Cocer Peptides tərəfindən 
1 ay əvvəl
BU SAYFADƏ TƏQDİM EDİLƏN BÜTÜN MƏQALƏLƏR VƏ MƏHSUL HAQQINDA MƏLUMAT YALNIZ MƏLUMATIN YAYILMASI VƏ MƏHSUL MƏQSƏDLƏRİ ÜÇÜNDÜR.
Bu veb-saytda təqdim olunan məhsullar yalnız in vitro tədqiqat üçün nəzərdə tutulub. In vitro tədqiqat (latınca: *şüşədə*, şüşə qabda deməkdir) insan orqanizmindən kənarda aparılır. Bu məhsullar əczaçılıq məhsulları deyil, ABŞ Qida və Dərman İdarəsi (FDA) tərəfindən təsdiqlənməyib və hər hansı tibbi vəziyyəti, xəstəlik və ya xəstəliyin qarşısını almaq, müalicə etmək və ya müalicə etmək üçün istifadə edilməməlidir. Bu məhsulların insan və ya heyvan orqanizminə hər hansı formada daxil edilməsi qanunla qəti qadağandır.
Ümumi baxış
Timozin Alfa-1 (Tα1) əhəmiyyətli immun tənzimləyici funksiyaları olan bir peptiddir. Əvvəlcə timus toxumasından təcrid olunmuş və N-terminal asetilasiyası ilə 28 amin turşusundan ibarətdir. Tα1 immun tarazlığın qorunmasında və bədəndəki xəstəlik vəziyyətlərinə cavab verməkdə mühüm rol oynayır. İmmunitet gücləndiricisi olaraq, müxtəlif xəstəliklərin müalicəsində və qarşısının alınmasında istifadə üçün böyük potensial göstərir.
Şəkil 1 Timozin alfa 1 geniş bioloji aktivliyə malikdir. IL: İnterleykin; IFN: İnterferon; TLR: Ödənişli reseptorlar.
Fizioloji şəraitdə Tα1 immun sisteminin normal inkişafında və funksional saxlanmasında iştirak edir, immun hüceyrələrin diferensiasiyası, yetişməsi və aktivləşməsinə əhəmiyyətli təsir göstərir. Viral infeksiyalar, şişlər və immun çatışmazlıqlar kimi patoloji şəraitdə Tα1 immunitet reaksiyalarını tənzimləməklə orqanizmə xəstəliklərlə mübarizə aparmağa kömək edə bilər.
Viral yoluxucu xəstəliklər sahəsində Tα1 adətən hepatit B virusu (HBV) və hepatit C virusu (HCV) infeksiyalarının müalicəsində istifadə olunur. İmmunitet funksiyasını tənzimləyə, orqanizmə virusları təmizləməyə kömək edə və xəstələrin vəziyyətini yaxşılaşdıra bilər.
İmmunomodulyator mexanizmlər
(1) Toll kimi reseptorlarla (TLR) qarşılıqlı əlaqə
Tα1-in immun tənzimləyici təsirlərini göstərdiyi mühüm yollardan biri Toll-bənzər reseptorlarla (TLR) qarşılıqlı əlaqədir. TLR-lər patogenlə əlaqəli molekulyar nümunələri (PAMPs) və zədələnmə ilə əlaqəli molekulyar nümunələri (DAMPs) tanıyan, bununla da immun hüceyrələrini aktivləşdirən və immun cavabları başlatan nümunə tanıma reseptorları sinfidir.
Tα1 TLR3, TLR4 və TLR9 kimi çoxlu TLR-lərə bağlana bilər. Bu reseptorlara bağlandıqdan sonra Tα1, interferon tənzimləyici amil 3 (IRF3) və nüvə amil κB (NF-κB) siqnal yolları da daxil olmaqla, aşağı axın siqnal yollarını aktivləşdirir. Nümunə olaraq TLR3-ü götürsək, Tα1 TLR3-ə bağlandıqdan sonra o, IRF3-ün fosforlaşmasını təşviq edir, daha sonra hüceyrə nüvəsinə köçür, I tip interferon (IFN-I) kimi antiviral və immun-tənzimləyici genlərin ifadəsini induksiya edir. IFN-I geniş antiviral və immun tənzimləyici funksiyalara malikdir, orqanizmin virus infeksiyalarına qarşı müqavimətini artırır.
TLR4 üçün Tα1-in bağlanması eyni şəkildə NF-κB siqnal yolunu aktivləşdirir, şiş nekrozu faktoru-α (TNF-α) və interleykin-6 (IL-6) kimi iltihablı sitokinlərin ifadəsini tənzimləyir. Bu sitokinlər immun reaksiyanın ilkin mərhələlərində həlledici rol oynayır, immun hüceyrələri infeksiya sahəsinə cəlb edir və bədənin immun müdafiə imkanlarını artırır.
Bundan əlavə, TLR2 və TLR7 də Tα1 ilə əlaqələndirilir. Tα1 TLR2/NF-κB, TLR2/p38 mitogenlə aktivləşdirilmiş zülal kinaz (p38MAPK) və ya TLR7/miyeloid diferensiasiya faktoru 88 (MyD88) siqnal yollarını aktivləşdirə bilər, IL-1 kimi müxtəlif sitokinlərin istehsalını təşviq edir və bununla da IL-12-ni daha da adaptasiya edir və cavab verir.
(2) İmmun hüceyrələrə tənzimləyici təsirlər
T hüceyrələri
Tα1 T hüceyrələrinin inkişafına, diferensiasiyasına və aktivləşməsinə təsir göstərir. Timusda Tα1 timositlərin doldurulmasını və yetişməsini sürətləndirir. Tədqiqatlar göstərdi ki, siçanlarda 5-fluorourasil (5-FU) istifadə edərək, T hüceyrəsi vasitəsi ilə antikor istehsalını maneə törətdikdən sonra kimyəvi yolla sintez edilmiş Tα1 bu antikor istehsal qabiliyyətini bərpa edə bilir və hətta 30 μg/kq aşağı dozada da aktivlik nümayiş etdirir.
Flow sitometriya təhlili Tα1-in bu dozasının timositlərin doldurulmasını və olgunlaşmasını sürətləndirdiyini aşkar etdi; lakin o, CD4⁻CD8⁻ timositlərində Kirpi (Hh) siqnal yolunun əsas mənfi tənzimləyicisi olan Hamarlanmış (Smo) ifadəsinə təsir etmir. Bu, Tα1-in Smo-tənzimlənən yolları aşan və ya onlardan müstəqil olan xüsusi siqnal yolları vasitəsilə T hüceyrələrinin yetişməsini təşviq edə biləcəyini göstərir.
Yetkin T hüceyrələri baxımından, Tα1 T hüceyrə alt dəstlərinin balansını tənzimləyə bilər. Şiş mikromühitində Tα1 dendritik hüceyrələrin (DC) diferensiasiyasını və kemokin ifadə profillərini tənzimləməklə CD8⁺ T hüceyrələrinin və tənzimləyici T hüceyrələrinin (Tregs) nisbətini dəyişə bilər və bununla da bədənin antitümör immun reaksiyasını gücləndirə bilər.
Şəkil 2 Timosin α1 (Tα1) DSS-də epitelial zədələnmənin qarşısını alır, üstəlik anti-CTLA-4-in səbəb olduğu kolit.
B hüceyrələri
Tα1-in B hüceyrələrinə təsiri ilə bağlı birbaşa tədqiqatlar nisbətən az olsa da, mövcud tədqiqatlar onun T hüceyrələrini tənzimləməklə B hüceyrələrinin funksiyasına dolayı təsir göstərə biləcəyini göstərir. T hüceyrələri B hüceyrələrinin aktivləşdirilməsində, antikor sinfinin dəyişdirilməsində və yaxınlıq yetişməsində əsas köməkçi rol oynadığından, Tα1-in T hüceyrə funksiyasının tənzimlənməsi dolayı yolla B hüceyrə antikor istehsalına təsir göstərə bilər və bununla da bədənin humoral immun reaksiyasını gücləndirir.
Makrofaqlar
Tα1 də makrofaq funksiyasına mühüm tənzimləyici təsir göstərir. MTT analizindən istifadə edərək, Tα1-in 368,105 μg/ml yarım maksimal inhibitor konsentrasiyası (IC50) ilə RAW 264,7 makrofaqlara sitotoksik təsir göstərdiyi aşkar edilmişdir. Tα1 konsentrasiyası artdıqca, RAW 264.7 hüceyrələrinə sitotoksik təsirlər güclənir və hüceyrə sıxlığının azalmasına səbəb olur.
Tα1, həmçinin RAW 264.7 hüceyrələrində azot oksidi (NO) istehsalını təhlil etməklə qiymətləndirilən antiinflamatuar təsirlər nümayiş etdirir. Nəticələr göstərdi ki, 7.813-31.25 μg/ml konsentrasiya diapazonunda Tα1 ilə müalicə olunan qrupda NO istehsalı nəzarət qrupu ilə müqayisədə dozadan asılı olaraq azalıb və bu, Tα1-in makrofaqlarda NO istehsalını maneə törətməklə antiinflamatuar təsirini göstərə biləcəyini göstərir və bununla da immun cavabları tənzimləyir.
Təbii öldürücü hüceyrələr (NK hüceyrələri)
Tα1 NK hüceyrələrinin yayılmasını və aktivləşməsini təşviq edir, onların sitotoksik fəaliyyətini artırır. NK hüceyrələri, virusla yoluxmuş hüceyrələri və şiş hüceyrələrini qeyri-spesifik şəkildə öldürməyə qadir olan anadangəlmə immun sisteminin mühüm komponentidir. Tα1, NK hüceyrələrinin səthində aktivləşdirmə reseptorlarının ifadəsini tənzimləməklə hədəf hüceyrələri tanımaq və öldürmək qabiliyyətini artırır və bununla da antiviral infeksiya və antitümör toxunulmazlığında mühüm rol oynayır.
(3) Sitokin şəbəkəsinin tənzimlənməsi
Tα1 sitokin şəbəkəsini tənzimləyərək immunorequlyasiya funksiyalarını yerinə yetirir. Sitokinlər immun hüceyrələri və müəyyən qeyri-immun hüceyrələr tərəfindən ifraz olunan kiçik molekulyar zülallar sinfidir, hüceyrələr arasında məlumat ötürən və immun hüceyrələrin funksiyasını, həmçinin immun reaksiyalarının intensivliyini və növünü tənzimləyir.
Tα1 interleykin-2 (IL-2), interleykin-3 (IL-3) və interferon-γ (IFN-γ) kimi müxtəlif sitokinlərin istehsalını təşviq edə bilər. IL-2 T hüceyrələrinin çoxalmasını və aktivləşməsini təşviq edən, NK hüceyrələrinin və sitotoksik T-limfositlərin (CTLs) fəaliyyətini gücləndirən və bununla da orqanizmin immun müdafiə imkanlarını yaxşılaşdıran mühüm T hüceyrələrinin böyümə faktorudur. IL-3 immun sisteminin hüceyrə tərkibini və funksiyasını qoruyub saxlamağa kömək edən müxtəlif hematopoetik kök hüceyrələrin və progenitor hüceyrələrin yayılmasını və differensiasiyasını təşviq edir. IFN-γ antiviral, antitümör və immun tənzimləyici təsirlər, makrofaqların faqositik və sitotoksik imkanlarını artırmaq, Th1 hüceyrələrinin diferensiasiyasını təşviq etmək və hüceyrə immun istiqamətinə qarşı immun cavabı tənzimləmək də daxil olmaqla bir çox funksiyaya malikdir.
Bundan əlavə, Tα1 iltihab əleyhinə və antiinflamatuar sitokinlər arasındakı tarazlığı tənzimləyə bilər. İltihabi reaksiyalar zamanı Tα1, interleykin-10 (IL-10) kimi antiinflamatuar sitokinlərin istehsalını təşviq etməklə yanaşı, TNF-α və IL-1 kimi proinflamatuar sitokinlərin həddən artıq istehsalını yatıra bilər, bununla da orqanizmin iltihab reaksiyasının səbəb olduğu ziyanı azaldır və immun tarazlığı qoruyur.
İmmuniteti gücləndirən təsirlər
(1) Antiviral infeksiya
Hepatit B və Hepatit C
Tα1 hepatit B və hepatit C-nin müalicəsində mühüm rol oynayır. Xroniki hepatit B virusu (HBV) infeksiyası üçün Tα1 bədənin immun funksiyasını tənzimləyə və HBV-dən təmizləmə qabiliyyətini gücləndirə bilər. Tα1, T hüceyrələri və NK hüceyrələri kimi immun hüceyrələrini aktivləşdirir və HBV ilə yoluxmuş qaraciyər hüceyrələrini daha yaxşı tanımağa və aradan qaldırmağa imkan verir. Tα1 sitokin şəbəkəsini tənzimləyə bilər, IFN-γ kimi antiviral sitokinlərin istehsalını təşviq edir və HBV replikasiyasını maneə törədir.
Hepatit C virusu (HCV) infeksiyasının müalicəsində Tα1 də müsbət təsir göstərir. O, bədənin immun reaksiyasını gücləndirə, HCV-nin təmizlənməsinə kömək edə bilər və digər antiviral dərmanlarla birlikdə istifadə edildikdə sinerji təsir göstərə bilər və bununla da müalicənin müvəffəqiyyət dərəcələrini yaxşılaşdırır.
Digər viral infeksiyalar
HBV və HCV ilə yanaşı, Tα1 digər viral yoluxucu xəstəliklərdə də rol oynaya bilər. Tα1, COVID-19 olan ağır xəstələrin proqnozunu yaxşılaşdırmağa kömək edə bilər. Limfosit immun sisteminin həddindən artıq aktivləşməsi nəticəsində yaranan zədələri bərpa edərək və həddindən artıq T-hüceyrə aktivləşməsinin qarşısını alaraq, Tα1 xəstənin simptomlarını yüngülləşdirə və sağ qalma nisbətlərini yaxşılaşdıra bilər.
(2) İmmunitetin Tənzimlənməsi və İltihab Əleyhinə
İmmunitet balansının tənzimlənməsi
Tα1 orqanizmdə immun tarazlığın qorunmasında mühüm rol oynayır. İmmun çatışmazlığı olan dövlətlərdə Tα1 immun hüceyrələrin çoxalmasını və diferensiasiyasını təşviq edə, bədənin immun funksiyasını bərpa edə bilər. Məsələn, bəzi anadangəlmə immun çatışmazlığı xəstəlikləri və ya kimyaterapiya və ya radiasiya terapiyası nəticəsində yaranan immun çatışmazlığı vəziyyətlərində Tα1 immun hüceyrələrin inkişafını və funksiyasını tənzimləməklə orqanizmə immun tarazlığını bərpa etməyə kömək edə bilər.
Otoimmün xəstəliklərdə Tα1 immun hüceyrələrinin və sitokin şəbəkəsinin fəaliyyətini tənzimləyərək həddindən artıq immun reaksiyaları yatıra və otoimmün zədələnmələri azalda bilər.
İltihab əleyhinə təsirlər
Tα1 antiinflamatuar təsirlərə malikdir. İltihabi reaksiyalar zamanı Tα1 iltihabla əlaqəli sitokinlərin ifadəsini tənzimləyə və həddindən artıq iltihablı reaksiyaları maneə törədə bilər. Daha əvvəl qeyd edildiyi kimi, Tα1 makrofaqlarda NO istehsalını maneə törədə bilər, TNF-α və IL-1 kimi iltihab əleyhinə sitokinlərin ifadəsini azalda bilər və eyni zamanda IL-10 kimi antiinflamatuar sitokinlərin istehsalını təşviq edə bilər.
Şəkil 3 RAW 264.7 hüceyrələrində LPS və müxtəlif konsentrasiyalarda Tα-1 ilə müalicədən sonra azot oksidinin buraxılması.
İltihablı ağrı modelində Tα1 tam Freund adjuvantı (CFA) tərəfindən törədilən mexaniki allodiniya və hiperaljeziyanı yüngülləşdirir və CFA tərəfindən törədilən IFN-γ, TNF-α və beyindən əldə edilən neyrotrofik amil (BDNF) kimi iltihab vasitəçilərinin yüksəldilməsini azaldır. Bundan əlavə, Tα1 onurğa beynində iltihablı ağrı prosesi zamanı aktivləşən Wnt3a/β-katenin siqnal yolunu tənzimləyə bilər və Tα1 onun aktivləşmiş vəziyyətini geri qaytara bilər və bununla da iltihablı ağrıları yüngülləşdirir.
Klinik Tətbiqlər
(1) Viral Hepatitin Müalicəsi
Viral hepatitin klinik müalicəsində Tα1 geniş şəkildə tətbiq edilmişdir. Xroniki hepatit B olan xəstələr üçün çoxsaylı klinik tədqiqatlar göstərmişdir ki, Tα1 nukleozid (turşu) analoqları və ya interferon terapiyası ilə birlikdə monoterapiya ilə müqayisədə HBV DNT serokonversiyasının, HBeAg serokonversiyasının və ALT normallaşmasının daha yüksək nisbətlərinə nail olur. Bəzi klinik sınaqlarda, xroniki hepatit B xəstələrinin müalicəsi üçün Tα1 və entekavirin kombinasiyası 48 həftəlik müalicədən sonra tək entekavirlə müalicə olunan qrupla müqayisədə HBV DNT serokonversiyasının əhəmiyyətli dərəcədə yüksək dərəcəsi ilə nəticələndi və HBeAg serokonversiyasının dərəcəsi də yaxşılaşdı.
Hepatit C-nin müalicəsində Tα1 birbaşa təsirli antiviral agentlərlə (DAA) birlikdə antiviral effektivliyi artıra bilər, xüsusən də bəzi müalicəyə davamlı hepatit C xəstələri üçün müalicənin müvəffəqiyyət dərəcələrini potensial olaraq yaxşılaşdırır.
(2) İmmunçatışmazlıq Xəstəliklərinin Müalicəsi
Anadangəlmə timus hipoplaziyası kimi bəzi əsas immun çatışmazlığı xəstəlikləri üçün Tα1 alternativ terapiyanın bir hissəsi kimi istifadə edilə bilər. Tα1 bu xəstəlikləri tam müalicə edə bilməsə də, immunitet funksiyasını tənzimləyə, xəstələrin toxunulmazlığını gücləndirə, infeksiyaların tezliyini və şiddətini azalda və xəstələrin həyat keyfiyyətini yaxşılaşdıra bilər.
İİV/QİÇS kimi qazanılmış immun çatışmazlığı xəstəlikləri zamanı antiretrovirus terapiya (ART) ilə birlikdə Tα1 immunitetin bərpasını gücləndirə, CD4⁺ T hüceyrələrinin sayını artıra, immun funksiyasını yaxşılaşdıra və fürsətçi infeksiyaların tezliyini azalda bilər.
(3) Digər Proqramlar
Yoluxucu Xəstəliklər üçün Adjuvant Terapiya
Sepsis kimi ağır infeksiyaların müalicəsində Tα1 köməkçi terapiya kimi istifadə edilə bilər. Sepsis xəstələri tez-tez immun disfunksiyaya malikdirlər. Tα1 immun hüceyrə funksiyasını və sitokin şəbəkələrini tənzimləyir, immun tarazlığını bərpa etməyə, iltihablı reaksiyaları azaltmağa və xəstənin sağ qalma nisbətini yaxşılaşdırmağa kömək edir.
Vərəm kimi xroniki yoluxucu xəstəliklərin müalicəsində Tα1 vərəm əleyhinə preparatlarla birlikdə bədənin Mycobacterium tuberculosis-ə qarşı immun təmizləmə qabiliyyətini gücləndirə və müalicənin effektivliyini artıra bilər.
İltihab ilə əlaqəli xəstəliklər
Romatoid artrit və iltihablı bağırsaq xəstəliyi kimi iltihabla əlaqəli xəstəliklərin müalicəsində, Tα1-in antiinflamatuar və immunomodulyator təsirləri potensial tətbiq dəyərinə malik ola bilər. Klinik tətbiqi hazırda məhdud olsa da, bəzi əsas tədqiqatlar və kiçik miqyaslı klinik sınaqlar göstərmişdir ki, Tα1 immun hüceyrələri və sitokinləri tənzimləməklə iltihablı reaksiyaları azalda və xəstənin vəziyyətini yaxşılaşdıra bilər.
Nəticə
Timosin α1 (Tα1), immun gücləndirici xüsusiyyətlərə malik bir peptid kimi, immun tənzimlənməsi sahəsində geniş və dərin təsirlər nümayiş etdirmişdir. Təsir mexanizmindən Tα1 çoxlu aşağı axın siqnal yollarını aktivləşdirmək üçün Toll-bənzər reseptorlarla qarşılıqlı əlaqədə olur, bununla da immun hüceyrələrin və sitokin şəbəkələrinin funksiyasını tənzimləyir və orqanizmin immun reaksiyasına dəqiq nəzarətə nail olur.
İmmuniteti gücləndirən təsirlər baxımından, Tα1 antiviral infeksiya, antitümör fəaliyyəti, immun tarazlığın tənzimlənməsi və antiinflamatuar təsirlərdə əhəmiyyətli rol oynayır. Antiviral sahədə Tα1, istər hepatit B və C kimi ümumi viral infeksiyalar, istərsə də COVID-19 kimi yeni yaranan viral infeksiyalar üçün geniş tətbiq perspektivlərini göstərir. İmmun çatışmazlığı xəstəlikləri və iltihabla əlaqəli xəstəliklərdə Tα1-in rolu onun immun tarazlığını bərpa etməyə və iltihabın zədələnməsini azaltmağa kömək edə biləcəyini göstərir. Ümumiyyətlə, Tα1 immun gücləndirici kimi mühüm rol oynayır.
Mənbələr
[1] Tao N, Xu X, Ying Y və b. Timozin α1 və Viral Yoluxucu Xəstəliklərdə Onun Rolu: Mexanizm və Klinik Tətbiq[J]. Molecules, 2023,28(8).DOI:10.3390/molecules28083539.
[2] Bala I, Gupta N, Prabhakar P K. Timozin Alfa-1-in Makrofaqlara Təsirləri: Sitoloji və İltihab Əleyhinə Tədqiqat[J]. Qabaqcıl Zoologiya jurnalı, 2023. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:264985939
[3] Bağlayıcı U, Skerra A. PASylated Thymosin α1: Onkologiya və Virusologiyada Tətbiqlər üçün Uzun Təsirli İmmunostimulyator Peptid[J]. Beynəlxalq Molekulyar Elmlər Jurnalı, 2020,22(1).DOI:10.3390/ijms22010124.
[4] Renga G, Bellet MM, Pariano M və s. Timozin α1 CTLA-4 bağırsaq immunopatologiyasından[J] qoruyur. Həyat Elmləri Alyansı, 2020,3(10).DOI:10.26508/lsa.202000662.
[5] Dominari A, Hathaway ID, Pandav K, et al. Thymosin alpha 1: Ədəbiyyatın hərtərəfli icmalı[J]. Dünya J Virol, 2020,9(5):67-78.DOI:10.5501/wjv.v9.i5.67.
[6] Li CL, Zhang T, Saibara T, et al. Timozin alfa1 immun çatışmazlığı olan ev sahiblərində T hüceyrəsi vasitəsi ilə neytrallaşdırıcı antikor reaksiyasının bərpasını sürətləndirir[J]. Beynəlxalq İmmunofarmakologiya, 2002,2(1):39-46.DOI:10.1016/s1567-5769(01)00136-9.
Məhsul yalnız tədqiqat üçün istifadə edilə bilər:
