Avtor Cocer Peptides 
pred 1 mesecem
VSI ČLANKI IN INFORMACIJE O IZDELKIH NA TEJ SPLETNI STRANI SO SAMO ZA RAZŠIRJANJE INFORMACIJ IN IZOBRAŽEVALNE NAMENE.
Izdelki na tem spletnem mestu so namenjeni izključno in vitro raziskavam. Raziskave in vitro (latinsko: *in glass*, kar pomeni v stekleni posodi) se izvajajo zunaj človeškega telesa. Ti izdelki niso farmacevtski izdelki, Uprava ZDA za hrano in zdravila (FDA) jih ni odobrila in se ne smejo uporabljati za preprečevanje, zdravljenje ali zdravljenje katerega koli zdravstvenega stanja, bolezni ali bolezni. Zakonsko je strogo prepovedano vnašanje teh izdelkov v človeško ali živalsko telo v kakršni koli obliki.
Pregled
Timozin alfa-1 (Tα1) je peptid s pomembnimi funkcijami imunske regulacije. Prvič je bil izoliran iz tkiva timusa in je sestavljen iz 28 aminokislin z N-terminalno acetilacijo. Tα1 igra ključno vlogo pri ohranjanju imunskega ravnovesja in odzivanju na bolezenska stanja v telesu. Kot sredstvo za krepitev imunskega sistema ima velik potencial za uporabo pri zdravljenju in preprečevanju različnih bolezni.
Slika 1 Timozin alfa 1 ima širok razpon bioloških aktivnosti. IL: interlevkin; IFN: interferon; TLR: Toll-like receptorji.
V fizioloških pogojih Tα1 sodeluje pri normalnem razvoju in funkcionalnem vzdrževanju imunskega sistema ter pomembno vpliva na diferenciacijo, zorenje in aktivacijo imunskih celic. V patoloških stanjih, kot so virusne okužbe, tumorigeneza in imunske pomanjkljivosti, lahko Tα1 pomaga telesu pri boju proti boleznim z uravnavanjem imunskih odzivov.
Na področju virusnih nalezljivih bolezni se Tα1 običajno uporablja za zdravljenje okužb z virusom hepatitisa B (HBV) in virusom hepatitisa C (HCV). Lahko uravnava delovanje imunskega sistema, pomaga telesu pri čiščenju virusov in izboljša stanje bolnikov.
Imunomodulatorni mehanizmi
(1) Interakcija s Toll podobnimi receptorji (TLR)
Ena od pomembnih poti, prek katere Tα1 izvaja svoje imunske regulativne učinke, je medsebojno delovanje s Toll-podobnimi receptorji (TLR). TLR so razred receptorjev za prepoznavanje vzorcev, ki prepoznajo s patogeni povezane molekularne vzorce (PAMP) in molekularne vzorce, povezane s poškodbami (DAMP), s čimer aktivirajo imunske celice in sprožijo imunski odziv.
Tα1 se lahko veže na več TLR-jev, kot so TLR3, TLR4 in TLR9. Po vezavi na te receptorje Tα1 aktivira spodnje signalne poti, vključno z interferonskim regulatornim faktorjem 3 (IRF3) in signalnimi potmi jedrskega faktorja κB (NF-κB). Če vzamemo za primer TLR3, potem ko se Tα1 veže na TLR3, spodbuja fosforilacijo IRF3, ki se nato prenese v celično jedro, inducira izražanje protivirusnih in imunsko-regulacijskih genov, kot je interferon tipa I (IFN-I). IFN-I ima široke protivirusne in imunsko-regulativne funkcije, s čimer povečuje odpornost telesa na virusne okužbe.
Za TLR4 vezava Tα1 podobno aktivira signalno pot NF-κB, s čimer poveča izražanje vnetnih citokinov, kot sta faktor tumorske nekroze-α (TNF-α) in interlevkin-6 (IL-6). Ti citokini igrajo ključno vlogo v zgodnjih fazah imunskega odziva, privabljajo imunske celice na mesto okužbe in krepijo imunske obrambne sposobnosti telesa.
Poleg tega sta TLR2 in TLR7 povezana tudi s Tα1. Tα1 lahko aktivira signalne poti TLR2/NF-κB, TLR2/p38 mitogen-aktivirane proteinske kinaze (p38MAPK) ali TLR7/mieloidnega diferenciacijskega faktorja 88 (MyD88), s čimer spodbuja proizvodnjo različnih citokinov, kot sta IL-1 in IL-12, s čimer dodatno poveča prirojene in prilagodljive imunske odzive.
(2) Regulativni učinki na imunske celice
T celice
Tα1 vpliva na razvoj, diferenciacijo in aktivacijo celic T. V timusu Tα1 pospeši obnavljanje in zorenje timocitov. Študije so pokazale, da lahko kemično sintetiziran Tα1 po zaviranju proizvodnje protiteles, posredovane s T-celicami, pri miših z uporabo 5-fluorouracila (5-FU) obnovi to zmogljivost proizvodnje protiteles in kaže aktivnost že pri nizkem odmerku 30 μg/kg.
Analiza s pretočno citometrijo je pokazala, da ta odmerek Tα1 pospeši obnavljanje in zorenje timocitov; vendar ne vpliva na izražanje Smoothened (Smo), ključnega negativnega regulatorja signalne poti Hedgehog (Hh) v CD4⁻CD8⁻ timocitih. To nakazuje, da lahko Tα1 spodbuja zorenje celic T prek specifičnih signalnih poti, ki obidejo ali so neodvisne od Smo-reguliranih poti.
Kar zadeva zrele celice T, lahko Tα1 uravnava ravnovesje podskupin celic T. V mikrookolju tumorja lahko Tα1 spremeni razmerje med celicami CD8⁺ T in regulatornimi celicami T (Tregs) z uravnavanjem diferenciacije dendritičnih celic (DC) in profilov izražanja kemokinov, s čimer poveča protitumorski imunski odziv telesa.
Slika 2 Timozin α1 (Tα1) preprečuje poškodbe epitelija pri DSS in kolitisu, ki ga povzroča anti-CTLA-4.
B celice
Čeprav so neposredne študije o učinkih Tα1 na celice B razmeroma redke, obstoječe raziskave kažejo, da lahko posredno vpliva na delovanje celic B z uravnavanjem celic T. Ker imajo celice T ključno pomožno vlogo pri aktivaciji celic B, preklapljanju razredov protiteles in zorenju afinitete, lahko regulacija Tα1 delovanja celic T posredno vpliva na proizvodnjo protiteles celic B in tako poveča humoralni imunski odziv telesa.
Makrofagi
Tα1 ima tudi pomembne regulativne učinke na delovanje makrofagov. Z uporabo MTT testa je bilo ugotovljeno, da ima Tα1 citotoksične učinke na makrofage RAW 264.7 s polovično največjo inhibitorno koncentracijo (IC50) 368,105 μg/ml. Ko se koncentracija Tα1 poveča, se citotoksični učinki na celice RAW 264.7 okrepijo, kar povzroči zmanjšanje celične gostote.
Tα1 kaže tudi protivnetne učinke, ki so bili ocenjeni z analizo proizvodnje dušikovega oksida (NO) v celicah RAW 264.7. Rezultati so pokazali, da se je v območju koncentracije 7,813–31,25 μg/ml proizvodnja NO v skupini, zdravljeni s Tα1, zmanjšala v odvisnosti od odmerka v primerjavi s kontrolno skupino, kar kaže, da lahko Tα1 izvaja svoje protivnetne učinke z zaviranjem proizvodnje NO v makrofagih, s čimer uravnava imunske odzive.
Naravne celice ubijalke (NK celice)
Tα1 spodbuja proliferacijo in aktivacijo celic NK, s čimer poveča njihovo citotoksično aktivnost. NK celice so pomembna sestavina prirojenega imunskega sistema, ki lahko nespecifično ubijajo z virusom okužene celice in tumorske celice. Tα1 poveča njihovo sposobnost prepoznavanja in ubijanja ciljnih celic z uravnavanjem ekspresije aktivacijskih receptorjev na površini celic NK, s čimer igra ključno vlogo pri protivirusni okužbi in protitumorski imunosti.
(3) Regulacija mreže citokinov
Tα1 izvaja svoje imunoregulacijske funkcije z uravnavanjem mreže citokinov. Citokini so razred majhnih molekularnih proteinov, ki jih izločajo imunske celice in nekatere neimunske celice, ki prenašajo informacije med celicami in uravnavajo delovanje imunskih celic ter intenzivnost in vrsto imunskih odzivov.
Tα1 lahko spodbuja proizvodnjo različnih citokinov, kot so interlevkin-2 (IL-2), interlevkin-3 (IL-3) in interferon-γ (IFN-γ). IL-2 je pomemben T-celični rastni faktor, ki pospešuje proliferacijo in aktivacijo T-celic, povečuje aktivnost NK-celic in citotoksičnih T-limfocitov (CTL), s čimer izboljšuje imunske obrambne sposobnosti telesa. IL-3 spodbuja proliferacijo in diferenciacijo različnih hematopoetskih matičnih celic in matičnih celic, kar pomaga vzdrževati celično sestavo in delovanje imunskega sistema. IFN-γ ima več funkcij, vključno z protivirusnimi, protitumorskimi in imunsko regulativnimi učinki, krepitvijo fagocitnih in citotoksičnih sposobnosti makrofagov, spodbujanjem diferenciacije celic Th1 in uravnavanjem imunskega odziva v smeri celične imunosti.
Poleg tega lahko Tα1 uravnava ravnovesje med protivnetnimi in protivnetnimi citokini. Med vnetnimi odzivi lahko Tα1 zavre prekomerno proizvodnjo protivnetnih citokinov, kot sta TNF-α in IL-1, hkrati pa spodbuja proizvodnjo protivnetnih citokinov, kot je interlevkin-10 (IL-10), s čimer zmanjša škodo, ki jo povzročijo vnetni odzivi na telesu, in ohranja imunsko ravnovesje.
Učinki na krepitev imunskega sistema
(1) Protivirusna okužba
Hepatitis B in hepatitis C
Tα1 igra pomembno vlogo pri zdravljenju hepatitisa B in hepatitisa C. Pri okužbi s kroničnim virusom hepatitisa B (HBV) lahko Tα1 uravnava imunsko funkcijo telesa in poveča njegovo sposobnost očiščenja HBV. Tα1 aktivira imunske celice, kot so celice T in celice NK, ter jim omogoči, da bolje prepoznajo in odstranijo s HBV okužene jetrne celice. Tα1 lahko uravnava mrežo citokinov, spodbuja proizvodnjo protivirusnih citokinov, kot je IFN-γ, in zavira replikacijo HBV.
Tudi pri zdravljenju okužbe z virusom hepatitisa C (HCV) Tα1 izkazuje pozitivne učinke. Lahko poveča imunski odziv telesa, pomaga pri očiščenju HCV in ima sinergistične učinke, če se uporablja v kombinaciji z drugimi protivirusnimi zdravili, s čimer izboljša stopnjo uspešnosti zdravljenja.
Druge virusne okužbe
Poleg HBV in HCV ima lahko Tα1 vlogo tudi pri drugih virusnih nalezljivih boleznih. Tα1 lahko pomaga izboljšati prognozo hudo bolnih bolnikov s COVID-19. S popravljanjem škode, ki jo povzroči čezmerna aktivacija imunskega sistema limfocitov, in preprečevanjem čezmerne aktivacije T-celic lahko Tα1 ublaži simptome bolnikov in izboljša stopnjo preživetja.
(2) Imunska regulacija in proti vnetju
Uravnavanje imunskega ravnovesja
Tα1 igra ključno vlogo pri ohranjanju imunskega ravnovesja v telesu. V stanjih z imunsko pomanjkljivostjo lahko Tα1 spodbuja proliferacijo in diferenciacijo imunskih celic ter tako obnovi imunsko funkcijo telesa. Na primer, pri nekaterih prirojenih boleznih imunske pomanjkljivosti ali imunsko zatrtih stanjih, ki jih povzroči kemoterapija ali radioterapija, lahko Tα1 pomaga telesu ponovno vzpostaviti imunsko ravnovesje z uravnavanjem razvoja in delovanja imunskih celic.
Pri avtoimunskih boleznih lahko Tα1 zavre čezmerne imunske odzive in zmanjša avtoimunsko škodo z uravnavanjem aktivnosti imunskih celic in mreže citokinov.
Protivnetni učinki
Tα1 ima protivnetne učinke. Med vnetnimi odzivi lahko Tα1 uravnava izražanje z vnetjem povezanih citokinov in zavira čezmerne vnetne reakcije. Kot smo že omenili, lahko Tα1 zavira nastajanje NO v makrofagih, zmanjša izražanje protivnetnih citokinov, kot sta TNF-α in IL-1, in hkrati spodbuja nastajanje protivnetnih citokinov, kot je IL-10.
Slika 3 Sproščanje dušikovega oksida po obdelavi z LPS in različnimi koncentracijami Tα-1 v celicah RAW 264.7.
V modelu vnetne bolečine Tα1 ublaži mehansko alodinijo in hiperalgezijo, ki ju povzroči popoln Freundov adjuvans (CFA), in zmanjša uravnavanje vnetnih mediatorjev, kot so IFN-γ, TNF-α in možganski nevrotrofični faktor (BDNF), ki ga povzroči CFA. Poleg tega lahko Tα1 uravnava signalno pot Wnt3a/β-katenina v hrbtenjači, ki se aktivira med procesom vnetne bolečine, Tα1 pa lahko obrne svoje aktivirano stanje in tako ublaži vnetno bolečino.
Klinične aplikacije
(1) Zdravljenje virusnega hepatitisa
Pri kliničnem zdravljenju virusnega hepatitisa se Tα1 pogosto uporablja. Pri bolnikih s kroničnim hepatitisom B so številne klinične študije pokazale, da Tα1 v kombinaciji z nukleozidnimi (kislinskimi) analogi ali zdravljenjem z interferonom doseže višje stopnje serokonverzije HBV DNA, serokonverzije HBeAg in normalizacije ALT v primerjavi z monoterapijo. V nekaterih kliničnih preskušanjih je kombinacija Tα1 in entekavirja za zdravljenje bolnikov s kroničnim hepatitisom B povzročila bistveno višjo stopnjo serokonverzije HBV DNA po 48 tednih zdravljenja v primerjavi s skupino, zdravljeno samo z entekavirjem, izboljšala pa se je tudi stopnja serokonverzije HBeAg.
Pri zdravljenju hepatitisa C lahko Tα1 v kombinaciji z neposredno delujočimi protivirusnimi sredstvi (DAA) poveča protivirusno učinkovitost, zlasti pri nekaterih bolnikih s hepatitisom C, ki so odporni na zdravljenje, kar lahko izboljša stopnjo uspešnosti zdravljenja.
(2) Zdravljenje motenj imunske pomanjkljivosti
Pri nekaterih primarnih boleznih imunske pomanjkljivosti, kot je prirojena hipoplazija timusa, se lahko Tα1 uporablja kot del alternativne terapije. Čeprav Tα1 ne more popolnoma pozdraviti teh bolezni, lahko uravnava delovanje imunskega sistema, poveča imunost bolnikov, zmanjša pogostost in resnost okužb ter izboljša kakovost življenja bolnikov.
Pri boleznih pridobljene imunske pomanjkljivosti, kot je HIV/AIDS, lahko Tα1 v kombinaciji s protiretrovirusno terapijo (ART) poveča imunsko rekonstitucijo, poveča število celic CD4⁺ T, izboljša imunsko delovanje in zmanjša pojavnost oportunističnih okužb.
(3) Druge aplikacije
Adjuvantna terapija za nalezljive bolezni
Pri zdravljenju hudih okužb, kot je sepsa, se lahko Tα1 uporablja kot adjuvantno zdravljenje. Bolniki s sepso imajo pogosto imunsko disfunkcijo. Tα1 uravnava delovanje imunskih celic in mreže citokinov, pomaga pri ponovni vzpostavitvi imunskega ravnovesja, zmanjšanju vnetnih odzivov in izboljšanju stopnje preživetja bolnikov.
Pri zdravljenju kroničnih nalezljivih bolezni, kot je tuberkuloza, lahko Tα1 v kombinaciji z antituberkuloznimi zdravili poveča sposobnost imunskega očistka telesa proti Mycobacterium tuberculosis in izboljša učinkovitost zdravljenja.
Bolezni, povezane z vnetjem
Pri zdravljenju z vnetjem povezanih bolezni, kot sta revmatoidni artritis in vnetna črevesna bolezen, imajo lahko protivnetni in imunomodulacijski učinki Tα1 potencialno uporabno vrednost. Čeprav je klinična uporaba trenutno omejena, so nekatere osnovne raziskave in manjša klinična preskušanja pokazala, da lahko Tα1 zmanjša vnetne odzive in izboljša bolnikovo stanje z uravnavanjem imunskih celic in citokinov.
Zaključek
Timozin α1 (Tα1) kot peptid z lastnostmi za krepitev imunskega sistema je pokazal obsežne in globoke učinke na področju imunske regulacije. Od svojega mehanizma delovanja Tα1 sodeluje s Tollom podobnimi receptorji, da aktivira več spodnjih signalnih poti, s čimer uravnava delovanje imunskih celic in omrežij citokinov ter dosega natančen nadzor imunskega odziva telesa.
Kar zadeva učinke krepitve imunskega sistema, ima Tα1 pomembno vlogo pri protivirusni okužbi, protitumorskem delovanju, uravnavanju imunskega ravnovesja in protivnetnih učinkih. Na protivirusnem področju kaže Tα1 široke možnosti uporabe, bodisi za pogoste virusne okužbe, kot sta hepatitis B in C, bodisi za nastajajoče virusne okužbe, kot je COVID-19. Vloga Tα1 pri boleznih imunske pomanjkljivosti in boleznih, povezanih z vnetji, kaže, da lahko pomaga obnoviti imunsko ravnovesje in zmanjšati vnetne poškodbe. Na splošno ima Tα1 pomembno vlogo kot ojačevalec imunskega sistema.
Viri
[1] Tao N, Xu X, Ying Y, et al. Timozin α1 in njegova vloga pri virusnih nalezljivih boleznih: mehanizem in klinična uporaba [J]. Molekule, 2023,28(8).DOI:10.3390/molecules28083539.
[2] Bala I, Gupta N, Prabhakar P K. Učinki timozina alfa-1 na makrofage: citološka in protivnetna študija [J]. Journal of Advanced Zoology, 2023. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:264985939
[3] Binder U, Skerra A. PASilirani timozin α1: dolgodelujoči imunostimulacijski peptid za uporabo v onkologiji in virologiji [J]. Mednarodni časopis za molekularne znanosti, 2020, 22(1).DOI:10.3390/ijms22010124.
[4] Renga G, Bellet MM, Pariano M, et al. Timozin α1 ščiti pred črevesno imunopatologijo CTLA-4 [J]. Life Science Alliance, 2020,3(10).DOI:10.26508/lsa.202000662.
[5] Dominari A, Hathaway ID, Pandav K, et al. Thymosin alpha 1: Celovit pregled literature [J]. World J Virol, 2020,9(5):67-78.DOI:10.5501/wjv.v9.i5.67.
[6] Li CL, Zhang T, Saibara T, et al. Timozin alfa1 pospeši obnovo odziva nevtralizirajočih protiteles, ki ga posredujejo celice T, pri imunsko oslabljenih gostiteljih [J]. Mednarodna imunofarmakologija, 2002,2(1):39-46.DOI:10.1016/s1567-5769(01)00136-9.
Izdelek je na voljo samo za raziskovalno uporabo:
