Cocer Peptides 
Prieš 1 mėnesį
VISI ŠIOJE SVETAINĖJE PATEIKTI STRAIPSNIAI IR PRODUKTŲ INFORMACIJA SKIRTAS TIK INFORMACIJOS SKLEIDIMO IR ŠVIETIMO TIKSLAMS.
Šioje svetainėje pateikti produktai yra skirti tik in vitro tyrimams. In vitro tyrimai (lot. *in glass*, reiškiantys stikliniuose induose) atliekami už žmogaus kūno ribų. Šie produktai nėra vaistai, jų nepatvirtino JAV maisto ir vaistų administracija (FDA) ir jie neturi būti naudojami siekiant užkirsti kelią, gydyti ar išgydyti bet kokią sveikatos būklę, ligą ar negalavimą. Įstatymai griežtai draudžia bet kokia forma įnešti šiuos produktus į žmogaus ar gyvūno organizmą.
Apžvalga
Timozinas alfa-1 (Tα1) yra peptidas, turintis reikšmingų imuninės sistemos reguliavimo funkcijų. Pirmą kartą jis buvo išskirtas iš užkrūčio liaukos audinio ir susideda iš 28 aminorūgščių su N-galiniu acetilinimu. Tα1 vaidina lemiamą vaidmenį palaikant imuninę pusiausvyrą ir reaguojant į ligas organizme. Kaip imuniteto stipriklis, jis turi didelį potencialą naudoti įvairių ligų gydymui ir profilaktikai.
1 pav. Timozinas alfa 1 turi platų biologinės veiklos spektrą. IL: Interleukinas; IFN: interferonas; TLR: į rinkliavą panašūs receptoriai.
Fiziologinėmis sąlygomis Tα1 dalyvauja normaliame imuninės sistemos vystyme ir funkciniame palaikyme, darydamas didelę įtaką imuninių ląstelių diferenciacijai, brendimui ir aktyvacijai. Esant patologinėms sąlygoms, tokioms kaip virusinės infekcijos, auglių atsiradimas ir imuninės sistemos trūkumai, Tα1 gali padėti organizmui kovoti su ligomis, reguliuodamas imuninį atsaką.
Virusinių infekcinių ligų srityje Tα1 dažniausiai naudojamas hepatito B viruso (HBV) ir hepatito C viruso (HCV) infekcijoms gydyti. Jis gali reguliuoti imuninę funkciją, padėti organizmui išvalyti virusus ir pagerinti pacientų būklę.
Imunomoduliaciniai mechanizmai
(1) Sąveika su į mokesčius panašiais receptoriais (TLR)
Vienas svarbus būdas, kuriuo Tα1 daro savo imuninį reguliavimo poveikį, yra sąveika su į Toll panašiais receptoriais (TLR). TLR yra modelių atpažinimo receptorių klasė, kuri atpažįsta su patogenais susijusius molekulinius modelius (PAMP) ir su pažeidimu susijusius molekulinius modelius (DAMP), taip suaktyvindama imunines ląsteles ir inicijuodama imuninį atsaką.
Tα1 gali prisijungti prie kelių TLR, tokių kaip TLR3, TLR4 ir TLR9. Prisijungęs prie šių receptorių, Tα1 aktyvuoja pasroviui esančius signalizacijos kelius, įskaitant 3 interferono reguliavimo faktoriaus (IRF3) ir branduolinio faktoriaus κB (NF-κB) signalizacijos kelius. Pavyzdžiui, TLR3, kai Tα1 prisijungia prie TLR3, jis skatina IRF3 fosforilinimą, kuris vėliau persikelia į ląstelės branduolį, sukeldamas antivirusinių ir imuninę sistemą reguliuojančių genų, tokių kaip I tipo interferonas (IFN-I), ekspresiją. IFN-I atlieka plačias antivirusines ir imuninės sistemos reguliavimo funkcijas, didindamas organizmo atsparumą virusinėms infekcijoms.
TLR4 atveju Tα1 prisijungimas panašiai suaktyvina NF-κB signalizacijos kelią, padidindamas uždegiminių citokinų, tokių kaip naviko nekrozės faktorius-α (TNF-α) ir interleukinas-6 (IL-6), ekspresiją. Šie citokinai atlieka lemiamą vaidmenį ankstyvosiose imuninio atsako stadijose, pritraukia imunines ląsteles į infekcijos vietą ir stiprina organizmo imunines gynybines galimybes.
Be to, TLR2 ir TLR7 taip pat yra susiję su Tα1. Tα1 gali suaktyvinti TLR2/NF-κB, TLR2/p38 mitogeno aktyvuotos baltymų kinazės (p38MAPK) arba TLR7/mieloidinio diferenciacijos faktoriaus 88 (MyD88) signalizacijos kelius, skatindamas įvairių citokinų, tokių kaip IL-1 ir IL-12, gamybą, taip dar labiau sustiprindamas imuninį atsaką ir adaptuodamasis.
(2) Reguliuojamasis poveikis imuninėms ląstelėms
T ląstelės
Tα1 daro įtaką T ląstelių vystymuisi, diferenciacijai ir aktyvacijai. Užkrūčio liaukoje Tα1 pagreitina timocitų papildymą ir brendimą. Tyrimai parodė, kad slopinus T ląstelių sukeltą antikūnų gamybą pelėse, naudojant 5-fluorouracilą (5-FU), chemiškai susintetintas Tα1 gali atkurti šį antikūnų gamybos pajėgumą ir rodo aktyvumą net esant mažai 30 μg/kg dozei.
Srauto citometrijos analizė parodė, kad ši Tα1 dozė pagreitina timocitų papildymą ir brendimą; tačiau tai neturi įtakos Smoothened (Smo), pagrindinio neigiamo Hedgehog (Hh) signalizacijos kelio reguliatoriaus CD4-CD8-timocituose, ekspresijai. Tai rodo, kad Tα1 gali skatinti T ląstelių brendimą per specifinius signalizacijos kelius, kurie apeina arba nepriklauso nuo Smo reguliuojamų kelių.
Kalbant apie subrendusias T ląsteles, Tα1 gali reguliuoti T ląstelių pogrupių pusiausvyrą. Naviko mikroaplinkoje Tα1 gali pakeisti CD8⁺ T ląstelių ir reguliuojančių T ląstelių (Tregs) santykį, reguliuodamas dendritinių ląstelių (DC) diferenciaciją ir chemokinų ekspresijos profilius, taip sustiprindamas organizmo priešnavikinį imuninį atsaką.
2 pav. Timozinas α1 (Tα1) apsaugo nuo epitelio pažeidimo sergant DSS ir anti-CTLA-4 sukeltu kolitu.
B ląstelės
Nors tiesioginių tyrimų apie Tα1 poveikį B ląstelėms yra palyginti nedaug, esami tyrimai rodo, kad jis gali netiesiogiai paveikti B ląstelių funkciją, reguliuodamas T ląsteles. Kadangi T ląstelės atlieka pagrindinį pagalbinį vaidmenį aktyvuojant B ląsteles, keičiant antikūnų klases ir afiniteto brendimą, Tα1 T ląstelių funkcijos reguliavimas gali netiesiogiai paveikti B ląstelių antikūnų gamybą, taip sustiprindamas organizmo humoralinį imuninį atsaką.
Makrofagai
Tα1 taip pat turi svarbų reguliavimo poveikį makrofagų funkcijai. Naudojant MTT tyrimą buvo nustatyta, kad Tα1 turi citotoksinį poveikį RAW 264.7 makrofagams, o pusė didžiausios slopinančios koncentracijos (IC50) yra 368,105 μg/ml. Didėjant Tα1 koncentracijai, sustiprėja citotoksinis poveikis RAW 264.7 ląstelėms, todėl sumažėja ląstelių tankis.
Tα1 taip pat pasižymi priešuždegiminiu poveikiu, kuris buvo įvertintas analizuojant azoto oksido (NO) gamybą RAW 264.7 ląstelėse. Rezultatai parodė, kad koncentracijos intervale nuo 7,813 iki 31,25 μg/ml NO gamyba Tα1 gydytoje grupėje sumažėjo priklausomai nuo dozės, palyginti su kontroline grupe, o tai rodo, kad Tα1 gali turėti priešuždegiminį poveikį slopindamas NO gamybą makrofaguose ir taip reguliuodamas imuninį atsaką.
Natūralios žudikų ląstelės (NK ląstelės)
Tα1 skatina NK ląstelių dauginimąsi ir aktyvaciją, sustiprindamas jų citotoksinį aktyvumą. NK ląstelės yra svarbus įgimtos imuninės sistemos komponentas, galintis nespecifiškai sunaikinti virusu užkrėstas ląsteles ir naviko ląsteles. Tα1 padidina jų gebėjimą atpažinti ir sunaikinti tikslines ląsteles, reguliuodamas aktyvinimo receptorių ekspresiją NK ląstelių paviršiuje, taip vaidindamas lemiamą vaidmenį antivirusinėje infekcijoje ir priešnavikiniame imunitete.
(3) Citokinų tinklo reguliavimas
Tα1 atlieka savo imunoreguliacines funkcijas reguliuodamas citokinų tinklą. Citokinai yra mažų molekulinių baltymų klasė, kurią išskiria imuninės ląstelės ir tam tikros neimuninės ląstelės, kurios perduoda informaciją tarp ląstelių ir reguliuoja imuninių ląstelių funkciją, taip pat imuninių atsakų intensyvumą ir tipą.
Tα1 gali skatinti įvairių citokinų, tokių kaip interleukinas-2 (IL-2), interleukinas-3 (IL-3) ir interferonas-γ (IFN-γ) gamybą. IL-2 yra svarbus T ląstelių augimo faktorius, skatinantis T ląstelių dauginimąsi ir aktyvavimą, stiprinantis NK ląstelių ir citotoksinių T limfocitų (CTL) aktyvumą, taip gerinantis organizmo imunines gynybines galimybes. IL-3 skatina įvairių hematopoetinių kamieninių ląstelių ir pirmtakų ląstelių dauginimąsi ir diferenciaciją, padeda palaikyti ląstelių sudėtį ir imuninės sistemos funkciją. IFN-γ atlieka daugybę funkcijų, įskaitant antivirusinį, priešnavikinį ir imuninį reguliavimo poveikį, stiprina makrofagų fagocitines ir citotoksines galimybes, skatina Th1 ląstelių diferenciaciją ir reguliuoja imuninį atsaką ląstelinės imuninės krypties link.
Be to, Tα1 gali reguliuoti pusiausvyrą tarp priešuždegiminių ir priešuždegiminių citokinų. Uždegiminių reakcijų metu Tα1 gali slopinti priešuždegiminių citokinų, tokių kaip TNF-α ir IL-1, perprodukciją, kartu skatindamas priešuždegiminių citokinų, tokių kaip interleukinas-10 (IL-10), gamybą, taip sumažindamas uždegiminių reakcijų organizmui žalą ir palaikydamas imuninę pusiausvyrą.
Imunitetą stiprinantis poveikis
(1) Antivirusinė infekcija
Hepatitas B ir hepatitas C
Tα1 vaidina svarbų vaidmenį gydant hepatitą B ir hepatitą C. Lėtinės hepatito B viruso (HBV) infekcijos atveju Tα1 gali reguliuoti organizmo imuninę funkciją ir sustiprinti jo gebėjimą išvalyti HBV. Tα1 aktyvina imunines ląsteles, tokias kaip T ląstelės ir NK ląstelės, todėl jos gali geriau atpažinti ir pašalinti HBV užkrėstas kepenų ląsteles. Tα1 gali reguliuoti citokinų tinklą, skatindamas antivirusinių citokinų, tokių kaip IFN-γ, gamybą ir slopindamas HBV replikaciją.
Gydant hepatito C viruso (HCV) infekciją, Tα1 taip pat rodo teigiamą poveikį. Jis gali sustiprinti organizmo imuninį atsaką, padėti išvalyti HCV ir turėti sinergetinį poveikį, kai naudojamas kartu su kitais antivirusiniais vaistais, taip pagerindamas gydymo sėkmės rodiklius.
Kitos virusinės infekcijos
Be HBV ir HCV, Tα1 taip pat gali turėti įtakos kitoms virusinėms infekcinėms ligoms. Tα1 gali padėti pagerinti sunkiai sergančių pacientų, sergančių COVID-19, prognozę. Taisydamas žalą, kurią sukelia limfocitų imuninės sistemos peraktyvėjimas, ir užkertant kelią pernelyg dideliam T ląstelių aktyvavimui, Tα1 gali palengvinti paciento simptomus ir pagerinti išgyvenamumą.
(2) Imuninės sistemos reguliavimas ir priešuždegiminis poveikis
Imuninės pusiausvyros reguliavimas
Tα1 vaidina lemiamą vaidmenį palaikant imuninę pusiausvyrą organizme. Esant imunodeficito būsenoms, Tα1 gali skatinti imuninių ląstelių dauginimąsi ir diferenciaciją, atkurdamas organizmo imuninę funkciją. Pavyzdžiui, kai kurioms įgimtoms imunodeficito ligoms arba imuninės sistemos slopinimo būsenoms, kurias sukelia chemoterapija ar spindulinė terapija, Tα1 gali padėti organizmui atkurti imuninę pusiausvyrą, reguliuodamas imuninių ląstelių vystymąsi ir funkcionavimą.
Sergant autoimuninėmis ligomis, Tα1 gali slopinti pernelyg didelį imuninį atsaką ir sumažinti autoimuninę žalą, reguliuodamas imuninių ląstelių ir citokinų tinklo veiklą.
Priešuždegiminis poveikis
Tα1 turi priešuždegiminį poveikį. Uždegiminių reakcijų metu Tα1 gali reguliuoti su uždegimu susijusių citokinų ekspresiją ir slopinti pernelyg dideles uždegimines reakcijas. Kaip minėta anksčiau, Tα1 gali slopinti NO gamybą makrofaguose, sumažinti priešuždegiminių citokinų, tokių kaip TNF-α ir IL-1, ekspresiją ir kartu skatinti priešuždegiminių citokinų, tokių kaip IL-10, gamybą.
3 pav. Azoto oksido išsiskyrimas po apdorojimo LPS ir skirtingomis Tα-1 koncentracijomis RAW 264.7 ląstelėse.
Taikant uždegiminio skausmo modelį, Tα1 palengvina mechaninę alodiniją ir hiperalgeziją, kurią sukelia visiškas Freundo adjuvantas (CFA), ir sumažina uždegiminių mediatorių, tokių kaip IFN-γ, TNF-α ir smegenų kilmės neurotrofinio faktoriaus (BDNF), sukeltą CFA, reguliavimą. Be to, Tα1 gali reguliuoti Wnt3a/β-katenino signalizacijos kelią nugaros smegenyse, kuris suaktyvinamas uždegiminio skausmo proceso metu, o Tα1 gali pakeisti savo aktyvuotą būseną, taip sumažindamas uždegiminį skausmą.
Klinikiniai pritaikymai
(1) Virusinio hepatito gydymas
Klinikiniam virusinio hepatito gydymui Tα1 buvo plačiai taikomas. Keli klinikiniai tyrimai parodė, kad pacientams, sergantiems lėtiniu hepatitu B, Tα1 kartu su nukleozidų (rūgšties) analogais arba interferono terapija pasiekia didesnį HBV DNR serokonversijos, HBeAg serokonversijos ir ALT normalizavimo greitį, palyginti su monoterapija. Kai kurių klinikinių tyrimų metu Tα1 ir entekaviro derinys, skirtas lėtiniu hepatitu B sergančių pacientų gydymui, lėmė žymiai didesnį HBV DNR serokonversijos dažnį po 48 gydymo savaičių, palyginti su grupe, gydyta vien entekaviru, taip pat pagerėjo HBeAg serokonversijos greitis.
Gydant hepatitą C, Tα1 kartu su tiesioginio veikimo antivirusiniais vaistais (DAA) gali sustiprinti antivirusinį veiksmingumą, ypač kai kuriems gydymui atspariems hepatitu C sergantiems pacientams, ir tai gali pagerinti gydymo sėkmės rodiklius.
(2) Imunodeficito sutrikimų gydymas
Tam tikroms pirminėms imunodeficito ligoms, tokioms kaip įgimta užkrūčio liaukos hipoplazija, Tα1 gali būti naudojamas kaip alternatyvaus gydymo dalis. Nors Tα1 negali visiškai išgydyti šių ligų, jis gali reguliuoti imuninę funkciją, sustiprinti pacientų imunitetą, sumažinti infekcijų dažnį ir sunkumą bei pagerinti pacientų gyvenimo kokybę.
Sergant įgytomis imunodeficito ligomis, tokiomis kaip ŽIV/AIDS, Tα1 kartu su antiretrovirusine terapija (ART) gali sustiprinti imuninės sistemos atstatymą, padidinti CD4⁺ T ląstelių skaičių, pagerinti imuninę funkciją ir sumažinti oportunistinių infekcijų dažnį.
(3) Kitos programos
Pagalbinė infekcinių ligų terapija
Gydant sunkias infekcijas, tokias kaip sepsis, Tα1 galima naudoti kaip adjuvantinį gydymą. Sergantiems sepsiu dažnai sutrikusi imuninė funkcija. Tα1 reguliuoja imuninių ląstelių funkciją ir citokinų tinklus, padėdamas atkurti imuninę pusiausvyrą, sumažinti uždegiminį atsaką ir pagerinti pacientų išgyvenamumą.
Gydant lėtines infekcines ligas, tokias kaip tuberkuliozė, Tα1 kartu su vaistais nuo tuberkuliozės gali sustiprinti organizmo imuninį klirensą prieš Mycobacterium tuberculosis ir pagerinti gydymo veiksmingumą.
Su uždegimu susijusios ligos
Gydant su uždegiminėmis ligomis susijusias ligas, tokias kaip reumatoidinis artritas ir uždegiminė žarnyno liga, Tα1 priešuždegiminis ir imuninę sistemą moduliuojantis poveikis gali turėti naudos. Nors klinikinis pritaikymas šiuo metu yra ribotas, kai kurie pagrindiniai tyrimai ir nedidelio masto klinikiniai tyrimai parodė, kad Tα1 gali sumažinti uždegiminį atsaką ir pagerinti pacientų būklę reguliuodamas imunines ląsteles ir citokinus.
Išvada
Timozinas α1 (Tα1), kaip peptidas, turintis imunitetą stiprinančių savybių, parodė platų ir gilų poveikį imuninės sistemos reguliavimo srityje. Dėl savo veikimo mechanizmo Tα1 sąveikauja su į Toll panašiais receptoriais, kad suaktyvintų kelis pasroviui skirtus signalizacijos kelius, taip reguliuojant imuninių ląstelių ir citokinų tinklų funkciją ir tiksliai kontroliuojant organizmo imuninį atsaką.
Kalbant apie imunitetą stiprinantį poveikį, Tα1 vaidina svarbų vaidmenį antivirusinėje infekcijoje, priešnavikinėje veikloje, imuninės pusiausvyros reguliavime ir priešuždegiminiame poveikyje. Antivirusinėje srityje Tα1 yra plačiai pritaikytas tiek įprastoms virusinėms infekcijoms, kaip hepatitas B ir C, tiek naujoms virusinėms infekcijoms, pvz., COVID-19. Tα1 vaidmuo gydant imunodeficito ligas ir su uždegimu susijusias ligas rodo, kad jis gali padėti atkurti imuninę pusiausvyrą ir sumažinti uždegiminę žalą. Apskritai Tα1 vaidina svarbų vaidmenį kaip imuninės sistemos stipriklis.
Šaltiniai
[1] Tao N, Xu X, Ying Y ir kt. Timozinas α1 ir jo vaidmuo sergant virusinėmis infekcinėmis ligomis: mechanizmas ir klinikinis pritaikymas [J]. Molecules, 2023, 28(8).DOI: 10.3390/molecules28083539.
[2] Bala I, Gupta N, Prabhakar P. K. Timozino alfa-1 poveikis makrofagams: citologinis ir priešuždegiminis tyrimas [J]. Žurnalas „Advanced Zoology“, 2023 m. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:264985939
[3] Binder U, Skerra A. PASilintas timozinas α1: ilgai veikiantis imunostimuliuojantis peptidas, naudojamas onkologijoje ir virusologijoje [J]. International Journal of Molecular Sciences, 2020, 22(1).DOI: 10.3390/ijms22010124.
[4] Renga G, Bellet MM, Pariano M ir kt. Timozinas α1 apsaugo nuo CTLA-4 žarnyno imunopatologijos [J]. Gyvybės mokslų aljansas, 2020, 3(10).DOI:10.26508/lsa.202000662.
[5] Dominari A, Hathaway ID, Pandav K ir kt. Thymosin alfa 1: Išsami literatūros apžvalga[J]. World J Virol, 2020,9(5):67-78.DOI:10.5501/wjv.v9.i5.67.
[6] Li CL, Zhang T, Saibara T ir kt. Timozinas alfa1 pagreitina T ląstelių tarpininkaujamo neutralizuojančių antikūnų atsako atkūrimą šeimininkuose, kurių imunitetas nusilpęs [J]. International Immunopharmacology, 2002,2(1):39-46.DOI:10.1016/s1567-5769(01)00136-9.
Produktas skirtas naudoti tik moksliniams tyrimams:
