Od Cocer Peptides 
prije 1 mjesec
SVI ČLANCI I INFORMACIJE O PROIZVODU DANE NA OVOM WEB SAJTU SU ISKLJUČIVO ZA ŠIRENJE INFORMACIJA I EDUKATIVNE SVRHE.
Proizvodi koji se nalaze na ovoj web stranici namijenjeni su isključivo za in vitro istraživanja. In vitro istraživanja (latinski: *u staklu*, što znači u staklenom posuđu) se provode izvan ljudskog tijela. Ovi proizvodi nisu farmaceutski proizvodi, nisu odobreni od strane US Food and Drug Administration (FDA) i ne smiju se koristiti za prevenciju, liječenje ili liječenje bilo kojeg medicinskog stanja, bolesti ili tegobe. Zakonom je strogo zabranjeno unošenje ovih proizvoda u ljudsko ili životinjsko tijelo u bilo kojem obliku.
Pregled
Thymosin Alpha-1 (Tα1) je peptid sa značajnim imunološkim regulatornim funkcijama. Prvo je izoliran iz tkiva timusa i sastoji se od 28 aminokiselina, uz N-terminalnu acetilaciju. Tα1 igra ključnu ulogu u održavanju imunološke ravnoteže i odgovoru na bolesna stanja u tijelu. Kao pojačivač imuniteta, pokazuje veliki potencijal za primjenu u liječenju i prevenciji raznih bolesti.
Slika 1 Timozin alfa 1 ima širok spektar bioloških aktivnosti. IL: Interleukin; IFN: Interferon; TLR: Toll-like receptori.
U fiziološkim uslovima, Tα1 učestvuje u normalnom razvoju i funkcionalnom održavanju imunog sistema, vršeći značajan uticaj na diferencijaciju, sazrevanje i aktivaciju imunih ćelija. U patološkim stanjima, kao što su virusne infekcije, tumorigeneza i imuni nedostaci, Tα1 može pomoći tijelu u borbi protiv bolesti regulacijom imunoloških odgovora.
U području virusnih zaraznih bolesti, Tα1 se obično koristi za liječenje infekcija virusom hepatitisa B (HBV) i virusom hepatitisa C (HCV). Može regulisati imunološku funkciju, pomoći tijelu u čišćenju virusa i poboljšati stanje pacijenata.
Imunomodulatorni mehanizmi
(1) Interakcija sa Toll-like receptorima (TLR)
Jedan važan put kroz koji Tα1 ispoljava svoje imunološke regulatorne efekte je interakcija sa Toll-like receptorima (TLRs). TLR su klasa receptora za prepoznavanje uzoraka koji prepoznaju molekularne obrasce povezane s patogenom (PAMP) i molekularne obrasce povezane s oštećenjem (DAMP), čime aktiviraju imunološke stanice i iniciraju imunološke odgovore.
Tα1 se može vezati za više TLR-ova, kao što su TLR3, TLR4 i TLR9. Nakon vezivanja za ove receptore, Tα1 aktivira nizvodne signalne puteve, uključujući signalne puteve interferonskog regulatornog faktora 3 (IRF3) i nuklearnog faktora κB (NF-κB). Uzimajući TLR3 kao primjer, nakon što se Tα1 veže za TLR3, on promovira fosforilaciju IRF3, koji se zatim translocira u ćelijsko jezgro, izazivajući ekspresiju antivirusnih i imunoregulatornih gena kao što je interferon tipa I (IFN-I). IFN-I ima široku antivirusnu i imunoregulatornu funkciju, povećavajući otpornost tijela na virusne infekcije.
Za TLR4, vezivanje Tα1 na sličan način aktivira NF-κB signalni put, regulišući ekspresiju upalnih citokina kao što su faktor nekroze tumora-α (TNF-α) i interleukin-6 (IL-6). Ovi citokini igraju ključnu ulogu u ranim fazama imunološkog odgovora, regrutirajući imunološke ćelije na mjesto infekcije i povećavajući sposobnosti imunološke odbrane tijela.
Pored toga, TLR2 i TLR7 su takođe povezani sa Tα1. Tα1 može aktivirati TLR2/NF-κB, TLR2/p38 mitogenom aktiviranu protein kinazu (p38MAPK) ili TLR7/mijeloidni faktor diferencijacije 88 (MyD88) signalne puteve, promovišući proizvodnju različitih citokina kao što su IL-1 i IL-12, a time i imunološki odgovor.
(2) Regulatorni efekti na imune ćelije
T ćelije
Tα1 utiče na razvoj, diferencijaciju i aktivaciju T ćelija. U timusu, Tα1 ubrzava nadopunjavanje i sazrijevanje timocita. Istraživanja su pokazala da nakon inhibicije proizvodnje antitijela posredovane T stanicama kod miševa korištenjem 5-fluorouracila (5-FU), hemijski sintetizirani Tα1 može obnoviti ovaj kapacitet proizvodnje antitijela i pokazuje aktivnost čak i pri niskoj dozi od 30 μg/kg.
Analiza protočne citometrije otkrila je da ova doza Tα1 ubrzava nadopunjavanje i sazrijevanje timocita; međutim, ne utiče na ekspresiju Smoothened (Smo), ključnog negativnog regulatora Hedgehog (Hh) signalnog puta u CD4⁻CD8⁻ timocitima. Ovo sugerira da Tα1 može promovirati sazrijevanje T-ćelija kroz specifične signalne puteve koji zaobilaze ili su neovisni o Smo-reguliranim putevima.
Što se tiče zrelih T ćelija, Tα1 može regulisati ravnotežu podskupova T ćelija. U mikrookruženju tumora, Tα1 može promijeniti omjer CD8⁺ T ćelija i regulatornih T ćelija (Tregs) regulacijom diferencijacije dendritskih ćelija (DC) i profila ekspresije hemokina, čime se povećava antitumorski imuni odgovor tijela.
Slika 2 Timozin α1 (Tα1) sprečava oštećenje epitela kod DSS plus kolitisa izazvanog anti-CTLA-4.
B ćelije
Iako su direktne studije o efektima Tα1 na B ćelije relativno rijetke, postojeća istraživanja sugeriraju da on može indirektno utjecati na funkciju B stanica regulacijom T stanica. Budući da T ćelije igraju ključnu pomoćnu ulogu u aktivaciji B ćelija, promeni klase antitela i sazrevanju afiniteta, Tα1 regulacija funkcije T ćelija može indirektno uticati na proizvodnju antitela B ćelija, čime se povećava humoralni imuni odgovor tela.
Makrofagi
Tα1 takođe ima važne regulatorne efekte na funkciju makrofaga. Koristeći MTT test, utvrđeno je da Tα1 ispoljava citotoksične efekte na RAW 264,7 makrofage, sa polumaksimalnom inhibitornom koncentracijom (IC50) od 368,105 μg/ml. Kako koncentracija Tα1 raste, citotoksični efekti na RAW 264.7 ćelije se intenziviraju, što dovodi do smanjenja gustine ćelija.
Tα1 takođe ispoljava antiinflamatorne efekte, koji su procenjeni analizom proizvodnje azotnog oksida (NO) u ćelijama RAW 264.7. Rezultati su pokazali da je unutar raspona koncentracija od 7,813-31,25 μg/ml, proizvodnja NO u grupi tretiranoj Tα1 smanjena na način ovisan o dozi u odnosu na kontrolnu grupu, što ukazuje da Tα1 može ispoljiti svoje protuupalno djelovanje tako što inhibira proizvodnju NO u makrofagima, čime reguliše imuni odgovor.
Prirodne ćelije ubice (NK ćelije)
Tα1 podstiče proliferaciju i aktivaciju NK ćelija, povećavajući njihovu citotoksičnu aktivnost. NK ćelije su važna komponenta urođenog imunog sistema, sposobne da nespecifično ubijaju ćelije inficirane virusom i tumorske ćelije. Tα1 poboljšava njihovu sposobnost da prepoznaju i ubijaju ciljne ćelije tako što regulišu ekspresiju aktivacionih receptora na površini NK ćelija, igrajući tako ključnu ulogu u antivirusnoj infekciji i antitumorskom imunitetu.
(3) Regulacija mreže citokina
Tα1 vrši svoje imunoregulatorne funkcije regulacijom mreže citokina. Citokini su klasa malih molekularnih proteina koje luče imunološke stanice i određene neimune stanice, a koji prenose informacije između stanica i reguliraju funkciju imunoloških stanica, kao i intenzitet i vrstu imunoloških odgovora.
Tα1 može promovirati proizvodnju različitih citokina, kao što su interleukin-2 (IL-2), interleukin-3 (IL-3) i interferon-γ (IFN-γ). IL-2 je važan faktor rasta T ćelija koji promoviše proliferaciju i aktivaciju T ćelija, pojačava aktivnost NK ćelija i citotoksičnih T limfocita (CTL), čime se poboljšavaju sposobnosti imunološke odbrane organizma. IL-3 potiče proliferaciju i diferencijaciju različitih hematopoetskih matičnih ćelija i progenitornih ćelija, pomažući u održavanju ćelijskog sastava i funkcije imunog sistema. IFN-γ ima višestruke funkcije, uključujući antivirusne, antitumorske i imunoregulatorne efekte, poboljšavajući fagocitne i citotoksične sposobnosti makrofaga, promovirajući diferencijaciju Th1 stanica i regulirajući imunološki odgovor u smjeru ćelijske imunosti.
Dodatno, Tα1 može regulirati ravnotežu između proupalnih i protuupalnih citokina. Tokom upalnih odgovora, Tα1 može potisnuti prekomjernu proizvodnju proupalnih citokina kao što su TNF-α i IL-1, dok promovira proizvodnju protuupalnih citokina kao što je interleukin-10 (IL-10), čime se smanjuje šteta uzrokovana upalnim odgovorima i održava ravnoteža imunog tijela.
Efekti za jačanje imuniteta
(1) Antivirusna infekcija
Hepatitis B i Hepatitis C
Tα1 igra značajnu ulogu u liječenju hepatitisa B i hepatitisa C. Za infekciju kroničnim virusom hepatitisa B (HBV), Tα1 može regulirati imunološku funkciju tijela i poboljšati njegovu sposobnost uklanjanja HBV-a. Tα1 aktivira imunološke ćelije kao što su T ćelije i NK ćelije, omogućavajući im da bolje prepoznaju i eliminišu ćelije jetre zaražene HBV-om. Tα1 može regulirati mrežu citokina, promovirajući proizvodnju antivirusnih citokina kao što je IFN-γ i inhibirajući replikaciju HBV-a.
U liječenju infekcije virusom hepatitisa C (HCV), Tα1 također pokazuje pozitivne efekte. Može poboljšati imunološki odgovor tijela, pomoći u čišćenju HCV-a i pokazati sinergističke efekte kada se koristi u kombinaciji s drugim antivirusnim lijekovima, čime se poboljšava uspješnost liječenja.
Druge virusne infekcije
Pored HBV-a i HCV-a, Tα1 također može igrati ulogu u drugim virusnim zaraznim bolestima. Tα1 može pomoći u poboljšanju prognoze teško bolesnih pacijenata sa COVID-19. Popravljajući oštećenja uzrokovana prekomjernom aktivacijom imuniteta limfocita i sprječavajući prekomjernu aktivaciju T-ćelija, Tα1 može ublažiti simptome pacijenata i poboljšati stopu preživljavanja.
(2) Imunološka regulacija i anti-inflamacija
Regulisanje imunološke ravnoteže
Tα1 igra ključnu ulogu u održavanju imunološke ravnoteže u tijelu. U imunodeficijentnim stanjima, Tα1 može promovirati proliferaciju i diferencijaciju imunoloških stanica, obnavljajući imunološku funkciju tijela. Na primjer, kod nekih urođenih bolesti imunodeficijencije ili imunosupresivnih stanja uzrokovanih kemoterapijom ili terapijom zračenjem, Tα1 može pomoći tijelu da ponovo uspostavi imunološku ravnotežu regulacijom razvoja i funkcije imunoloških stanica.
Kod autoimunih bolesti, Tα1 može potisnuti pretjerane imunološke reakcije i smanjiti autoimuno oštećenje regulacijom aktivnosti imunoloških stanica i mreže citokina.
Protuupalni efekti
Tα1 ima antiinflamatorno dejstvo. Tokom upalnih odgovora, Tα1 može regulirati ekspresiju citokina povezanih s upalom i inhibirati pretjerane upalne reakcije. Kao što je ranije spomenuto, Tα1 može inhibirati proizvodnju NO u makrofagima, smanjiti ekspresiju proinflamatornih citokina kao što su TNF-α i IL-1, i istovremeno promovirati proizvodnju protuupalnih citokina kao što je IL-10.
Slika 3 Oslobađanje dušikovog oksida nakon tretmana sa LPS i različitim koncentracijama Tα-1 u ćelijama RAW 264.7.
U modelu upalnog bola, Tα1 ublažava mehaničku alodiniju i hiperalgeziju izazvanu potpunim Freundovim adjuvansom (CFA) i smanjuje regulaciju upalnih medijatora kao što su IFN-γ, TNF-α i neurotrofni faktor koji potiče iz mozga (BDNF) induciran CFA. Dodatno, Tα1 može regulisati signalni put Wnt3a/β-katenina u kičmenoj moždini, koji se aktivira tokom procesa upalnog bola, a Tα1 može preokrenuti svoje aktivirano stanje, čime se ublažava upalni bol.
Clinical Applications
(1) Liječenje virusnog hepatitisa
U kliničkom liječenju virusnog hepatitisa, Tα1 se široko primjenjuje. Za pacijente sa hroničnim hepatitisom B, višestruke kliničke studije su pokazale da Tα1 u kombinaciji sa analozima nukleozida (kiselina) ili interferonskom terapijom postiže veće stope serokonverzije HBV DNK, HBeAg serokonverzije i normalizacije ALT u poređenju sa monoterapijom. U nekim kliničkim ispitivanjima, kombinacija Tα1 i entekavira za liječenje pacijenata s kroničnim hepatitisom B rezultirala je značajno većom stopom serokonverzije HBV DNK nakon 48 sedmica liječenja u poređenju sa grupom liječenom samo entekavirom, a stopa HBeAg serokonverzije se također poboljšala.
U liječenju hepatitisa C, Tα1 u kombinaciji s direktno djelujućim antivirusnim agensima (DAA) može poboljšati antivirusnu efikasnost, posebno za neke pacijente sa hepatitisom C rezistentnim na liječenje, potencijalno poboljšavajući stope uspješnosti liječenja.
(2) Liječenje poremećaja imunodeficijencije
Za određene bolesti primarne imunodeficijencije, kao što je kongenitalna hipoplazija timusa, Tα1 se može koristiti kao dio alternativne terapije. Iako Tα1 ne može u potpunosti izliječiti ove bolesti, može regulirati imunološku funkciju, poboljšati imunitet pacijenata, smanjiti učestalost i težinu infekcija i poboljšati kvalitetu života pacijenata.
Kod bolesti stečenog imunodeficijencije, kao što je HIV/AIDS, Tα1 u kombinaciji s antiretrovirusnom terapijom (ART) može poboljšati imunološku rekonstituciju, povećati broj CD4⁺ T ćelija, poboljšati imunološku funkciju i smanjiti učestalost oportunističkih infekcija.
(3) Ostale aplikacije
Adjuvantna terapija za infektivne bolesti
U liječenju teških infekcija kao što je sepsa, Tα1 se može koristiti kao pomoćna terapija. Pacijenti sa sepsom često imaju imunološku disfunkciju. Tα1 regulira funkciju imunoloških stanica i mreže citokina, pomažući u obnavljanju imunološke ravnoteže, smanjenju upalnih odgovora i poboljšanju stope preživljavanja pacijenata.
U liječenju kroničnih zaraznih bolesti kao što je tuberkuloza, Tα1 u kombinaciji s lijekovima protiv tuberkuloze može poboljšati imunološki kapacitet organizma za klirens protiv Mycobacterium tuberculosis i poboljšati efikasnost liječenja.
Bolesti povezane s upalom
U liječenju bolesti povezanih s inflamacijom kao što su reumatoidni artritis i upalna bolest crijeva, Tα1 protuupalni i imunomodulacijski efekti mogu imati potencijalnu primjenu. Iako je klinička primjena trenutno ograničena, neka osnovna istraživanja i mala klinička ispitivanja su pokazala da Tα1 može smanjiti upalne odgovore i poboljšati stanje pacijenata regulacijom imunoloških stanica i citokina.
Zaključak
Thymosin α1 (Tα1), kao peptid sa svojstvima za jačanje imuniteta, pokazao je opsežne i duboke efekte u oblasti imunološke regulacije. Iz svog mehanizma djelovanja, Tα1 stupa u interakciju s Toll-sličnim receptorima kako bi aktivirao više nizvodnih signalnih puteva, čime reguliše funkciju imunih ćelija i citokinskih mreža, i postiže preciznu kontrolu imunološkog odgovora tijela.
U smislu efekata jačanja imuniteta, Tα1 igra značajnu ulogu u antivirusnoj infekciji, antitumorskoj aktivnosti, regulaciji imunološke ravnoteže i protuupalnim efektima. U antivirusnom polju, Tα1 pokazuje široke izglede za primjenu, bilo za uobičajene virusne infekcije kao što su hepatitis B i C, ili za nove virusne infekcije poput COVID-19. Uloga Tα1 u bolestima imunodeficijencije i bolestima povezanim s upalom ukazuje da može pomoći u obnavljanju imunološke ravnoteže i smanjenju upalnih oštećenja. Sve u svemu, Tα1 igra značajnu ulogu kao pojačivač imuniteta.
Izvori
[1] Tao N, Xu X, Ying Y, et al. Thymosin α1 i njegova uloga u virusnim infektivnim bolestima: mehanizam i klinička primjena[J]. Molecules, 2023,28(8).DOI:10.3390/molecules28083539.
[2] Bala I, Gupta N, Prabhakar P K. Efekti timozina alfa-1 na makrofage: citološka i anti-inflamatorna studija[J]. Časopis za naprednu zoologiju, 2023. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:264985939
[3] Binder U, Skerra A. PASilirani timozin α1: dugotrajni imunostimulirajući peptid za primjenu u onkologiji i virusologiji[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2020, 22(1).DOI:10.3390/ijms22010124.
[4] Renga G, Bellet MM, Pariano M, et al. Timozin α1 štiti od CTLA-4 crijevne imunopatologije[J]. Life Science Alliance, 2020, 3(10).DOI:10.26508/lsa.202000662.
[5] Dominari A, Hathaway ID, Pandav K, et al. Thymosin alpha 1: Sveobuhvatan pregled literature[J]. World J Virol, 2020, 9(5):67-78.DOI:10.5501/wjv.v9.i5.67.
[6] Li CL, Zhang T, Saibara T, et al. Thymosin alpha1 ubrzava obnavljanje neutralizirajućeg odgovora antitijela posredovanog T ćelijama kod imunokompromitovanih domaćina[J]. International Immunopharmacology, 2002, 2(1):39-46.DOI:10.1016/s1567-5769(01)00136-9.
Proizvod dostupan samo za istraživačku upotrebu:
