faollashtirish uchun Tollga o'xshash retseptorlari bilan o'zaro ta'sir qiladi, shu bilan immun hujayralar va sitokin tarmoqlari funktsiyasini tartibga soladi va tananing immun reaktsiyasini aniq nazorat qiladi.

Immunitetni kuchaytiruvchi ta'sirlar nuqtai nazaridan, Ta1 antiviral infektsiya, antitumor faollik, immunitet muvozanatini tartibga solish va yallig'lanishga qarshi ta'sirlarda muhim rol o'ynaydi. Virusga qarshi sohada Ta1 keng tarqalgan virusli infektsiyalar, masalan, gepatit B va C yoki COVID-19 kabi yangi paydo bo'lgan virusli infektsiyalar uchun keng qo'llash istiqbollarini ko'rsatadi. Ta1 ning immunitet tanqisligi kasalliklari va yallig'lanish bilan bog'liq kasalliklardagi roli uning immunitet muvozanatini tiklashga va yallig'lanish shikastlanishini kamaytirishga yordam berishi mumkinligini ko'rsatadi. Umuman olganda, Ta1 immunitetni kuchaytiruvchi vosita sifatida muhim rol o'ynaydi.

---

Manbalar

[1] Tao N, Xu X, Ying Y va boshqalar. Timosin a1 va uning virusli yuqumli kasalliklardagi roli: mexanizm va klinik qo'llanilishi [J]. Molekulalar, 2023,28(8).DOI:10.3390/molecules28083539.

[2] Bala I, Gupta N, Prabhakar P K. Timozin Alfa-1 ning makrofaglarga ta'siri: Sitologik va yallig'lanishga qarshi tadqiqot [J]. Ilg'or zoologiya jurnali, 2023. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:264985939

[3] Bog'lovchi U, Skerra A. PASillangan timozin a1: Onkologiya va virusologiyada qo'llash uchun uzoq muddatli immunostimulyatorli peptid [J]. Xalqaro molekulyar fanlar jurnali, 2020,22(1).DOI:10.3390/ijms22010124.

[4] Renga G, Bellet MM, Pariano M va boshqalar. Timozin a1 CTLA-4 ichak immunopatologiyasidan [J] himoya qiladi. Hayot fanlari ittifoqi, 2020,3(10).DOI:10.26508/lsa.202000662.

[5] Dominari A, Hathaway ID, Pandav K va boshqalar. Timosin alfa 1: Adabiyotni keng qamrovli ko'rib chiqish [J]. Jahon J Virol, 2020,9(5):67-78.DOI:10.5501/wjv.v9.i5.67.

[6] Li CL, Chjan T, Saibara T va boshqalar. Timozin alfa1 immunitet tanqisligi bo'lgan xostlarda T-hujayra vositachiligida neytrallashtiruvchi antikor reaktsiyasini tiklashni tezlashtiradi [J]. Xalqaro immunofarmakologiya, 2002,2(1):39-46.DOI:10.1016/s1567-5769(01)00136-9.

Mahsulot faqat tadqiqot uchun foydalanish mumkin: